1、1优质BIOTECH标的已具备战略性配置价值从发达市场看我国创新药/技术产业的发展前景证券研究报告行业深度报告医药生物2022年2月2本报告想要回答的核心问题2015年7.22事件后国内经历了一系列药审及医保改革，为创新药提供肥沃土壤、港交所18A上市规则的实施，国内BIOTECH像雨后春笋般爆发式发展。但加入ICH后，2021年下半年药监局以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则通知，进一步全面提升创新药门槛，2月10日信达生物与礼来的PD-1抗体关于非麟非小细胞肺癌在FDA暂未获批，也充分表明FDA对创新药应满足未满足临床需求的坚持。由国内外市场因素、产业政策因素等多方面影响，国内BI

2、OTECH股价从2021年下半年以来经历了50-60%回调，东吴医药团队认为：国内外创新药环境尚未发生较大改变，优质BIOTECH公司已进入价值区间，是战略性布局创新药最佳时间点，但不排除伪创新药标的公司退出历史舞台。本文重点分析国内外创新药环境变化、靶点选择等，希望对国内创新药公司管理层、机构投资者选择优质创新药标的有所启发。第一章主要探讨：创新药推广的道路上，PD1的降价是否真的打破了创新药国内市场的价值？医保对创新药支付保持何种支付态度？监管审批政策在不断收紧，如何帮助我国创新药企发展？信达在ODAC会议上失利，我国创新药出海逻辑真的破了吗？研发投入大，商业化难，创新药企应该如何平衡研发

3、和商业化的投入？反摩尔定律是医药行业永远的魔咒吗？第二章主要探讨：哪些技术领域是能够突破现有疾病治疗边界必须关注的下一代技术？选择技术领域；哪些疾病领域依然将带来持续的研发价值？选择疾病领域；临床失败是常态，如何发现临床试验中的问题，判断临床成功率？ 判断临床结果；已上市的重磅炸弹药物具备哪些潜质？ 寻找大品种；成熟的创新药产业具备何种特征？产业发展方向；美股的政策和商业模式如何鼓励创新？政策和商业模式发展方向；第三章主要探讨：通过回顾、归纳全球跨国医药公司股价变化及关键事件等，希望对国内创新药公司有所借鉴。哪些因素会在短期内成为企业股价剧烈波动的影响因子？这些短期内的影响因子从长远角度来看对

4、企业发展起到何种作用？一路走来，国外制药巨头的发展轨迹是什么？其未来的战略又是如何？企业历史是如何影响其未来战略规划的？cUbWNAjWnVdWyXqRoPpPaQcMbRmOqQpNtRjMnNpNiNmNtMaQnNyRvPoPnOuOmQuN3创新药投资策略1.在疫情导致的医保基金压力激增的年份医保谈判结果展示对优质品种良好的支付态度；2.双通道保护下DRGs/DIP政策对创新药影响有限；3.基于临床价值的审评审批标准，为头部优质创新药提供更加健康的竞争环境，节约临床资源帮助头部药物的临床推进，其促进作用需逐步显现；4.我国药品的审评审批策略在进步，稀缺优质创新药的评审和上市速度在加快。

5、政策最终是走向鼓励创新发展的：国产创新药出海并不能一蹴而就，海外认可度在提高，格局在变好： 投资策略：1.国内创新药临床数据获得海外监管机构广泛认可，获得多项海外优惠政策，国际顶级期刊和医学学术会议上国产创新药屡次惊艳四座；2.国产创新药通过海外授权获取大额收益，产品疗效和质量获得跨国药企青睐，2020-2021年超10亿美元的授权合作多达7个；3.部分出海先锋企业在积极搭建自己的海外商业化团队，随着国产创新药企知名度的提升, 建立海外团队的难度会越来越小；4.作为带有民生性质的领域，受到政策制裁的可能性极小。1.创新药企需要逐渐重视管线联动和产品布局逻辑，未来癌症的联合用药以及医保谈判是趋势

6、，DRGs/DIP逐步落实, 打包销售将在严峻的单品种竞争格局中获得极大优势；2.在优势治疗领域建立起品牌地位，产品迭代和生命周期管理做得好的领域龙头，加深对后来者的商业化壁垒；3.重视创新技术标的，细胞基因治疗，个性化的肿瘤疫苗，溶瘤病毒等将是IO治疗后的下一个革新技术；4.产品具有差异化临床优势，商业定位，进入确定性业绩兑现期的BioTech标的。 为什么要继续关注创新药？选股时的关注点需要从产品未来潜在市场大小转向产品解决的临床痛点是否足够痛、产品的商业化定位是否明确、海外竞争力是否强医改政策执行低于预期风险；药物研发进度不及预期，药物研发失败风险; 企业出海政策风险等。 风险提示：4目

7、录一、国内创新药企发展中的阵痛二、从美股创新药的发展历史洞见中国创新药价值三、它山之石可以攻玉，以史为镜可知兴替5目录一、国内创新药企发展中的阵痛二、从美股创新药的发展历史洞见中国创新药价值三、它山之石可以攻玉，以史为镜可知兴替6这一章中我们需要解决的问题： 创新药推广的道路上，PD1的降价是否真的打破了创新药国内市场的价值？ 医保对创新药支付保持何种支付态度？ 监管审批政策在不断收紧，如何帮助我国创新药企发展？ 信达在ODAC会议上失利，我国创新药出海逻辑真的破了吗？ 研发投入大，商业化难，创新药企应该如何平衡研发和商业化的投入？ 反摩尔定律是医药行业永远的魔咒吗？7数据来源：Wind, 东

8、吴证券研究所行情回顾国内市场容量受限竞争严峻，叠加海外市场不确定性促使创新药企股价大幅回调PD1竞争及医保降价风波使市场担心医保政策对创新药市场空间的打压医保谈判结果超出预期-60%-40%-20%0%20%40%60%80%100%120%140%----092021-11前复权股价相对变化信达生物康方生物康宁杰瑞诺诚健华亚盛医药百济神州君实生物港股创新药的市场情绪当前痛点：PD1大幅降价使市场对创新药的国内市场价值产生怀疑大多数BioTech企业无盈利，估值受市场情绪影响大市场对国内创新药企

9、的原始创新力不自信，而药企短期内无法通过业绩证明自己的价值，市场容易忽视企业基本面而恐慌性抛出未来看点： 以始为终，关注未满足的临床需求 技术驱动，聚焦差异化创新能力 出海加速，全球多中心临床试验快速增长 价值兑现，biotech公司逐步进入商业化阶段8创新药推广的道路上，PD1的降价是否真的打破了创新药国内市场的价值？PD1降价的积极意义：有助于国产创新药长期发展Combo治疗是未来一线疗法的趋势，PD1作为多个主流癌种治疗的标配，能够拉动众多搭档创新药的销售；PD1降价大大增加其市场渗透率，改善医患对中国创新药低质量的偏见，帮助年轻的国产创新药企快速建立起自己的品牌黏性；PD1的普及有助于

10、基层医生教育，和学术推广，帮助其他创新药向基层市场的渗透；PD1降价是必然：PD1作为诺奖级靶点疗效明确适应症大，是第一批创新药企最好啃的骨头，容易造成扎堆研发的问题，研发扎堆产品扎堆，自然降价；PD1维持高价无法快速达到如此高的市场渗透率，考虑到后续产品管线的商业化推广，抢占市场是彼时各企业的头等大事，而降价可能是性价比最高的方式，站在局中人的角度降价是必然；PD1降价是当前国情下国产创新药探索国内市场的必经之路PD1将成为国产创新药市场化的重要催化剂数据来源： CMS，医药魔方样本医院数据库，东吴证券研究所整理相比发达国家中国的医疗卫生支出增长空间大，创新药市场空间潜力大2020年美国医疗

11、费用支出达4.12万亿美元，占GDP的19.70%，人均12,530美元。受新冠疫情影响，相比2019年增长加速。2020年中国医疗费用支出达1.05万亿美元，占GDP的7.12%，人均746美元。2020年中国人口是美国的4.31倍，医疗卫生支出仅为美国1/4，人均医疗卫生支出仅为美国1/17。中国在医药卫生方面的支出有巨大的增长空间，未来得益于人均收入的提高，医保将不再是所有创新药唯一的核心支付方，商保终会成为部分创新药的主要支付方。0%5%10%15%20%010,00020,00030,00040,00050,0002000162017201

12、820192020美国医疗卫生总支出（亿美元）中国医疗卫生总支出（亿美元）美国医疗卫生支出占GDP比例中国医疗卫生支出占GDP比例05,00010,00015,00020000192020美国人均医疗卫生支出（美元）中国人均医疗卫生支出（美元）9医保对创新药支付保持何种支付态度？数据来源： 医药魔方，国家医保局，东吴证券研究所整理医保对竞争格局好，且临床需求大的产品拥有宽松的价格政策，例如荣昌生物的维迪西妥单抗，由于其本次谈判的适应症为三线胃癌，而国内并未有针对此适应症的有效药物，维迪西妥未满足的临床需求大，最终的医保价格为年费

13、25万元，大超市场预期；此外和黄医药的索凡替尼也由于其为神经内分泌瘤为数不多的有效靶向药，而给与其52%的温和降幅，最终价格和此前索凡替尼赠药后的价格接近，将帮助其快速放量。10监管审批政策不断收紧，如何帮助我国创新药企发展？1.对临床患者资源的浪费。临床试验进程缓慢，很大一部分原因在于患者入组速度，如果相似的在研药物太多，会相互争抢患者资源，拖累彼此的临床进度，减缓了上市速度，对药企和广大等待救命药的患者均是损失。2.对资金的浪费。新药开发需要大量资金，相似产品太多，其中会有很多产品无法获批上市，这些在临床阶段折戟的药物，所带来的资金损失是非必要的，它们本该集中用于开发未满足临床需求的“fi

14、rst in class”药物。3.对科研人员的浪费。4.对行业本身发展前景的毒害。扎堆是在存量空间内的厮杀，探索增量空间把蛋糕做大是整个行业发展的核心。热门靶点的扎堆现象随着创新药研发的火热，成熟靶点的扎堆现象也愈演愈烈，根据医药魔方的数据，目前国内PD1单抗已上市6款产品，依然有多达74款产品在研，相关临床项目数量更是高达763个。但这种扎堆现象却也正常，靶点发现的速度比不上药物开发的速度，成熟的靶点数量极其有限，其发现到验证的过程常常比药物研发更加耗时。更容易做的是对药物作用机制的优化，以求做到更好的治疗效果、更优的安全性、更友好的给药方式，最佳的药物组合等。靶点中国已上市产品数量中国在

15、研产品数量中国在研临床项目数量PD1（单抗）674763EGFR（小分子）1172383BTK（小分子）37881HER2 （单抗）51187HER2 (ADC)21361CD19 (CAR-T)13781CD47（单抗）0615Claudin18.2（单抗）068CD20（单抗）2789BCMA（CAR-T）01119行业“内卷”的危害PD1/PDL1的疯狂从2017年至2020年全球PD1/PDL1单抗的临床试验数量，截至2020年9月，一共有4400项临床试验用于评估PD1/PDL1的治疗效果PD1/PDL1单抗和其他药物联用治疗的临床试验数量。和化疗、VEGF/VEGF靶向药的联用也非

16、常火热数据来源：德勤，Gryphon Scientific，Nature Review of Drug Discovery，医药魔方，东吴证券研究所整理11审评审批提高标准，引导临床资源合理利用，帮助优化龙头好药的竞争格局新药研发启动供给侧改革。2021年11月19日，国家药监局组织制定了以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则，以落实以临床价值为导向，以患者需求为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序的开发。图表：临床价值导向的临床研发指导原则机遇挑战 机遇：原则要求肿瘤药物的研发以临床需求为导向，龙头企业在研发方面的领先优势将得到进一步巩固。 挑战：标志着药物研发供给侧改革的启动，审评审

17、批标准趋严，对药物的临床试验立项、设计、开展提出了更高的要求。背景：临床价值导向的抗肿瘤药物临床研发 在对患者的需求、反馈、信息的收集、分析和方法学的完善，确定研发方向，开展临床试验，都应贯彻以临床需求为导向的理念立题：以患者需求确定研发立题 患者需求导向：加强机制研究，精准化治疗、关注需求变化、改善药物安全性 倾听患者声音：深入挖掘了解患者需求，引导药物研发方向设计：体现患者需求的临床试验设计（一） 探索研究阶段 研发决策：早期临床试验中对某种肿瘤没有达到期望的效果（如抗肿瘤活性太低和/或毒性太高），则应及时做出判断，停止继续入选患者，或终止该药物的研发。（二） 关键研究阶段 对照药的选择：

18、 不应为提高成功率和效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。 选择非最优的治疗作为对照时，无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要和药物对患者的价值。 单臂临床实验：只适合在无标准治疗可选择的末线患者中开展，只有疗效突出的药物才适合采用单臂临床试验。数据来源：药监局，东吴证券研究所整理12信达在ODAC会议上失利，我国创新药的出海逻辑真的破了吗？ FDA并非对国产创新药关上了上市的大门，而希望将“政策灵活性”赋予缺医少药的疾病领域。尽管会议花了大量的时间讨论ORIENT-11的临床终点、对照药物、人种多样性，但ODAC拒绝直接获批的核心原因在于临床需求的紧迫性不够, 在

19、一个有类似药物的领域，FDA没有必要冒任何潜在的可能的风险，将会用最高标准要求临床质量。 2021年10月，在ORR高于K药的情况下，依然拒绝具备优先评审资格的Agenus Balstilimab 的上市，FDA的理由是在当下K药已获得宫颈癌完全批准的前提下不适合基于一项单臂II期结果批准Balstilimab。FDA在考虑药物的获批时，严格参考ICH E17指导原则。 若国内创新药企业按照FDA制定的标准设计临床方案，并实时保持和FDA的沟通，也会获得批准。市场上一些认为中国出海逻辑已破的观点过于悲观，如果FDA不愿意敞开对国产创新药上市的大门，那么完全不需要批准如此多的临床试验，而浪费美国

20、本地宝贵的临床资源。我国创新药出海，必定是在先行者们的汗与泪中开出希望之花，人才的培养和经验的积累是必经之路，相信凭借中国创新药企的勤奋和努力，很快将完成质的飞跃百济、传奇、君实、和黄的成功获批将吹响中国创新药出海的号角数据来源：公司官网，东吴证券研究所整理13FDA按照ICH E17指南严格要求MRCT，中国企业也需以E17指南设计临床ICH E17指南推动全球多中心临床试验（MRCT）的发展国际人用药品技术要求协调会（ICH ）是制药领域全球最具影响力的非政府组织。中国于2017 年加入ICH，药物研发与国际接轨，给中国的制药产业带来了巨大的机遇和挑战。ICH在2017年推出E17指南多地

21、区临床试验计划与设计的总体原则，用以指导全球多中心临床试验（MRCT）的开发。MRCT对患者而言可以缩短不同国家间药品上市的时间差，提高新药可及性，造福病患，对制药企业而言可以提高研发效率，节约成本，快速在多地区实现商业化。对于中国的制药企业而言，MRCT一方面缩短了海外创新药进入中国的时间，压缩了国内创新药fast-follow模式下盈利的“时间窗口”，迫使中国制药企业不断提升创新能力；另一方面也有助于国内创新性强、疗效突出的产品走出国门，抢占广阔的海外市场，尤其是美国市场。目的提高临床试验研发效率提高MRCT在全球监管递交中的可接受度概念按照同一方案在多个国家或地区实施的临床试验。优势推进

22、药物全球同步研发，提高全球注册效率；避免药物研发中的重复研究，节省投入成本；提高药物研发效率，缩短药物开发周期；缩短国家间新药上市延迟时间，提高可及性; 便于WHO-GCP、 ICH-GCP等各类国际原则的实施，促进我国的临床数据能够得到国际认可，加速海外商业化。基本原则尽早识别对药物开发存在重要影响的内在和外在因素。在不同地区间策略性分配样本量；基于已知的相似性事先设计合并地区或亚群， 有助于地区样本量的灵活分配；假设检验和评估整体疗效的有效方法；关注试验设计、研究者培训和试验期间的质量监查；鼓励申请人在 MRCT 设计阶段与监管部门进行有效沟通MRCT总样本量：通过综合所有地区的整体疗效确

23、定。地区样本量的分配：在按比例和平均分配间保持平衡，避免单个地区主导试验结果的情况。合并地区与合并亚群：根据人群相似性设定亚群，有助于区域样本量的灵活分配。主要终点：具有临床相关性，为医疗实践所公认，并且对检测到预期处理效应具有足够的敏感性和特异性，还应被所有相关监管机构所接受。次要终点：尽可能使用统一的次要终点，以维持试验的可操作性并提高试验实施质量。MRCT临床试验设计策略地区间差异的影响剂量选择受试者的选择临床终点的选择信息的收集与处理样本量计划统计分析计划合并用药的处理对照药的选择内在因素：发病率、基因多态性、肝肾功能、身高、体重等。外在因素：气候、语言、教育程度、疾病定义、治疗方法、

24、临床操作、患者依从性以及监管法规要求等。应充分考虑上述因素对MRCT有效性和安全性的影响。具有清晰明确的入选和排除标准。采用统一的疾病诊断、分类标准或高危人群的定义。当受试者入选过程中需要诊断工具(如生化检测、基因检测)时，应明确规定所使用的诊断工具，包括是否可使用当地经过验证的工具以及具备资质的实验室。在早期临床研究中设计合理试验，如PK，PK-PD研究，充分探索可能影响剂量选择的潜在地区间差异，为确证性MRCT试验的药物剂量选择提供参考。原则上，确证性MRCT中不同种族的给药剂量和给药方案应该相同。遵守ICH-GCP指南，收集和处理有效性和安全性信息的方法需进行标准化；为研究者提供标准化培

25、训；采用独立的数据监察委员会和独立的终点判定委员会；采用标准化的电子方式进行数据收集和报告等。主要分析：重点考虑的目标人群；主要关注的终点/变量；多地区、多亚群的相关内在和外在因素；描述疗效所需的人群数据总结。各地区/亚群一致性检验；计划的亚组分析；地区疗效的评估；试验质量对分析的影响等。选择对照药应基于现有的标准疗法，并应说明选择的科学合理性及伦理考虑。对照药的选择应与监管机构达成一致。原则上，MRCT中的所有参与地区应该选择相同的对照药。一般情况下，与试验药合并使用的药物在各区域间应尽可能相同，但由于医疗实践差异，实际使用的药物和/或剂量可能存在一定差异。如果预期不会对试验结果产生实质性影

26、响，则可接受上述差异。临床试验方案中应规定允许和不允许使用的合并用药及剂量。数据来源：ICH，东吴证券研究所整理14研发投入大，商业化难，创新药企应该如何平衡研发和商业化的投入？ 处于不同发展阶段的创新药企，其研发和商业化投入的占比不同刚上市初级阶段管线产品即将上市少数管线产品上市大量管线产品上市成熟Pharma阶段研发投入商业化投入产品收入数据来源：东吴证券研究所整理刚上市阶段，融资多，现金很充裕主要为研发投入但由于产品暂未广泛开展临床研发投入较小现金较充裕主要为研发投入，开始着手搭建商业化团队，有部分商业化投入产品的临床逐渐获批开展，核心产品进入注册临床，研发费用增长较快，无营业收入现金流

27、紧张主要为研发投入，商业化投入，少量收入多个产品进入后期临床研发费用迅速增长，部分产品进入商业化，销售费用激增，但产品上市不久，营业收入少第二个洗牌阶段：不能及时融资或产品无法授权出去产生收益的公司会逐渐由于现金流枯竭而死去或者某些较为有潜力的公司被收购第一个洗牌阶段为是否能成功，融资上市分化阶段：1. 部分公司本身商业化团队搭建起来，营业收入迅速增加，加上管线产品大量上市，后续研发投入持续增加，管线在成长，向Pharma发展2. 没能建立商业壁垒，以授权合作的形式获得收入，拓展管线，向成熟BioTech发展现金流平稳主要为研发投入，商业化投入，大量收入研发费用稳定增长，大量产品已进入商业化，

28、销售费用激增，但核心产品已放量，多个产品在销售，营业收入迅速增加现金流健康主要为研发投入，商业化投入，稳定的大量收入研发费用趋于稳定，大量产品已进入商业化，销售费用趋于稳定，多个产品已放量，营业收入稳步增加15头部药企需要继续增加研发投入，提高销售效率，减少销售费用中美头部药企的差距研发投入差异销售费用差异 中美头部企业的规模差异巨大，销售费用和研发投入也不在一个量级。 以研发投入在营业收入中的占比来看，国内头部药企业的研发占比也比美国头部药企低，即使是恒瑞医药国内市值最大的创新药企，这一数字依然低于大多数制药巨头。但差距在逐年缩小，国内头部药企对创新的重视程度逐年升高。 从销售费用占营业收入

29、的比例来看，国内企业的比例稍高于制药巨头。 国内企业重销售轻研发的状况正在逐步改善。数据来源：公司年报，Wind，东吴证券研究所整理恒瑞医药对销售团队的优化，短期虽引起一些波动和争议，但长远看有利于平衡研发和商业化费用，利于产品研发，提升管线竞争力和推进效率16医药行业的魔咒反摩尔定律或许能够被打破2020年发表在Nature reviews of Drug Discovery上的一篇文章指出， 2010年以来反摩尔定律可能已逐渐被打破，每10亿美元新增的分子实体的数目不再继续下降转而增加。文章同时指出每十亿美元的研发投入所带来的销售峰值增加，主要原因在于： 可用信息的增加。基因组学的发展使得

30、GWAS（全基因组关联分析）能够将基因突变和疾病的发生相关联，GWAS数据的验证大大增加了靶点的可信度。现代分子生物学的发展使得我们对生物学过程的理解越来越深刻，药物研发过程中的目标更明确盲目性大大降低，成功率提高。 管理经验的增加，决策流程的改善。平衡了药物研发人员在“追求进步”和“追求正确”之间的抉择问题。有利于降低由于乐观偏见，对损失厌恶这些原因导致失败项目门槛定的过高，从而使失败成本增加的风险。（大药企做商业化，BioTech做创新。） 审批标准的变化，特别是对于一些缺乏药物的严重罕见病，适当放宽了药物的审评标准。（例如在临床数据不充足的情况下批准了Eteplirsen用于治疗杜氏肌营

31、养不良症） CXO的发展和成熟。药企将非核心业务外包给具有成本效益的服务商，从而最大限度减少了与研发相关的内部风险。当前创新药的研发不再完全是摸着石头过河，资金的使用效率是提升的。自1950年以来，每10亿美元研发费用对应的美国FDA批准的新药数量大约每隔9年就会下降一半。这表明60年间FDA批准的新药研发总成本每9年就会翻一番，这就是制药行业的“反摩尔定率”。造成这一趋势的潜在原因有两个: 对现有疗法改进的门槛越来越高，药物的疗效越来越好，研发更优质新药的难度越来越高。 监管机构承受风险的能力逐渐降低，药品的审评过程变得越来约严格。反摩尔定律数据来源： Nature Reviews of D

32、rug Discovery，Drug Discovery Today, 东吴证券研究所整理17疾病选择+管线布局+商业能力 三位一体选择潜力标的GV971进医保所带来的启示：2021年的医保谈判中阿尔兹海默症药物GV971成功进入医保，我们认为主要由于我国老龄化逐渐加重，阿尔兹海默症的患病人数不断增加，而该疾病极度缺医少药，作为该疾病唯一的创新药，医保局从民生角度出发将其纳入医保。此举，也传达一个信号，即鼓励创新药企向真正缺医少药的领域探索。例如神经退行性疾病、纤维化疾病领域、罕见病、难治性感染等。疾病赛道决定是否值得投资靶点管线布局决定公司价值走向市场化团队及营销资源疾病选择（临床诉求决定市

33、场空间）管线布局商业能力政策支持管线联动： 医保报销严格规定了治疗组合，A药物和B药物进的医保，那么和C药物一起用时A药物就不能报销，因此药企在开发时，必须慎重考虑联用策略； DRGs/DIP的按病种结算制度有利于药企的打包销售策略；寻找卖得出去的创新药： 中国的创新药产业，做临床相对容易但商业化困难，医保控费商保不成熟，基层市场难渗透等都限制了创新药的放量，成熟市场的再渗透较困难，大药企的商业壁垒高； 核心领域的销售资源积累 商业化合作模式 商业化团队领导在销售领域内的经验和成绩 商业化团队的规模 商业策略选择是否能结合产品特征和疾病领域特征管线布局的逻辑是否支持内部联动管线布局是否注重某一

34、核心疾病领域管线内产品是否具备差异化优势管线的靶点布局是否着眼未来（新靶点）该疾病领域的患者人群大小和市场空间该疾病的治疗现状是否存在较大未满足需求，对创新药的诉求是否迫切，患者对疗效更好的创新药的支付意愿如何（痛点要足够痛）该疾病的科室发展如何，医生更换创新药/疗法的意愿是否强烈。对产品竞争格局的把控应该从疾病的治疗出发，寻找未满足临床需求，而非仅看靶点和技术手段数据来源：东吴证券研究所整理三位一体充分兑现企业研发价值18价值兑现能力是我国创新药个股投资的核心看点数据来源： 东吴证券研究所整理BigPharma：恒瑞医药，石药集团研发专注型BioTech：亚盛医药，加科思平台扩展型BioTe

35、ch：科济药业，传奇生物，康方生物，康宁杰瑞治疗领域导向型BioTech：贝达药业，诺诚健华，荣昌生物，和黄医药信达生物百济神州管线内产品布局围绕特定的疾病领域，技术手段逐渐多样化关注：商业化策略及销售团队实力专精在特定靶点/通路领域关注：海内外该特定靶点的研发格局和进度公司在某技术领域经验累积丰富，已搭建起具备可持续研发能力的平台，并据此平台持续扩充管线关注：平台的可持续研发能力，专利风险疾病领域和产品技术类型全面且丰富，管线联动密切，公司规模大Pharma集采利空消化，估值至低点，创新管线初成驱动未来长期价值关注：业绩拐点即将到来看点：海外商业和临床团队的执行力和项目推进能力；看BD团队的

36、战略眼光；管线内需要具有撬开海外市场的优质在研产品快速发展起来的介于BioTech 和 BigPharma之间的优质标的关注：出海预期能否兑现 寻找管线收获期将至，且具备优势特色品种的BioTech 管线联动和优势适应症的全程管理构筑BioTech未来核心竞争力 从疾病治疗的角度分析公司核心产品的市场基本面国内创新药行业格局暂未定型，大多数BioTech都有成长为Pharma的目标，不断扩充自己的研发管线，扩展疾病治疗领域，催化估值增加BioTech的资源有限，对核心管线的投入、开发策略、临床进度尤其重要，首要任务应该是尽快获得收入，使公司能够持续运转对于创新药个股的选择：需关注能够增加个股商

37、业确定性的催化剂事件，一是研发确定性，即临床需求的紧迫性+注册性临床数据；二是商业化确定性，即销售数据和放量速度是否符合预期； 值得注意的是在估值时需要甄别能够带来营业收入的“收入管线”和用于提高估值的“花瓶管线”对于创新药行业的选择：如何让资金重新相信创新药的高回报性是2022年行业投资核心。需关注明年我国创新药在美上市能否成功，恢复市场对国产创新药出海的信心；关注头部BioTech企业核心产品进入医保后明年的放量速度，以及高价药物CAR-T产品国内的销售情况是否能够超预期，恢复市场对国内市场容量的信心。19目录一、国内创新药企发展中的阵痛二、从美股创新药的发展历史洞见中国创新药价值三、它山

38、之石可以攻玉，以史为镜可知兴替20这一章中我们需要解决的问题： 哪些技术领域是能够突破现有疾病治疗边界必须关注的下一代技术？ 选择技术领域 哪些疾病领域依然将带来持续的研发价值？选择疾病领域 临床失败是常态，如何发现临床试验中的问题，判断临床成功率？ 判断临床结果 已上市的重磅炸弹药物具备哪些潜质？ 寻找大品种 成熟的创新药产业具备何种特征？产业发展方向 美股的政策和商业模式如何鼓励创新？ 政策和商业模式发展方向21创新药创造需求，全球市场增速快，FDA批准的新药数量不断增长随着生物技术的发展，具有全新作用机制及分子结构的创新药正不断为多种致命疾病的患者带去新的希望。 根据PhRMA的统计，2

39、020年全球有超过 8,000 种药物正在开发中，其中 74% 具有最佳治疗方法的潜质。创新疗法将肿瘤死亡率降低29%，避免了290万人的死亡。肿瘤风湿性关节炎创新生物制剂以及口服制剂改变了风湿性关节炎的治疗规范，将其从专注于症状管理变为缓解疾病进程。丙肝多发性硬化症创新药在人类复杂疾病治疗中的贡献伴随生物技术的蓬勃发展FDA迎来又一轮新药潮全球医药市场规模近年来MS创新药的上市，MS患者拥有更好的疾病管理以及减缓进展的治疗机会。包括使用方便的口服药物，进展性MS能够得到治疗。丙肝患者得到了治愈，显著减少了因此而产生的肝硬化、肝癌、他严重肝疾病及其导致的死亡。根据弗若斯特沙利文提供的统计数据，

40、2019年全球创新药市场规模达8,877亿美元，与此同时仿制药或生物类似物的市场规模只有其一半为4,267亿美元，合计的市场规模达13,144亿美元，并以4.4%的年复合增长率在2024年达16,395亿美元。值得注意的是，2019年之后创新药的年复合增长率将高于仿制药的年复合增长率（5.0% VS 3.1%）。创新药创造需求。 从1990年到2000年间FDA每年批准上市的药物数量持续增长，这段时间的增长主要由小分子药物驱动，在这段时间内获批药物以心脑血管类药物小分子受体拮抗剂类药物为主。 2000年到2010年间FDA批准药物数量出现下滑，同时生物药物开始兴起，抗体类药物的批准逐渐开始常态

41、化。 2010年之后FDA批准药物数量又恢复了增长趋势，此时生物类创新药数量和比例开始逐渐增长，2015年FDA批准了第50款抗体距第一款抗体药物已历时29年，但从第50款到100款只用了短短6年时间。在治疗领域方面，2010年之后上市的肿瘤药物比例显著增加，此外针对少数患者的孤儿药比例显著增加。可以说生物技术的发展带动了这波新药获批潮。FDA每年批准新药的数量（五点平均）FDA批准新药的数量（均值）及其中生物药物比例数据来源：德勤，Congressional Budget Office ，泰格医药招股说明书，弗若斯特沙利文，东吴证券研究所整理（十亿美元）22创新技术创造需求，扩大市场蛋糕，是

42、医药市场发展的催化剂数据来源： BioPharm I, Endpoints News, 各公司官网，东吴证券研究所整理NBI.GIDJUSPN1975年，单抗技术诞生1975年，单抗技术诞生2000年，Mylotarg（第一个ADC药物）获批上市2017年，第一个基因疗法Luxturna获批上市2002年，Alnylam制药公司（第一家基于RNA干扰的公司）成立1998年，Seattle Genetics（现更名为Seagen,第一家基于抗体偶联药物的公司）成立1998年，RNA干扰技术诞生1986年，OKT3第一个单抗药OKT3获批上市1990年，基因治疗技术诞生2005年，mRNA技术诞生

43、2001年，Protac技术诞生2001年，伊马替尼（第一个小分子靶向药）获批上市1988年，TILS技术诞生1982年，第一个重组多肽重组胰岛素获批上市2007年，Lovance Biotherapeutics（第一家基于TILS技术的公司）成立2006年，TCR-T技术诞生2008年，Adaptimmune（第一家基于TCR-T的公司）成立2008年，BioNTech（第一家基于mRNA的公司）成立2012年，CRISPR/Cas基因编辑技术诞生2013年，EditasMedicine（第一家基于CRISPR/Cas基因编辑技术的公司）成立2013年，Spark Therapeutics（

44、第一家基于基因治疗的公司）成立2013年，Arivnas（第一家基于Protac技术的公司）成立2014年，微生物群技术诞生2017年，Finch Therapeutics（第一家基于微生物群技术的公司）成立2019年，第一个RNA干扰药物Onpattro获批上市2018年，CAR-NK技术诞生2019年，Artiva Biotherapeutics（第一家基于CAR-NK技术的公司）成立2014，肿瘤新抗原疫苗技术诞生2015Neon Therapeutics（第一家肿瘤新抗原疫苗技术公司）成立1976年，基因泰克（第一家基于重组多肽小分子靶向药的公司）成立1972年，重组多肽技术诞生198

45、0s末期，小分子靶向药物技术诞生1996年，诺华公司（第一家基于小分子靶向药的公司）成立1980s，双特异性抗体技术诞生2003年，Zymeworks（第一家基于双特异性抗体的公司）成立2014年，第一个双抗药物blinatumomab获批上市2011年，CAR-T技术诞生2013年，Juno Therapeutics, Inc.（第一家基于CAR-T技术的公司）成立2017年，第一个CAR-T药Kymriah获批上市1991年，溶瘤病毒技术诞生2015年，第一个溶瘤病毒药品T-vec单纯疱疹病毒获批上市2006年，Psioxus Therapeutics（第一家基于溶瘤病毒技术的公司）成立2

46、016年，CarismaTherapeutics（第一家基于CAR-M技术的公司）成立2018年，CAR-M技术发表2009 年 之 后 PROTAC ， CRISP ，CAR-T技术，mRNA等新兴技术逐渐进入疾病治疗领域，并相继开展临床试验，刚结束金融危机的美国医药市场被重新点燃。道琼斯制药和生物科技指数纳斯达克生物技术指数技术诞生及成熟期，从小分子、多肽药物 到 单抗、双抗 再到 ADC、细胞基因治疗、PROTAC 创新技术相关公司成立上市并实现产品商业化，创造一个又一个超级重磅炸弹药物23哪些技术领域是能够突破现有疾病治疗边界必须关注的下一代技术？技术名称核心优势技术突破难点相关国内领

47、先标的相关海外领先标的双抗及T细胞连接子技术 双靶实现更精准靶向 双靶实现更多靶点抑制 能够拉近T细胞和肿瘤细胞的物理距离，帮助T细胞杀伤肿瘤 基于机制的靶点组合策略 克服T细胞连接子技术，防止T细胞提前活化康方，康宁杰瑞，天境生物，康诺亚罗氏，Immunocore, Immatics细胞治疗 一次输注长期有效，血液瘤效果好，患者生存质量高 以细胞作为改造对象，操作空间大，前景广 能够搭配其他疗法起到1+12的疗效 对实体瘤疗效有待提升 CRS和神经毒性相关风险 成本高价格昂贵，商业化策略暂不成熟 对患者免疫状态有要求，可及性底科济药业，传奇生物，驯鹿医药Fate，Allogene，Juno，

48、Kite，BlueBird基因治疗解决传统疗法无法解决的疾病；一次治疗，长期有效，甚至终生有效安全性：病毒载体的毒性、免疫源性以及基因编辑的脱靶效应等有效性：载体的靶向性、转导效率等纽福斯、信念医药、博雅基因等AGTC、BioMarin、Spark /罗氏、AveXis/诺华、Audentes/安斯泰来小核酸药物 从mRNA水平控制下游蛋白产生，避免了蛋白不可成药、耐药的难题肝脏以外的组织靶向递送技术；RNA的稳定性和核酸修饰技术圣诺医药、苏州瑞博发展领先Alnylam、Ionis、Arrowhead等ADC及其衍生技术 生物导弹，疗效好 产品迭代速度快，可改造空间大，是抗体/linker/小

49、分子毒素三重跌代 对实体瘤有优势 制备过程复杂，需控制药物抗体比，链接子性质，控制血清稳定性荣昌，浙江医药，多禧生物，恒瑞医药罗氏，武田，辉瑞，第一三共肿瘤新抗原疫苗 针对肿瘤特异性新生抗原，毒性低 适宜和其他IO联用，将“冷”肿瘤变热 可根据个体肿瘤组织新抗原的不同个性化定制，疗效更好 肿瘤新抗原的发现技术难度大缺乏相关标的BioNTech，Moderna，PROTAC 可靶向不可成药靶点，增加可靶向基因的范围 分子量大，药代动力学差海思科，开拓，恒瑞Arvinas, Kymera, Nurix创新技术是能够颠覆性解决临床未满足需求，是将医药市场蛋糕做大的技术，最大的市场机会藏在创新技术中数

50、据来源： 医药魔方，Nature, 各公司官网，东吴证券研究所整理24细胞基因治疗逐步进入黄金时代数据来源： BioPharm I, Endpoints News, 各公司官网，东吴证券研究所整理2021年以来共131项融资项目的技术和适应症分布情况细胞和基因治疗企业成为融资焦点3220%10%20%30%010203040融资事件数量融资事件数量比例34.226.522.517.223.43.333.260.120.950%10%20%30%40%010203040融资金额（亿美元）融资金额比例721421108560%20%40%60%80%020406080融资事件