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1、医药生物医药生物 2022 年 10 月 27 日 康诺亚-B(2162.HK)剑指广阔自免及肿瘤领域,管线具有国产FIC和BIC潜力 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。公司报告 公司首次覆盖报告 推荐(首次)推荐(首次)股价股价:45.70 港港元元 主要数据主要数据 行业 医药生物 公司网址 大股东/持股 Moonshot Holdings Limited/27.9%实际控制人 陈博 总股本(百万股)280 流通 A 股(百万股)0 流通 B/H 股(百万股)280 总市值(亿港元)128 流通 A 股市值(亿元
2、)0 每股净资产(元)13.0 资产负债率(%)11.5 行情走势图行情走势图 证券分析师证券分析师 叶寅叶寅 投资咨询资格编号投资咨询资格编号 SAC:S01 SFC:BOT335 黄施齐黄施齐 投资咨询资格编号投资咨询资格编号 SAC:S02 平安观点:高管团队经验丰富,管线具备高管团队经验丰富,管线具备显著先发优势。显著先发优势。公司成立于 2016 年,专注于自体免疫及肿瘤治疗领域的药物开发,填补未满足的临床需求。公司高管团队成员平均拥有逾 20 年医药行业研发经验,并具备成功领导创新药开发上市的经验,同时具备跨国企业从业经历,有望进一步开拓
3、公司全球化发展视野,赋能公司管线开发。凭借较强的研发实力,公司目前已有 9款药物处于临床研发阶段,围绕肿瘤和自免领域深度布局,梯度有序。此外,公司产品在国产同类别或同靶点药物中,研发进度均处于前三位,并且临床前数据展现出 BIC 潜力,具有先发及疗效优势。CM310 面向庞大患者市场,具有重磅潜力。面向庞大患者市场,具有重磅潜力。公司进度最快的管线为CM310,正在开展多项临床,包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和哮喘等,有望于 2024 年完成上市,成为首款国产 IL-4R 单抗。目前全球唯一一款上市的 IL-4R 单抗度普利尤单抗已突破 60 亿美元销售大关,并持续保持快速增长,验证相应疾
4、病领域潜力。考虑到我国患者数量超千万,生物药渗透率较低,现有治疗方法存在局限性,同时公司先发优势明显,有望在国内采取更有竞争力的销售及价格策略,进一步提高患者可及性,抢占更多市场份额,我们认为,CM310 国内销售峰值有望超过 50 亿元。投资建议:投资建议:公司首款产品有望于 2024 年完成商业化,按照研发管线的绝对估值,我们给予公司整体估值 214.19 亿港元,根据公司当前股本 2.80亿股,对应目标价 76.50 港元。公司管线竞争格局较好,具有 FIC 或 BIC潜力,同时市场空间已经得到验证,有望产出重磅品种。随着后续管线临床的持续推进,公司管线估值有望进一步提升。此外,近期预计
5、还将有产品数据读出等潜在催化剂,首次覆盖,给予“推荐”评级。风险提示:风险提示:1)研发失败风险:存在进度不及预期甚至失败的风险;2)销售不及预期风险:公司销售能力尚未得到验证;3)竞争加剧风险:可能会有更多竞品上市加剧竞争;4)政策风险:行业监管政策存在变动风险。2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 营业收入(百万元)0 110 100 50 269 YOY(%)-9.3-50.0 437.2 净利润(百万元)-819 -3887 -454 -606 -870 YOY(%)-388.7-374.9 88.3-33.6-43.4 毛利率(%)-84.4 100.0 100
6、.0 95.0 净利率(%)-3530.1-454.6-1214.5-324.2 ROE(%)74.8-106.5-14.2-23.4-50.5 EPS(摊薄/元)-2.93 -13.90 -1.62 -2.17 -3.11 P/E(倍)-14.3 -3.0-25.7-19.2-13.4 P/B(倍)-10.7 3.2 3.6 4.5 6.8 证券研究报告 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。2/42 正文目录正文目录 一、一、深耕自免和肿瘤领域的深耕自免和肿瘤领域的创新生物药企业创新生物药
7、企业.6 1.1 核心管线处于国内外领先地位.6 1.2 管线丰富且具备创新性,积极对外开展合作.7 二、二、剑指广阔自免市场剑指广阔自免市场.9 2.1 CM310:国内最领先的国产 IL-4R 单抗,有望成为重磅品种.12 2.2 CM326:国内首个 TSLP 单抗,差异化优势显著.23 2.3 CM338:有潜力成为疗效最好的 MASP-2 单抗.27 三、三、深度布局肿瘤新分子深度布局肿瘤新分子.28 3.1 CMG901:全球首个进入临床的 Claudin 18.2 抗体偶联药物.28 3.2 CM313:中国首款进入临床的国产 CD38 抗体.33 3.3 深度布局 T 细胞重新
8、定向双抗平台,打造丰富管线.34 四、四、投资建议和盈利预测投资建议和盈利预测.38 4.1 绝对估值.38 4.2 相对估值.39 4.3 投资建议.39 五、五、风险提示风险提示.40 5.1 研发失败风险.40 5.2 销售不及预期.40 5.3 竞争加剧风险.40 5.4 政策风险.40 TV9UiYiXeXkUpP2WiZpY6MbP7NsQoOmOtRlOqRoOjMtRxPbRnMtQwMnOzQwMpMqP 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。3/42 图表目录图表目录 图表
9、 1 公司是立足于自主研发平台的创新生物药企业.6 图表 2 公司核心高管团队经验丰富.6 图表 3 公司股权架构.7 图表 4 公司尚未进入商业化(单位:亿元).7 图表 5 研发投入持续提升(单位:百万元).7 图表 6 产品管线围绕肿瘤和自免进行差异化布局.8 图表 7 自免疾病发病机制较为复杂.9 图表 8 2020 年常见自身免疫疾病中国患者人数(万人).10 图表 9 2021 年 TOP100 药品疾病领域分布(销售额,单位:亿美元).10 图表 10 全球 TOP100 销售额药品中自身免疫药物的适应症和销售额(单位:亿美元).11 图表 11 中国在研自免生物药靶点及研究阶段
10、.11 图表 12 全球自免疾病药物市场规模(十亿美元).12 图表 13 中国自免疾病药物市场规模(十亿美元).12 图表 14 II型免疫应答促动机制.12 图表 15 CM310 的作用机制.13 图表 16 CM310 目前正在开展多项临床试验.13 图表 17 度普利尤单抗销售额(亿美元)更新至 H1.14 图表 18 国内 IL-4R 抗体药物临床阶段产品竞争格局.14 图表 19 全球 AD 药物市场规模(十亿美元).15 图表 20 中国 AD 药物市场规模(十亿美元).15 图表 21 AD 诊疗的阶梯治疗原则.15 图表 22 AD 治疗具体药物情况.16 图表 23 全球
11、 AD 药物开发情况.16 图表 24 主要终点:EASI-75 达标率.17 图表 25 次要终点:IGA 0/1 达标率.17 图表 26 较基线变化的 TARC 百分比中位数.18 图表 27 第 8 天较基线变化的 TARC 百分比中位数.18 图表 28 CM310 比度普利尤单抗具有更高的细胞活性抑制.18 图表 29 主要终点:实现 EASI-75 反应的患者比例.19 图表 30 次要终点:IGA 为 0 或 1 的患者比例.19 图表 31 全球及中国类风湿关节炎治疗药物的市场规模(十亿美元).20 图表 32 慢性鼻窦炎治疗方案.20 图表 33 中国及全球用于治疗 CRS
12、wNP 的在研临床阶段生物药.21 图表 34 NPS 评分较基线变化(基于 MMRM).21 图表 35 NCS 评分较基线变化(基于 MMRM).21 图表 36 CM310 其他在研适应症情况概览.22 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。4/42 图表 37 CM310 收入测算(风险调整后).23 图表 38 CM326 作用机制.23 图表 39 CM326 目前还在开展多项临床试验.24 图表 40 中国及全球处于临床阶段的 TSLP 靶向候选药物.24 图表 41 按严重度分
13、类的中国哮喘患者数(万人).25 图表 42 中国中重度哮喘药物市场规模(亿美元).25 图表 43 哮喘患者的治疗方式.25 图表 44 52 周内哮喘加剧的年化率.26 图表 45 CM326 与 Tezepelumab 类似物活性比较.27 图表 46 CM338 作用机制.27 图表 47 全球在研靶向 MSAP-2 生物药情况.28 图表 48 对不同物种 MASP-2 靶点的亲和力.28 图表 49 对凝集素途径的抑制活性.28 图表 50 CMG901 结构示意图.29 图表 51 CMG901 作用机制.29 图表 52 全球和中国胃癌新发病例数(单位:人).30 图表 53
14、胃癌药物市场规模(单位:十亿美元).30 图表 54 全球 Claudin 18.2 靶向疗法的竞争格局.30 图表 55 Claudin18.2 高表达患者 PFS 情况.31 图表 56 Claudin18.2 高表达患者 OS 情况.31 图表 57 CMG901 与 Zolbetuximab 类似物对于 Claudin 18.2 靶点的亲和性.32 图表 58 CM311 介导的 ADCC 效应.32 图表 59 CM311 介导的 CDC 效应.32 图表 60 CMG901 的抗肿瘤作用更强.33 图表 61 CM313 作用机制.33 图表 62 国内 CD38 单抗的竞争格局.
15、34 图表 63 CM313 淋巴瘤动物模型结果.34 图表 64 细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞.35 图表 65 CD3 细胞桥接双抗的设计重点在于提高安全性并拓宽治疗窗口.35 图表 66 Removab 会引起 T 细胞过度活化.36 图表 67 Blincyto 和 Glofitamab 在设计上更具安全性.36 图表 68 双抗、单抗及 CAR-T 疗效数据对比.36 图表 69 双抗作为人工抗体在生产时会出现链错配问题.37 图表 70 Removab 会引起 T 细胞过度活化.37 图表 71 Blincyto 和 Glofitamab 在设计上更具安全性.37
16、 图表 72 3 款双抗已处于临床 I期阶段.38 图表 73 公司风险调整后收入预测.38 图表 74 DCF 估值模型(百万元).38 图表 75 DCF 估值敏感性分析(亿元).39 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。5/42 图表 76 可比公司估值情况.39 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。6/42 一、一、深耕自免和肿瘤领域的深耕自免和肿瘤领域的创新生物药企业创新生物药企
17、业 1.1 核心管线处于国内外领先地位核心管线处于国内外领先地位 公司公司专注于自免和肿瘤领域。专注于自免和肿瘤领域。公司是一家成立于 2016 年的创新研发公司,专注于自体免疫及肿瘤治疗领域的药物开发,包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎、胃癌和胰腺癌等,填补未满足的临床需求。公司目前共有 9 款处于临床研发阶段的候选药物,产品管线丰富多元,梯度有序。此外,公司的产品在在国产同类别药物或同靶点药物中,研发进度基本处于前三位,具有显著先发优势。公司于 2021 年 7 月在港所主板正式挂牌上市,于 2022 年 3 月被纳入港股通。图表图表1 公司是立足于自主研发平台的创新生物药企业公司是立足于自
18、主研发平台的创新生物药企业 资料来源:公司官网,平安证券研究所 多位核心高管曾领导新药研发上市。多位核心高管曾领导新药研发上市。公司 CEO 陈博博士拥有逾 20 年药物开发经验和创业经验,曾参与创立两家生物技术公司,并主持研发了我国首款抗 PD-1 抗体拓益,具备丰富行业经验。王常玉博士拥有逾 20 年的生物制药研发经验,曾领导开发了世界首款 PD-1 单抗 Nivolumab。公司执行董事、高级副总裁徐刚博士拥有逾 15 年生物制药研发经验,曾任罗氏高级科学家,深耕抗体药物开发领域。公司高级副总裁贾茜博士在制药研究方面拥有逾 34 年经验,曾任华北制药高管。整体来看,公司高管团队成员平均拥
19、有逾 20 年医药行业研发经验,并具备成功领导创新药开发上市的经验,同时具备跨国企业从业经历,有望进一步开拓公司全球化发展视野,助力加速公司产品商业化的推进,赋能公司管线开发。图表图表2 公司核心高管团队经验丰富公司核心高管团队经验丰富 资料来源:公司官网,平安证券研究所 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。7/42 公司股权结构及控制权稳定。公司股权结构及控制权稳定。截至 2022 年 6 月 30 日,陈博博士通过 Moonshot 间接持有公司 18.20%股权,为实际控制人。王常玉博
20、士的妻子 Toscano 女士、徐刚博士和贾茜博士通过Moonshot分别间接持有公司 3.71%、3.71%和 2.23%股权。高瓴资本旗下 HH KNY持有公司 9.26%股权。Eagle Hero 持有公司受限制股份单位计划的股份,占比 5.85%,陈博博士代为行使所持股份所附的投票权。总体看来,公司的股权结构及控制权稳定。图表图表3 公司股权架构公司股权架构 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 1.2 管线丰富且具备创新性,管线丰富且具备创新性,积极对外开展合作积极对外开展合作 公司产品尚未商业化,研发投入持续增加公司产品尚未商业化,研发投入持续增加。截至目前,公司尚无产品上市,因此
21、未产生销售收入,2020-2022H1,公司共实现收入分别为 0.41 亿元、1.63 亿元和 1.00 亿元,收入主要来源于公司产品的对外授权,初步验证了公司的研发能力。2020-2022H1,公司净利润分别为-8.19 亿元、-38.93 亿元和 0.03 亿元,其中,2021 年亏损增长较大主要是之前发行的可转换可赎回优先股在上市当日以公允价值转换为普通股的公允价值变动。由于公司产品均处于研发阶段,公司不断加快研发执行速度,2020-2022H1 研发支出分别为 1.27 亿元、3.58 亿元和 1.64 亿元,持续保持增长态势。图表图表4 公司尚未进入商业化(单位:亿元)公司尚未进入商
22、业化(单位:亿元)图表图表5 研发投入持续提升(研发投入持续提升(单位:单位:百万元)百万元)资料来源:Wind,平安证券研究所 资料来源:Wind,平安证券研究所 -1.10 1.00(1.68)(8.19)(38.93)0.03(50)(40)(30)(20)(10)-0212022H1收入利润0.65 1.27 3.58 1.64 95.4%181.9%29.1%0%50%100%150%200%0020212022H1研发开支yoy 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注
23、意阅读研究报告尾页的声明内容。8/42 创新技术平台建设创新技术平台建设持续完善持续完善,围绕自免和肿瘤围绕自免和肿瘤打造打造丰富产品管线丰富产品管线。凭借持续的研发投入以及经验丰富的研发团队,公司目前已经开发出多个技术平台,包括新型 T细胞重定向双抗平台(nTCE)、创新抗体发现平台、生物评估平台和高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台等。基于公司的技术平台及清晰的研发思路,公司目前已开发出 10 款候选药物,9 款处于临床阶段,在国产同类别药物或同靶点药物中均处于领先地位。从适应症来看,公司主要围绕自身免疫和肿瘤两大治疗领域布局,发展战略清晰,优势突出。伴随公司研发投入持续增加以及研发管线的不
24、断推进,丰富的产品管线有望持续推进,商业化可期。图表图表6 产品管线产品管线围绕肿瘤和自免进行差异化布局围绕肿瘤和自免进行差异化布局 资料来源:公司官网,平安证券研究所 自研管线自研管线先发先发优势优势显著显著,即将迎来收获期,即将迎来收获期。公司目前已有 1 款产品进入临床后期阶段,分别为 IL-4R 抗体 CM310 和 TSLP抗体 CM326,其中 CM310 作为首个国产 IL-4R 已进入注册性临床阶段,有望于 2024 年迎来商业化。此外,Claudin 18.2抗体偶联药物 CMG901 也是全球 First-in-Class,在同类别药物或同靶点药物中均处于领先地位,具备较强
25、的先发优势和市场潜力。CM310 是是中国中国首个首个国产国产 IL-4R抗体抗体。目前正开展治疗多种 II型过敏性疾病(包括中重度特应性皮炎 AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 CRSwNP)的关键性临床试验,在特异性皮炎的临床试验中功效与安全性均优于度普利尤单抗。CM310 于2022Q1 启动了成年人 AD 的 III期临床,有望 2024 年商业化,成为首个国产 IL-4R 单抗,提高药物可及性。CM326 是是首个进入临床的国产首个进入临床的国产TSLP 单抗。单抗。用于治疗嗜酸性粒细胞依赖性和非依赖性炎性疾病,与CM310 互补,可能产生协同效应。目前正开展 AD、慢性鼻窦炎适应症的Ib/I
26、Ia 期临床试验,在抑制 TSLP 诱导细胞增殖及激活方面的生物学活性显著优于同类可比产品。CMG901 是全球首个是全球首个 CLDN18.2 ADC。通过将高性能有效载荷附在 Claudin 18.2 特异性抗体上,实现选择性抗癌,可用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及其他实体瘤。目前处于剂量拓展阶段,FDA 已批准其开展胃癌及胃食管结合部腺癌的临床试验,并授予孤儿药资格及快速通道资格认定。此外,2022 年 9 月,CMG901 还获得 CDE 批准的突破性治疗药物认定,进一步验证产品潜力。积极开展对外合作,积极开展对外合作,BD 加速加速研发与商业化进程。研发与商业化进程。公司产品凭借显著的疗效
27、及领先化的优势,获得了国内知名药企的认可。2021 年,公司与石药集团就 CM310 和 CM326 呼吸系统疾病相关的适应症中国(不包括港澳台)权益达成合作,就神经领 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。9/42 域的一种/多种药物共同研发达成战略联盟;与诺诚健华就 CM369、CM355 的研发及商业化达成合作;与乐普生物共同开发 CMG901。公司多项产品与知名药企达成合作,可依托大平台的资源优势和丰富经验,加速推进产品的研发以及商业化进程。提前布局商业化产能。提前布局商业化产能。目前
28、公司在成都基地安装有三个 200 升及一个 1000 升生物反应器,设有一条小瓶灌装线及一条预充注射器灌装线。为满足自身产品管线在临床阶段与未来商业化阶段的生产需求,公司正在新建生产基地,该商业规模基地一期预期拥有八个 2000 升的生物反应器的生产线,完成后将提供额外 16000 升产能,保障产品的全球多中心临床试验及上市后放量供应,所有基地的设计符合国家药监局及 FDA 的 cGMP 规定。二、二、剑指广阔自免市场剑指广阔自免市场 自身免疫疾病是由于机体免疫系统被错误导向自身免疫疾病是由于机体免疫系统被错误导向攻击攻击宿主自身所引发的疾病宿主自身所引发的疾病。正常情况下,人体免疫系统仅识别
29、和清除外来或危险物质,然而,当功能出现异常,免疫系统可能会对自身组织的抗原产生自身免疫反应,并对其进行攻击,产生炎症和组织损伤,而慢性炎症或损伤将进一步导致自身免疫病。自身免疫病的发病机制较为复杂,可能与免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素和病毒有关,同时其病理进程可能由多个信号通路共同介导,包括炎症细胞因子(TNF-、IL-1、IL-6、IL-17、IL-12、IL-23 等)或细胞表面分子(CD20、CD80/86 等)介导的信号通路(MAPKs、PI3K、NF-B、JAK/STAT等)。图表图表7 自免疾病发病机制自免疾病发病机制较为复杂较为复杂 资料来源:Wang,Lifeng,
30、et al.Journal of internal medicine 2015,278(4):369-395.,平安证券研究所 自身免疫自身免疫疾病疾病患者患者规模庞大规模庞大。截至目前,全球已发现超过 100 种自身免疫病,包括全身性免疫疾病和器官特异性免疫疾病,患者人数众多。据估计,全球约有 7.6%9.4%的人群患有自身免疫性疾病,其中,美国约存在 5000 万(占人口的 20%)自身免疫性疾病患者,其中约 75%是女性。中国目前自身免疫疾病发病率尚无确切数据,但患者人群在逐年增加,其中较为常见的主要包括慢性鼻窦炎、特应性皮炎、哮喘、银屑病、类风湿关节炎等,患者规模较大。然而,目前自免疾
31、病的就诊率及诊断率仍然较低,因此实际患者规模可能更大,已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。10/42 图表图表8 2020 年常见自身免疫疾病中国患者人数(万人)年常见自身免疫疾病中国患者人数(万人)资料来源:招股说明书,荣昌生物招股书,云顶新耀招股书,平安证券研究所 自身免疫药物全球销售额贡献位列第三自身免疫药物全球销售额贡献位列第三。由于自身免疫病难以治愈,同时病情反复持久,并且严重影响生活质量,因此患者通常具有较强的用药意愿,且需要长期甚至终身
32、服药。考虑到巨大的患者基数以及长期高频的用药方式,自身免疫治疗赛道展现出良好的市场前景。2020 年以前,全球自免药物的销售额仅次于肿瘤药物,位列全球第二。疫情爆发后,新冠药物是上市致使抗感染类药物销售额跃居第一,自免药物的全球销售额贡献变为第三,但销售额仍非常可观。2021 年全球销售额TOP100 药品的合计销售规模约 4519 亿美元,其中自身免疫药物为 794 亿美元,占比 18%。图表图表9 2021 年年 TOP100 药品疾病领域分布(销售额药品疾病领域分布(销售额,单位:亿美元),单位:亿美元)资料来源:Wang,Lifeng,et al.Journal of internal
33、 medicine 2015,278(4):369-395.,平安证券研究所 已上市已上市的的自免药物自免药物具有较高具有较高销售天花板。销售天花板。根据医药魔方数据显示,2021 年全球药物销售额前 100 名中有 22 款为自免药物,主要针对类风湿关节炎、克罗恩病、多发性硬化症等。其中,TNF-抑制剂阿达木单抗位居第二,2021 年实现 206.94 亿美元销售收入,仅次于新冠mRNA 疫苗 Comirnaty。同时,IL-4R、IL17 等新靶点自免药物加速放量,在上市不到 10 年时间已成为超过 40 亿美元的大单品,未来有望实现持续增长。因此,自免药物销售空间潜力较大,有望出现重磅单
34、品。674064706606002203900040005000600070008000特应性皮炎哮喘银屑病类风湿关节炎IgA肾病强直性脊柱炎系统性红斑狼疮干燥综合征溃疡性结肠炎克罗恩氏病重症肌无力抗感染1178,26%肿瘤1135,25%自身免疫794,18%内分泌434,10%心血管292,6%精神神经277,6%呼吸162,4%其他247,5%康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。11/42 图表图表10 全球全球 TOP100 销售额药品中自
35、身免疫药物的适应症和销售额(单位:亿美元)销售额药品中自身免疫药物的适应症和销售额(单位:亿美元)销售额销售额排名排名 通用名通用名 上市时间上市时间 靶点靶点 公司公司 适应症适应症 2021 年年 销售额销售额 2 阿达木单抗 2002-12-31 TNF-艾伯维 克罗恩病、类风湿关节炎等 206.94 9 乌司奴单抗 2009-9-25 IL12/23 强生 克罗恩病、斑块状银屑病 91.34 15 度普利尤单抗 2017-3-28 IL-4R 赛诺菲/再生元 特应性皮炎等 75.74 20 依那西普 1998-11-2 TNF-安进/辉瑞 类风湿性关节炎、强直性脊柱炎 56.5 22
36、奥瑞珠单抗 2017-3-28 CD20 罗氏 多发性硬化症 55.55 28 司库奇尤单抗 2015-1-21 IL17 诺华 强直性脊柱炎、斑块状银屑病 47.18 29 维得利珠单抗 2014-5-20 47 整合素 武田 溃疡性肠炎、克罗恩病 46.05 33 托珠单抗 2010-1-8 IL-6 罗氏 类风湿关节炎等 39.14 37 奥马珠单抗 2003-6-20 IgE 诺华/罗氏 哮喘/COPD 35.62 39 英夫利昔单抗 1998-8-24 TNF-强生/默沙东 克罗恩病、类风湿性关节炎等 34.89 44 阿巴西普 2011-7-29 CTLA-4 BMS 成人类风湿关
37、节炎、幼年特发性关节炎等 33.06 47 戈利木单抗 2009-4-24 TNF-强生/默沙东 类风湿关节炎等 31.01 51 瑞莎珠单抗 2019-4-23 IL23 艾伯维 克罗恩病 29.39 55 芬戈莫德 2010-9-21 S1P 诺华 多发性硬化症 27.87 60 托法替布 2016-2-23 JAK 辉瑞 类风湿关节炎 24.55 68 特立氟胺 2012-9-12 DHODH 赛诺菲 多发性硬化症 23.07 70 阿普斯特 2014-3-21 PDE4 安进 斑块状银屑病、银屑病关节炎等 22.49 73 依奇珠单抗 2016-3-22 IL17 礼来 斑块状银屑病
38、22.13 75 培塞利珠单抗 2008-4-22 TNF-UCB 类风湿关节炎 21.72 77 古塞奇尤单抗 2017-7-13 IL23 强生 斑块状银屑病 21.27 81 那他珠单抗 2004-11-23 CD49 Biogen 多发性硬化症 20.63 88 富马酸二甲酯 2013-3-27 Nrf2 Biogen 多发性硬化症 19.52 资料来源:医药魔方,各公司年报,平安证券研究所 靶向生物制剂靶向生物制剂在自免领域迎来快速在自免领域迎来快速发展发展。生物药主要通过阻断关键炎症细胞因子等靶点发挥治疗作用,并且相比小分子药物具有更强的特异性以及长效性,患者依从性更好,因此目前已
39、成为自免治疗领域的核心开发方向。我国目前有 74 款自免药物处于研发阶段,但由于创新药开发起步时间较短,并且国内生物药可及性仍然较低,因此管线主要集中在全球已得到验证的靶点,其中作为热门的靶点是 TNF-,其次为 IL-17。图表图表11 中国在研自免生物药靶点及研究阶段中国在研自免生物药靶点及研究阶段 资料来源:医药魔方,平安证券研究所 我国我国自免生物药市场自免生物药市场规模有望超千亿,具有较大潜力规模有望超千亿,具有较大潜力。截至 2021 年,全球自免药物市场规模已达到 1270 亿美元,其中生物药占比已超过 60%。考虑到患者数量持续增加,同时药物不断迭代,预计到 2030 年将达到
40、 1415 亿美元,生物药占比将22332222437304050607080TNF-IL-17IL-6RTNFR2IL-23IL-12DHFRTACICD20BAFFBEI期I/II期II期II/III期IIII期IV期其他 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。12/42 进一步提升至 81%,成为自免治疗领域的主导者。而我国自免治疗领域目前仍处于起步阶段,2021 年市场规模仅为
41、 31 亿美元,占全球市场比例仅为 0.2%,其中生物药占比约为 30%,多数治疗方法仍为激素或小分子等传统药物。未来随着生物药可及性不断提升,以及医生和患者对于生物药认知的加强,预计 2030 年我国自免生物药市场规模有望达到 170 亿美元,生物药的市场份额预期提升至 69%,存在巨大潜力。图表图表12 全球自免疾病药物市场规模(十亿美元)全球自免疾病药物市场规模(十亿美元)图表图表13 中国自免疾病药物市场规模(十亿美元)中国自免疾病药物市场规模(十亿美元)资料来源:弗若斯特沙利文报告,平安证券研究所 资料来源:弗若斯特沙利文报告,平安证券研究所 2.1 CM310:国内最领先的国产:国
42、内最领先的国产 IL-4R 单抗,有望成为重磅品种单抗,有望成为重磅品种 IL-4和和IL-13在在II型免疫疾病中发挥重要作用型免疫疾病中发挥重要作用。在T细胞中,IL-4将诱导Th0细胞分化为Th2细胞,进一步在B细胞中推动Ig类别转换为IgG或IgE,从而促进嗜酸性粒细胞和IgE等炎症相关介质的释放。在巨噬细胞中,IL-4及IL-13诱导巨噬细胞替代性活化,从而诱导黏液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多。从而最终造成哮喘、特异性皮炎以及慢性鼻窦炎鼻息肉等II型免疫疾病。图表图表14 II 型免疫应答促动机制型免疫应答促动机制 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 IL-4R
43、抑制剂抑制剂对对 Th2介导的介导的 II型自免疾病具有较好疗效型自免疾病具有较好疗效。由于 IL-4 及 IL-13 在过敏性疾病的发病机理中起着重要作用,因此同时阻断 IL-4 及 IL-13 信号将是治疗过敏性疾病的有力且有效的策略。公司开发的 CM310 是靶向 IL-4R 的人源化单抗,6268.274.578.182.888.6112.5141.535.537.839.238.837.838.433.633.764%64%66%67%69%70%77%81%0%20%40%60%80%100%020406080000
44、202021E 2025E 2030E生物药小分子药物生物药占比0.20.30.40.50.60.94.8171.31.41.61.81.92.23.97.613%18%20%22%24%29%55%69%0%20%40%60%80%048001920202021E 2025E 2030E生物药小分子药物生物药占比 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。13/42 通过结合 IL-4R 同时抑制 IL-4 及 IL-13 对 IL-4R 的活化,从而
45、阻断诱导过敏反应的信号传导途径,在针对 Th2 介导的 II型免疫反应中具有较好的疗效,目前已有多项适应症进入临床阶段。图表图表15 CM310 的作用的作用机制机制 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 2.1.1 有望成为首款有望成为首款国产国产 IL-4R 单抗,单抗,同同靶点产品实现收入突破靶点产品实现收入突破 130 亿美元亿美元 CM310多项适应症多项适应症进入关键临床阶段。进入关键临床阶段。CM310正在开展多种自身性免疫疾病的临床试验,其中针对成年人的特异性皮炎(AD)以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)已经进入临床 III期,哮喘(Asthma)已进入临床 II期试验。2
46、022 年 6 月,CM310获突破性治疗药物认定,用于治疗中重度特应性皮炎。2021 年 3 月,公司将 CM310 中重度哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病在中国地区的独家开发及商业化许可授予石药集团。未来随着临床试验的稳步推进,CM310 有望在 2024 年实现商业化。图表图表16 CM310 目前正在开展多项临床试验目前正在开展多项临床试验 资料来源:公司官网,平安证券研究所 IL-4R抗体抗体已被验证具已被验证具有巨大市场潜力有巨大市场潜力。截至目前,全球仅有一款 IL-4R 单抗上市,即赛诺菲和再生元共同开发的度普利尤单抗。度普利尤单抗分别于 2017 年和 2020 年获得 F
47、DA和 NMPA 批准用于治疗成人中重度特异性皮炎,并被纳入 2021年国家医保目录,同时仍在持续拓展适应症。2021 年,度普利尤单抗在全球实现了逾 60 亿美元的年销售额,位列全球药品销售额排行榜第 15 名,中国地区实现超过 5 亿人民币的销售额,并持续保持快速增长。自上市以来,度普利尤单抗已经实现超过 130 亿美元收入,成为重磅品种,进一步验证该靶点的市场潜力。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。14/42 图表图表17 度普利尤单抗销售额(亿美元)度普利尤单抗销售额(亿美元)资料
48、来源:Bloomberg,公司财报,平安证券研究所 CM310 临床在临床在国内进度领先国内进度领先。国内共有 8 家公司布局 IL-4R 靶点,CM310 在研发进度及适应症数目上均处于领先地位,具有显著先发优势。图表图表18 国内国内 IL-4R 抗体药物临床抗体药物临床阶段产品竞争阶段产品竞争格局格局 药品药品 所属公司所属公司 研发进度研发进度 首次公示日期首次公示日期 适应症适应症 度普利尤单抗 赛诺菲/再生元 III期 2018/12/13 哮喘 III期 2019/10/08 慢性阻塞性肺疾病 III期 2020/4/24 慢性自发性荨麻疹 III期 2020/4/29 疣状顽固
49、性荨麻疹 III期 2021/2/18 过敏性真菌性鼻窦炎 CM310 康诺亚 III期 2022/3/4 成人特异性皮炎 II期 2021/2/26 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 II期 2021/10/22 哮喘 I期-儿童及青少年特异性皮炎 CBP-201 康乃德 II期 2020/11/20 特异性皮炎 QX005N 荃信生物 II期 2022/7/14 特异性皮炎 MG-K10 麦济生物 II期 2022/7/19 哮喘 GR1802 智翔金泰 II期 2022-05-12 哮喘 SHR-1819 恒瑞医药 I 期 2021/2/1 哮喘 611 三生国健 I 期 2021/8/4 成人特应性
50、皮炎 LQ036 上海洛启生物 IND 2021/8/6 中重度哮喘 资料来源:CDE,Clinical Trails,平安证券研究所 2.1.2 面向面向特应性皮炎特应性皮炎和和鼻窦炎鼻窦炎广阔市场广阔市场 特应性皮炎(特应性皮炎(AD)AD 市场具有较大潜力。市场具有较大潜力。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一,全球约有 20%的儿童及青少年以及 1-5%的成人患者。特应性皮炎具有多种临床表现,包括单纯糠疹(乾性色素减退斑)、手部湿疹、甚至红皮病型湿疹等,会对患者的生活质量产生较严重的影响。根据Frost&Sullivan报告,全球AD患者数量在2019年达到6.49亿,中重度患者
51、占比超过30%,2.59.323.240.357.80070200202021 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。15/42 预计于 2030 年达到 7.55 亿。而我国 AD 患者在 2019 年达到 6570 万人,中重度患者达到接近 30%,预计于 2030 年达到8170 万人,其中儿童及青少年患病率最高达到 20%,伴随患者数量的不断增长,AD 治疗药物市场具有广阔的空间。图表图表19 全球全球 AD 药物药物市场规模(十亿美元)市场
52、规模(十亿美元)图表图表20 中国中国 AD 药物市场规模药物市场规模(十亿美元)(十亿美元)资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 AD 现有治疗方案主要以症状缓解为主现有治疗方案主要以症状缓解为主。目前 AD 的治疗主要是通过局部和全身免疫抑制剂缓解炎症反应,减轻患者症状,我国现有治疗方案包括糖皮质激素、口服抗组胺药物、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药等多种药物。特应性皮炎较易复发,且病情时轻时重,因此治疗过程中医生需要根据患者病情严重程度的变化调整药物的种类和强度,遵循阶梯治疗原则。图表图表21 AD 诊疗的阶梯治疗原则诊疗的阶梯治疗原则 资料来源:
53、中国特应性皮炎诊疗指南(2020版),平安证券研究所 AD 诊疗传统疗法副作用较大。诊疗传统疗法副作用较大。糖皮质激素和抗组胺药等传统治疗方案通常疗效有限且引发严重的不良事件,长期治疗则更是如此。皮质类固醇、非甾体抗炎药等免疫抑制剂是最常用的治疗方案,但仍存在全身副作用等局限性。近年来,生物疗法和靶向疗法的出现为过敏性疾病的治疗模式带来深远的变化。33.33.64.35.46.512.915.91.41.51.61.92.5367.505520019 2020E 2025E 2030E成人儿童/青少年0.30.30.30.30.40.41.42.90
54、.10.10.10.20.20.20.61.40019 2020E 2025E 2030E成人儿童/青少年 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。16/42 图表图表22 AD 治疗具体药物情况治疗具体药物情况 治疗类别治疗类别 具体使用药物具体使用药物 外用药物治疗外用药物治疗 1)外用糖皮质激素(外用糖皮质激素(TCS)超强效:0.1%氟轻松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏 强效:0.05%卤米松乳膏、0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米
55、松乳膏、0.25%去羟米松软膏剂及乳膏 中效:0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.1%曲安奈德乳膏 弱效:氢化可的松乳膏、0.05%地奈德乳膏/软膏 2)外用钙调磷酸酶抑制剂(外用钙调磷酸酶抑制剂(TCI)轻中度:1%吡美莫司乳膏 中重度:0.03%(儿童用)与 0.1%(成人用)他克莫司软膏 3)其他外用药其他外用药 轻度:口服抗组胺药物(第二代非镇静抗组胺药)重度:免疫抑制剂(环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)4)生物制剂生物制剂 中重度:度普利尤单抗 5)Janus 激酶抑制剂激酶抑制剂 轻中度:托法替尼 中重度:Baricitinib、Upad
56、acitinib 紫外线疗法紫外线疗法 1)优先选择窄谱中波紫外线和中大剂量优先选择窄谱中波紫外线和中大剂量 UVAI,联合外用糖皮质激素及保湿剂,联合外用糖皮质激素及保湿剂 2)适用于中重度成人适用于中重度成人AD患者慢性期患者慢性期 抗微生物治疗抗微生物治疗 1)抗细菌治疗抗细菌治疗 治疗金黄色葡萄球菌:TCS、TCI及 0.005%漂白粉浴 存在明显感染:青霉素类或第一代头孢类抗生素、外用抗菌药物 2)抗病毒治疗:抗病毒治疗:阿昔洛韦、伐昔洛韦等 3)抗真菌治疗:抗真菌治疗:外用或系统使用唑类抗真菌药 资料来源:中国特应性皮炎诊疗指南(2020版),平安证券研究所 相较于小分子药物,生物
57、药优势更大。相较于小分子药物,生物药优势更大。由于自免疾病发病机制较为复杂,因此除 IL-4 以外,还有其他靶点具备用于治疗AD的潜力,包括 JAK、IL17 等。相比小分子药物,生物药在安全性和长效性方面具备相对更显著的优势,目前全球唯一一款获批用于治疗 AD 的生物药是赛诺菲再生元共同开发的度普利尤单抗。此外,目前全球还有多款不同靶点的生物药处于研发阶段,其中公司开发的 CM310 在该适应症的开发中进度靠前。图表图表23 全球全球 AD 药物开发药物开发情况情况 药品名称药品名称 靶点靶点 公司公司 临床阶段临床阶段 首次公示日期首次公示日期 小分子小分子 克立硼罗 PDE-4 Pfiz
58、er 已上市 2016/12/14 Abrocitinib JAK1 Pfizer NDA 2020/11/03 乌帕替尼 JAK1 Abbvie III期 2019/12/12 SHR0302 JAK1、STAT3 瑞狮 II/III期 2020/12/04 Jaktinib JAK1、JAK2、JAK3 泽璟生物 II期 2020/9/07 HPP737 PDE-4 恒壹 II期 2021/3/16 生物药生物药 度普利尤单抗 IL-4R 赛诺菲/再生元 已上市 2017/3/28 Nemolizumab IL-13 Galderma R&D III期 2019/12/30 Lebriki
59、zumab IL-13 礼来制药 III期 2020/6/15 CM310 IL-4R 康诺亚 III期 2022/3/4 AMG 451 OX40 安根 III期 2022/6/01 GBR 830 OX40 Ichnos Sciences II期(完成)2018/9/18 Secukinumab(Cosentyx)IL-17 诺华 II期(完成)2018/9/18 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。17/42 KHK4083 OX40 Kyowa Kirin II期(完成)2018/1
60、0/22 Bermekimab IL-1 杨森 II期(完成)2019/10/16 Etokimab IL-33 AnaptysBio II期 2018/5/23 Risankizumab(Skyrizi)IL-23 艾伯维 II期 2018/12/27 ASLAN004 IL-13R1 Aslan II期 2021/12/15 KY1005 OX40L Kymab/赛诺菲 II期 2021/11/23 AK120 IL-4R 康方生物 II期 2021/9/17 BSI-045B TSLP Biosion I期 2021/11/10 资料来源:Clinical Trails,丁香园,平安证券
61、研究所 CM310 治疗中重度治疗中重度 AD的疗效已经临床得到验证。的疗效已经临床得到验证。在开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期临床试验,受试者被平均分配到 3个组,分别接受 CM310 高剂量(600-300mg,Q2W)、低剂量(300-150mg,Q2W)和安慰剂治疗 8 次,主要终点为治疗 16 周时达到湿疹面积及严重指数EASI-75(EASI评分较基线降低75%)的受试者百分比。临床结果显示,治疗 43 天后,有高达 73.1%的患者 EASI 较基线下降了 75%,而安慰剂组中只有 18.2%达到 EASI-75,P 值均0.0001,同时,在 CM310 高剂
62、量治疗 43 天后,IGA 评分为 0 或 1 的患者比例达到了 34.6%,表明 CM310 相比安慰剂可显著降低AD 患者的疾病活动性,能够有效缓解患者的症状。图表图表24 主要终点:主要终点:EASI-75 达标率达标率 图表图表25 次要终点:次要终点:IGA 0/1 达标率达标率 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 CM310 展现良好安全性。展现良好安全性。在健康志愿者的 Ia 期试验中,CM310 安全性良好,最大耐受剂量最高不超过 600mg,并且 CM310治疗组的不良反应发生率与安慰剂组相近。在 Ib/IIa 期试验中,按不超过 60
63、0-300mg 的多种剂量使用 CM310 均是安全的,且耐受良好。与 CM310 相关的治疗相关不良事件性质通常为轻度到中度,表明 CM310 有潜力被用于长期治疗。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。18/42 图表图表26 较基线变化的较基线变化的 TARC 百分比中位数百分比中位数 图表图表27 第第 8 天较基线变化的天较基线变化的 TARC 百分比中位数百分比中位数 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 CM310 在安全性和有效性方面在安全
64、性和有效性方面相比相比度普利尤单抗度普利尤单抗具有更显著优势。具有更显著优势。度普利尤单抗是抑制 IL-4 及 IL-13 信号的 IL-4R 抗体,其抑制的通路与 CM310 的相同,作用机制亦相同。但是 CM310 为 lgG4 单抗结构,在抑制 IL-4 及 IL-13 信号传导方面比度普利尤单抗具有更好的效果,同时降低药物的免疫原性,安全性优势更为显著。CM310 对对 IL-4 及及 IL-13活性具有更高功效的抑制:活性具有更高功效的抑制:CM310 经证明可抑制 IL-4 或 IL-13 诱导的 STAT6 磷酸化,较度普利尤单抗更为有效。此外,TF-1 细胞增殖试验表明 CM3
65、10 在抑制 IL-4 或 IL-13 诱导的 TF-1 细胞增殖方面的功效与度普利尤单抗相若或较之更高。图表图表28 CM310 比比度普利尤单抗具有更高的细胞活性抑制度普利尤单抗具有更高的细胞活性抑制 IL-4/IL-13 诱导的诱导的 STAT6活化(活化(IC50)药物药物 IL-4 IL-13 CM310 0.039 0.041 度普利尤单抗 0.088 0.102 IL-4/IL-13 诱导的诱导的TF-1细胞增殖(细胞增殖(IC50)药物药物 IL-4 IL-13 CM310 0.03 0.3 度普利尤单抗 0.06 0.86 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 CM310 具
66、有潜在更好的治疗效果具有潜在更好的治疗效果:在主要终点方面,CM310 在治疗AD 的中国 Ib/IIa 期试验中,有 77.8%的患者在第43 天时达到 EASI-75;而度普利尤单抗在治疗 AD 的中国 III期试验中,仅有 57.3%的患者在第 16 周时达到EASI-75。在次要重点方面,度普利尤单抗有 26.8%的患者达到 IGA 评分为 0 或 1,而 CM310 有 33.3%的患者达到 IGA 评分为 0或 1,并且在第 43 天时比基线降低至少 2 分,具备更强的治疗潜力。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使
67、用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。19/42 图表图表29 主要终点:实现主要终点:实现 EASI-75 反应的患者比例反应的患者比例 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 图表图表30 次要终点:次要终点:IGA 为为 0 或或 1 的患者比例的患者比例 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 适应适应人群拓展至人群拓展至儿童及青少年,儿童用药市场潜力巨大儿童及青少年,儿童用药市场潜力巨大。中国的特应性皮炎患者总数于 2019 年已达到 6570 万例,2015 年至 2019 年的年复合增长率为 2.8%,其中大多数为儿童及青少年。预计 2024 年将达到 7370 万例,并将于 2030
68、 年进一步增至 8170 万例。目前已有的治疗药物对儿童具有加大的副作用,儿童用药市场具有巨大的临床需求。CM310 针对儿童及青少年中重度 AD 的临床正在推进临床,未来有望进一步打开市场。慢性鼻窦炎伴鼻息肉慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)全球及中国全球及中国 CRSwNP患者发病人数和药物市场预计持续增长。患者发病人数和药物市场预计持续增长。慢性鼻窦炎包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉两个亚型,其中慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者鼻和鼻旁窦内膜会出现肉样肿胀,是一种难以治愈的疾病,占所有慢性鼻窦炎患者的 15-25%。根据 Frost&Sullivan 报告,全球 CRSwNP 发病人数
69、在 2019 年达到 2.57 亿,预计 2030 年可达 3.10 亿;中国 CRSwNP 发病人数在 2019 年达到 1940 万人,预计 2030 年可达 2250 万人。受巨大的潜在患者人群推动,2030 年全球慢性鼻窦炎药物市场规模预计可达 100 亿美元,中国慢性鼻窦炎药物市场规模可增加至 6.42 亿美元。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。20/42 图表图表31 全球及中国全球及中国慢性鼻窦炎慢性鼻窦炎治疗药物的市场规模治疗药物的市场规模(十亿美元)(十亿美元)资料来源:
70、公司招股书,平安证券研究所 现有药物仍存在局限性现有药物仍存在局限性,生物药潜力较大,生物药潜力较大。慢性鼻窦炎是一种难以治愈的疾病,患者需要适当的长期治疗来控制症状。通常首选药物治疗方法,常用治疗药物包括糖皮质激素、抗生素和生物药等,有时可能需要进行手术。其中,糖皮质激素由于其有效的抗炎作用成为治疗慢性鼻窦炎的主要药物,若糖皮质激素未达到治疗效果,可使用生物制剂来减少息肉的大小并减轻充血,然而,由于糖皮质激素和抗生素长期治疗的副作用较大,在安全方面存在局限性,因此 CRSwNP 的治疗亟需创新疗法,生物药凭借其较高的疗效和安全性,具有较大潜力。图表图表32 慢性鼻窦炎治疗方案慢性鼻窦炎治疗方
71、案 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 国内患者仍存在未满足临床需求。国内患者仍存在未满足临床需求。赛诺菲再生元的度普利尤单抗和罗氏/诺华的奥马珠单抗(IgE 抑制剂)是全球已批准的唯二用于治疗 CRSwNP 的生物药,其中奥马珠单抗 2021 年全球销售额达到 35.62 亿美元,位列 2021 年全球药品销售额排行榜第 37,在全球拥有巨大的潜力市场。然而,2 款药物均未在国内获批 CRSwNP适应症,我国患者仍然需要更有效的治疗方式。从在研药物情况来看,目前公司 CM310 处于国内第一研发梯队,有望成为中国第一个治疗 CRSwNP的 IL-4R 单抗,为患者带来新的治疗选择。3.0
72、3.2 3.4 3.6 3.8 4.1 4.4 4.8 5.4 6.0 6.7 7.3 8.0 8.7 9.4 10.0 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.9 1.0 1.2 1.4 1.5 024686201720182019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E全球中国 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。21/42
73、 图表图表33 中国及全球用于中国及全球用于治疗治疗 CRSwNP 的在研临床阶段生物药的在研临床阶段生物药 药品药品 靶点靶点 公司名称公司名称 临床进展临床进展 首次公示日期首次公示日期 全球全球 贝那利珠单抗 IL-5R 阿斯利康 BLA 2019 年 11 月 8 日 Etokimab IL-33 AnaptysBio II期(已完成)2018 年 8 月 3 日 Tezepelumab TSLP 安进/阿斯利康 III期 2021 年 4 月 21 日 Depemokimab IL-5 葛兰素史克 III期 2022 年 3 月 10 日 中国中国 贝那利珠单抗 IL-5R 阿斯利康
74、 III期 2020 年 6 月 2 日 Tezepelumab TSLP 安进/阿斯利康 III期 2021 年 3 月 25 日 美泊利单抗 IL-5 葛兰素史克 III期 2020 年 10 月 28 日 CM310 IL-4R 康诺亚 III期 2021 年 11 月 23 日 CM326 TSLP 康诺亚 Ib/IIa 期 2022 年 4 月 12 日 资料来源:Clinical Trails,Insight,平安证券研究所 CM310 的临床疗效已在临床得到验证。的临床疗效已在临床得到验证。在 II 期临床试验中,公司共招募 56 名患者,这些患者按 1:1 的比例随机分配,在1
75、6 周内每两周接受一次 300mg CM310 或每两周接受一次安慰剂。试验的主要终点是评估 CM310 在降低内窥镜鼻息肉评分(NPS)及鼻塞评分(NCS)方面的功效。临床结果显示,治疗 16 周后,治疗组患者的 NPS 评分较基线降低 2.32,而安慰剂组降组降低 0.19;治疗组 NCS 评分较基线降低 1.23,而安慰剂组降低 0.30。在 NPS和 NCS 方面,CM310 组相对于安慰剂组均具有显著的统计学意义(p0.0001),显示出 CM310 良好的疗效。图表图表34 NPS 评分较基线变化(基于评分较基线变化(基于 MMRM)图表图表35 NCS 评分较基线变化(基于评分较
76、基线变化(基于 MMRM)资料来源:公司网站,平安证券研究所 资料来源:公司网站,平安证券研究所 其他其他 除 AD 和 CRSwNP 外,公司还在开发 CM310 治疗中重度哮喘(Asthma)和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统适应症,并将这两个适应症的中国地区独家开发及商业化许可授权给石药集团,进一步推动药物开发和商业化。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。22/42 图表图表36 CM310 其他在研适应症情况概览其他在研适应症情况概览 适应症适应症 流行病学流行病学 患者人数患者
77、人数 市场规模情况市场规模情况 上市上市/在研药物在研药物 所处阶段所处阶段 中重度哮喘中重度哮喘(Asthma)一种影响肺部和呼吸功能的疾病,发作时可能威胁生命。哮喘的发展存在遗传倾向,其与免疫反应的超敏反应有关 全球全球:哮喘患者2019年约 7.46 亿,2030年达到 8.58 亿,其中中重度患者约占 41%全球:全球:2019 年哮喘药物市场规模约326亿美元,2030年达到500亿美元 已已上市上市生物药生物药:奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗 国内 II期 中国:中国:2020年约 2260万人,2030 年达到2730 万人 中国:中国:2020
78、年中重度哮喘药物市场规模约16.75 亿美元,2030 年达到 66 亿美元 在研生物药:在研生物药:度普利尤单抗(III期)、贝那利珠单抗(I期)、CM310(II期)、Tezepelumab(III期),还有 7 款处于 I期临床 慢性阻塞性肺慢性阻塞性肺病病(COPD)一种会破坏肺内肺泡之间的屏障,导致呼吸道肿胀并被黏液阻塞的疾病,包括肺气肿、慢性支气管炎及慢性阻塞性哮喘三种类型。疾病进展非常缓慢,患者的评估和治疗(尤其是误诊方面)仍有大量需求缺口 全球:全球:2019年约2.12亿,2030 年达到2.99亿 全球:全球:2019 年约 273亿美元,2030 年达到 394亿美元 在
79、研生物药在研生物药:贝那利珠单抗(III期,已结束)、度普利尤单抗(III期)、美泊利单抗(III期)、Itepekimab(III期)、Tezepelumab(II期)、SelK2(II期)临床前 中国:中国:2019年约1.04亿,2030 年达到1.11亿 中国:中国:2019 年约 29 亿美元,2030 年达到 84亿美元 在研生物药:在研生物药:度普利尤单抗(III期)、美泊利单抗(III期)中国:中国:2020年约20.65万,2030 达到 22.30万 中国:中国:2020 年约 0.5亿美元,2025 达到 2.5亿美元 在研生物药:在研生物药:美国有 11 款进入 II/
80、III期临床,而中国仅有2 款处于 II期临床,即泰它西普及和铂 HBM9161 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 2.1.3 销售预测和估值计算销售预测和估值计算 CM310 销售峰值有望销售峰值有望达到达到 69 亿元亿元。我们主要从目前公司进度较快的几项适应症来对其进行销售预测,主要假设为:适应症布局和上市时间适应症布局和上市时间:成人中重度 AD 适应症 III期临床已于 2022 年 2 月开展,预计 2024 年上市;凭借其良好的安全性有望 2025 年获批上市;慢性鼻窦炎伴鼻息肉的已经开展 III期临床试验,参考度普利尤单抗的临床进度,预计 2024年获批上市。CM310 价
81、格:价格:参考度普利尤单抗在国内的上市价格为 6666 元/支,纳入医保后价格将为 3160 元/支,降幅为 53%。假设 CM310 在 2024 年上市后定价为度普利尤单抗的 60%,为 4000 元/支,年治疗费用约为 11 万元。2025 年纳入医保后降价 50%,为 2000 元/支,年治疗费用约为 5.5 万元。此后每 2 年进行一次医保续约谈判,约每年降价 5%。生物药渗透率:生物药渗透率:考虑到 AD 目前在国内主要是使用激素和化学药物治疗,全球创新生物药仅赛诺菲/再生元的度普利尤单抗,度普利尤单抗 2021 年在中国的渗透率为 0.1%,在美国已经达到 1%。伴随着生物药疗效
82、逐渐得到普及,以及药物可及性持续提升,未来将逐步实现临床治疗方案升级换代,保守估计特应性皮炎 2024 年生物药渗透率可达到 0.5%;CRSwNP 目前国内尚无获批生物药上市,根据其竞争格局和现有药物情况,假设生物药的初始渗透率为 0.1%。医保降价后渗透率会有明显的提升,未来逐步上升至 3.0%。市占率:市占率:CM310 在 AD 适应症的疗效和安全性显著优于现有的度普利尤单抗,预计上市后初始市占率可达 10%,医保获批后会有明显增长,并逐渐上升至峰值 60%,未来随着更多新药物上市,会出现小幅度下降。在 CRSwNP 适应症方面,CM310 凭借其领先的临床进度预计上市后初始市占率为
83、25%,未来随着医保获批,增长至峰值 60%后缓慢下降。用药周期:用药周期:参考 CM310 的 III期临床试验,治疗期为 5 个月。根据假设,我们预计根据假设,我们预计 CM310 将于将于 2030 年达到年达到风险调整后风险调整后销售峰值销售峰值 58.12 亿元,亿元,未来经风险调整后的销售情况如下:未来经风险调整后的销售情况如下:康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。23/42 图表图表37 CM310 收入测算(风险调整后)收入测算(风险调整后)收入预测收入预测 2021E 20
84、22E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 特应性皮炎特应性皮炎-成年人成年人 生物药渗透率 0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.5%4.5%5.0%CM310市占率 10.0%25.0%35.0%45.0%55.0%60.0%50.0%40.0%治疗患者数量(万人)0.43 2.15 4.54 7.85 12.09 18.62 20.10 18.01 用药周期(年)0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 年治疗费用(元)110000 55000 52250 49638 47156 4479
85、8 42558 40430 销售收入(亿元)1.50 3.78 7.60 12.47 18.25 26.69 27.38 23.30 特应性皮炎特应性皮炎-儿童及青少年儿童及青少年 生物药渗透率 1%2%2%3%4%5%5%CM310市占率 25.0%35.0%45.0%55.0%60.0%50.0%40.0%治疗患者数量(万人)2.21 4.68 8.09 12.48 19.23 20.80 18.65 用药周期(年)0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 年治疗费用(元)27500 26125 24819 23578 22399 21279 20215 销售收入(亿元)1.
86、94 3.91 6.43 9.42 13.79 14.16 12.07 慢性鼻窦炎伴鼻息肉慢性鼻窦炎伴鼻息肉 生物药渗透率 0.1%0.3%0.5%0.8%1.2%1.5%2.0%2.5%CM310市占率 25.0%40.0%55.0%60.0%55.0%50.0%45.0%35.0%治疗患者数量(万人)0.34 1.35 3.72 6.49 8.93 10.14 12.17 11.84 用药周期(年)0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.40 治疗费用(元)110000 55000 52250 49638 47156 44798 42558 40430 销售收入(亿元)
87、1.19 2.38 6.21 10.31 13.47 14.54 16.58 15.31 风险调整收入(亿元)风险调整收入(亿元)2.69 8.10 17.72 29.21 41.13 55.01 58.12 50.68 资料来源:公司招股书,ASCO,平安证券研究所 2.2 CM326:国内首个:国内首个 TSLP 单抗单抗,差异化优势显著差异化优势显著 TSLP 已被证实在已被证实在 II 型炎症中具有多种作用型炎症中具有多种作用,CM326 是国内最领先的国产候选药物是国内最领先的国产候选药物。TSLP 是一种重要的上皮细胞源性细胞因子,在多种炎症级联反应的顶部产生,TSLP 通过与其特
88、异性受体 TSLP 受体(TSLPR)IL-7R 建立复合物,从而诱导 JAK1/JAK2 磷酸化,并致使STAT1、STAT3 及 STAT5 活化转导促炎信号。TSLP 可以促进多种类型的先天免疫细胞产生细胞因子,并促进一部分嗜碱性粒细胞的发育及功能,在哮喘等免疫和超敏反应介导的疾病中发挥重要作用。公司开发的CM326 可与 TSLP 结合,阻断其与其受体的相互作用,从而抑制促动 II 型免疫应答的促炎信号传导,控制过敏性疾病。目前是中国首个、全世界第三个获临床试验申请批准的国产 TSLP靶向抗体,可用于治疗中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病等过敏性疾病,有望与 CM310
89、产生协同效应。图表图表38 CM326 作用机制作用机制 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。24/42 CM326 适应症布局梯度有序。适应症布局梯度有序。考虑到 TSLP 在 II 型炎症中扮演重要角色,同时有望与 CM310 产生协同作用,公司目前主要围绕相关适应症开展布局,包括 AD、CRSwNP、哮喘和 COPD 等。其中,AD 适应症已正式启动 Ib/IIa 期临床试验,预计 2022 年年底有望完成 IIa 期临床试验;CRSwNP 适应症
90、已启动 Ib/IIa 期临床试验。图表图表39 CM326 目前还在开展多项临床试验目前还在开展多项临床试验 资料来源:公司官网,平安证券研究所 2.2.1 CM326 研发进度全球领先,有望研发进度全球领先,有望解决未满足临床需求解决未满足临床需求 CM326 临床进度国际领先。临床进度国际领先。目前全球已上市的 TSLP 靶向生物药仅有安进/阿斯利康的 tezepelumab,于 2021 年 12 月 17日获 FDA 批准用于治疗年龄12 岁的严重哮喘儿科患者和成人患者,根据 EvaluatePharma 数据显示,预计 Tezepelumab将在 2026 年突破 10 亿美元年销售
91、额大关,有望成为重磅品种。全球还有多款 TSLP 单抗处于在研阶段,主要集中在呼吸道疾病领域,包括哮喘,其中公司的 CM326 临床进度位于国内第一,全球第二,具有显著先发优势。图表图表40 中国及全球处于临床阶段的中国及全球处于临床阶段的 TSLP靶向候选药物靶向候选药物 药品药品 公司名称公司名称 适应症适应症 临床进展临床进展 首次公示日期首次公示日期 全球全球 Tezepelumab 安进/阿斯利康 12 岁及以上严重哮喘 上市(欧盟)2021/12/17 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 III期 2021/4/21 哮喘(儿童)I期 2020/12/17 CSJ117 诺华 哮喘 II期 202
92、0/6/1 慢性阻塞性肺病 II期 2021/5/11 BSI-045B Biosion 特应性皮炎 I期 2021/11/10 SHR-1905 恒瑞生物 哮喘 I期 2021/3/16 AZD8630 阿斯利康 哮喘 I期 2021/11/8 中国中国 Tezepelumab 安进/阿斯利康 重度哮喘 III期 2019/7/15 重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉 III期 2021/3/25 SHR-1905 恒瑞生物 哮喘 I期 2021/5/27 资料来源:Clinical Trails,Insight,平安证券研究所 中国哮喘患者发病人数和中重度哮喘药物市场预计持续增长。中国哮喘患者发病人数
93、和中重度哮喘药物市场预计持续增长。哮喘是一种全球性流行病,对于儿童/青少年及成人均是严重的公共健康问题(包括重症病例高死亡率)。根据 Frost&Sullivan 报告,2020 年中国哮喘患者人数为 6470 万人,其中中重度患者有 2260 万人,预计到 2030 年我国中重度哮喘患者人数将小幅度上升至 2730 万人。随着患者群体的预期增长和创新药物的可及性提升,中国中重度哮喘药物市场规模将从 2019 年的 16.75 亿美元增长至 2030 年的 66.03 亿美元,具有较大市场潜力。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎
94、重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。25/42 图表图表41 按严重度分类的中国哮喘患者数(万人)按严重度分类的中国哮喘患者数(万人)图表图表42 中国中重度哮喘药物市场规模(亿美元)中国中重度哮喘药物市场规模(亿美元)资料来源:招股说明书,平安证券研究所 资料来源:招股说明书,平安证券研究所 传统治疗方案对控制中度至重度哮喘病症疗效不佳。传统治疗方案对控制中度至重度哮喘病症疗效不佳。哮喘治疗的重点是控制症状和降低恶化的风险,因此目前常用的药物多为控制药物和缓解药物,基本治疗方案是不同剂量的糖皮质激素吸入剂与其他药物的联合使用。但是全身皮质类固醇仍然存在较大副作用,维持治疗可能导致儿童及青
95、少年出现剂量依赖性生长抑制以及一系列严重不良反应。此外,中重度哮喘患者在长期给药后,将会出现耐受性,因此传统治疗方案的疗效不佳,仍然需要更为有效且安全的治疗方案。鉴于哮喘具有复杂性和异质性,且众多患者具有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞性哮喘等独特表型,目前除外科治疗外并无其他有效疗法,哮喘的治疗仍存在较大未获满足的医疗需求。图表图表43 哮喘患者的治疗方式哮喘患者的治疗方式 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 TSLP 单抗有望解决未被满足的临床需求。单抗有望解决未被满足的临床需求。重度哮喘分为嗜酸性和非嗜酸性,其中约 40%的患者为非嗜酸性,此类患者 II型生物标志物水平低或无表达。对于此类患者
96、,目前已上市的药物疗效有限,例如靶向 IL-5/IL-5R、IL-4R 及 IgE 的抗体药物的功效与 II型生物标志物水平相关,包括血液中的嗜酸性粒细胞计数及 IgE,因此对于此类低表达 II型过敏性疾病患者的治疗效果不佳。而 TSLP 靶向更上游的通路,有望解决非嗜酸性哮喘患者未被满足的巨大临床需求。2.2.2 TSLP 治疗哮喘的靶点机制已得到临床验证,治疗哮喘的靶点机制已得到临床验证,CM326 具备具备 BIC 潜力潜力 2080 2 2230 2260 23860393040004070446705080010002
97、000300040005000600070008000中重度哮喘中重度哮喘轻度哮喘轻度哮喘5.275.746.056.958.378.9819.8141.185.275.746.056.958.378.9818.0924.850070200182019 2020E 2025E 2030E中重度嗜酸性哮喘中重度嗜酸性哮喘中重度非嗜酸性哮喘中重度非嗜酸性哮喘 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。26/42 TSLP治疗重度哮喘靶点机制得到验证治疗重度哮
98、喘靶点机制得到验证。首款上市的 TSLP 单抗 Tezepelumab 的 III期临床试验证明了 TSLP作为靶点的安全性和有效性。该研究在 18 个国家 297 个研究中心开展,共招募了 1061 例 1280 岁的哮喘患者,患者每 4 周随机接受一次 Tezepelumab(210mg)或安慰剂,持续 52 周,主要终点是 52 周内哮喘恶化的年化率。结果显示,经过 52 周的治疗,Tezepelumab 组(528 人)和安慰剂组(531 人)的哮喘急性发作的年发作率分别为 0.93 和 2.10(P0.001),即使用Tezepelumab 使哮喘患者的急性发作降低了 56%。更重要
99、的是,无论哮喘患者的血嗜酸性粒细胞计数如何,与安慰剂相比,接受 Tezepelumab 治疗的患者的年发作率均显著降低,展现了 TSLP 单抗治疗非嗜酸性粒细胞依赖哮喘的巨大潜力。图表图表44 52 周内哮喘加剧的年化率周内哮喘加剧的年化率 资料来源:Menzies-Gow,Andrew,et al.New England Journal of Medicine 384.19(2021):1800-1809,平安证券研究所 临床前试验数据显示临床前试验数据显示 CM326活性优于活性优于Tezepelumab类似物。类似物。CM326 可有效抑制 TSLP 诱导的 JAK/STAT通路活化,并
100、抑制 TSLP 诱导的细胞增殖及促炎性细胞因子的产生。在患有过敏源诱发炎症疾病的猴子模型中,CM326 治疗导致总血清IgE 降低、气道高反应性降低、炎性细胞浸润程度及促炎性细胞因子的表达降低,进一步证明了 CM326 对于控制体内过敏反应的有效性。尽管 CM326 与 TSLP 结合具有与tezepelumab 类似物相似的亲合性,但 CM326 抑制 TSLP诱导的细胞增殖的效果比 tezepelumab 类似物高出约 6 倍。在阻断 TSLP 诱导的 JAK/STAT 信号及 Th2 细胞因子释放方面,分别较Tezepelumab 类似物高出约 20 倍及 5 倍,有望成为同类产品中的
101、Best-in-Class。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。27/42 图表图表45 CM326 与与 Tezepelumab类似物活性比较类似物活性比较 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 2.3 CM338:有潜力成为疗效最好的:有潜力成为疗效最好的 MASP-2 单抗单抗 MASP-2单抗可有效调节凝集素途径。单抗可有效调节凝集素途径。凝集素途径是激活补体系统的三种主要途径之一,是先天性和适应性免疫的重要调节剂。凝集素途径的不受控制激活可引起补体介导疾病,例如 IgA 肾病、狼疮
102、性肾炎、补体 3 肾小球病(C3G)及非典型溶血性尿毒症综合征,严重影响患者的生活质量,并且治疗方案十分有限。而甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)是凝集素途径的一种效应器酶和关键介质,因此,通过抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻断凝集素途径激活,并且无需干预经典补体途径,使其在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时,能预防和治疗多种补体介导疾病。公司开发的 CM338则是靶向MASP-2 靶点,可有效抑制 C3 转移酶(C4b2a 复合物)生成所需的酶活性,从而具有治疗相关疾病的潜力,并获得 CDE 批准的。图表图表46 CM338 作用机制作用机制 资料来源:公司招股书
103、,平安证券研究所 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。28/42 全球靶点竞争格局良好,全球靶点竞争格局良好,CM338 进度领先。进度领先。目前全球尚无 MASP-2 抗体获批,Omeros 公司开发的 narsoplimab 是目前临床进度最领先的MASP-2 抗体候选药物,已提交上市申请,并且有多项适应症进入关键性临床阶段。而公司开发的 CM338是第二款处于临床阶段的药物,进度全球领先。图表图表47 全球在研靶向全球在研靶向 MSAP-2 生物药情况生物药情况 药品名称药品名称 公司
104、公司 地点地点 适应症适应症 临床阶段临床阶段 首次公示时间首次公示时间 Narsoplimab Omeros 全球 造血干细胞移植相关血栓性微血管病 BLA 2021-1-20 全球 IgA 肾病 III期 2018-6-21 美国 不典型溶血性尿毒症综合征 III期 2017-4-17 美国、香港 狼疮性肾炎 II期 2016-2-10 美国 COVID-19 II期 2020-7-14 CM338 康诺亚 中国 IgA 肾病 I期 2021-12-10 资料来源:医药魔方,平安证券研究所 MASP-2 靶点机制已得到临床验证,靶点机制已得到临床验证,CM338 有有潜力潜力成为同类最佳成
105、为同类最佳。narsoplimab 治疗 IgA 肾病的 2 期临床试验结果显示,narsoplimab可以使IgA患者中位蛋白尿减少64.4%,即与标准疗法相比,该减少幅度预计可将患者预期肾透析需求延迟41.6年,且无论患者的晚期疾病状态如何,narsoplimab 都有效果,初步验证了MASP-2 靶点机制的可行性。而 CM338 的临床前研究表明,CM338 能以远高于 Narsoplimab 类似物的亲和力与MASP-2 跨物种结合,且其在抑制凝集素通路激活方面的功效超过 Narsoplimab 类似物 50 倍,同时,在食蟹猴与小鼠模型中,CM338 展现出良好的耐受性与安全性,未发
106、现严重不良反应,展现出其相比 narsoplimab 具有潜在更好的疗效。图表图表48 对不同物种对不同物种 MASP-2 靶点靶点的亲和力的亲和力 图表图表49 对凝集素途径的抑制活性对凝集素途径的抑制活性 资料来源:公司网站,平安证券研究所 资料来源:公司网站,平安证券研究所 三、三、深度布局肿瘤新分子深度布局肿瘤新分子 3.1 CMG901:全球首个进入临床的:全球首个进入临床的 Claudin 18.2 抗体偶联药物抗体偶联药物 CMG901 有望成为全球有望成为全球 FIC,先发优势显著。,先发优势显著。CMG901 是公司开发的靶向 Claudin18.2 的 ADC,由一个以 C
107、laudin18.2 为靶点的人源化单抗(CM311)、一个可裂解连接子和微管蛋白聚合抑制剂 MMAE组成,可用于治疗胃癌、胰腺癌等多种实体瘤。CMG901 是全球首款进入临床阶段的 Claudin18.2 ADC 药物,获 CDE批准的突破性治疗药物认定,以及 FDA批准快速通道和孤儿药资格认定,目前已在美国开展胃癌及胃食管连接部癌I期临床,评估其安全性和疗效。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。29/42 图表图表50 CMG901 结构结构示意图示意图 资料来源:公司招股书,平安证券研
108、究所 CMG901 主要通过两种机制有效杀死肿瘤细胞:肿瘤细胞内化后释出的细胞毒性分子(肿瘤细胞内化后释出的细胞毒性分子(MMAE):CMG901 通过被 Claudin18.2 阳性肿瘤细胞内化,在肿瘤细胞内部释放细胞毒性有效载荷 MMAE,利用MMAE 阻止微管蛋白的聚合,从而导致细胞死亡。图表图表51 CMG901 作用机制作用机制 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 CMG901 还可诱导免疫系统的还可诱导免疫系统的 ADCC 及及 CDC 效应。效应。ADCC 是免疫细胞(例如 NK 细胞)识别与靶细胞结合的抗体并破坏靶细胞(例如肿瘤细胞)的机制。CDC 机制是抗体结合的靶细胞可以
109、激活补体系统,从而导致随后的细胞裂解。CMG901 抗体部分(CM311)可刺激激活ADCC、CDC 的细胞及可溶性免疫效应子,从而导致有效杀死肿瘤细胞。Claudin18.2的肿瘤特异性使其成为的肿瘤特异性使其成为 ADC药物的潜力靶点药物的潜力靶点。Claudins 蛋白家族是存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白,是构成紧密连接最关键的蛋白之一,能过机械的方式连接细胞,形成细胞旁屏障,控制细胞间分子的流动。Claudin18的异构体 2(Claudin18.2)为一种高度选择性表达的细胞谱系标志物,其在正常组织中的表达严格限于分化的胃黏膜上皮细胞。然而,当发生癌变时,紧密连接的破坏将使
110、肿瘤细胞表面的 Claudin18.2表位暴露出来,发生异常激活和过度表达,多发于消化系统恶性肿瘤,包括胃癌(过表达率 60%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%)、卵巢癌和肺癌等,因此,Claudin18.2 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。30/42 的高阳性率和肿瘤特异性使其成为抗肿瘤药物的热门研究靶点。ADC 药物的有效载荷杀伤力较强,因此其用于瞄准目标细胞的抗体部分需要足够强的特异性,从而保证治疗的安全性,Claudin18.2 是具有较大潜力的靶点之一。3.1.1 拥有广阔的
111、治疗前景,可能为病患提供更佳给药方案拥有广阔的治疗前景,可能为病患提供更佳给药方案 新药上市和患者增加将驱动胃癌市场规模不断扩大。新药上市和患者增加将驱动胃癌市场规模不断扩大。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤,根据弗若斯特沙利文报告,2019 年全球新确诊胃癌患者人数达到 106.1 万人,预计到 2030 年将达 141.2 万,其中我国胃癌发病人数约占全球总发病人数的 40%,2019 年我国新发胃癌病例约为 45.6 万例,预计在 2030 年将达到 61.4 万。随着患者人数持续扩大,药物开发不断推进,全球胃癌药物市场规模预计将由 2020 年的 144 亿美元增至 2030 年的
112、364 亿美元。其中,中国市场规模在 2020年达到 43 亿美元,预计到 2030 年将达到 128 亿美元,具有较大市场潜力。图表图表52 全球和中国胃癌新发病例数(单位:全球和中国胃癌新发病例数(单位:万万人)人)图表图表53 胃癌药物市场规模(单位:十亿美元)胃癌药物市场规模(单位:十亿美元)资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:弗若斯特沙利文报告,平安证券研究所 Claudin 18.2靶向疗法有望为胃癌患者带来更多治疗选择。靶向疗法有望为胃癌患者带来更多治疗选择。根据2020 版 CSCO胃癌诊疗指南,我国现有治疗晚期转移性 HER2 高表达胃癌的方案为:1)一线使用曲妥
113、珠单抗联合一线化疗药物(如氟尿嘧啶/卡培他滨及顺铂);2)二线使用单药或两药化疗方案(如紫杉醇/伊立替康等);3)三线使用阿帕替尼、纳武利尤单抗或单一化疗。然而,现有疗法的疗效和安全性仍然较为有限,并且对于后期耐药患者的治疗手段仍然不足。此外,HER2 低表达胃癌患者对于 HER2 靶向疗法的响应率较低,缺乏有效的治疗方案,因此仍然急需更为有效的治疗方式。数据显示,62.8%的 HER2 阴性胃癌病例为 Claudin18.2高表达,因此 Claudin18.2 的靶向疗法有望填补 HER2 低表达患者的空白适应症。截至目前,全球尚无 Claudin18.2 靶向小分子药物的获批或临床阶段 T
114、CR-T候选药物。图表图表54 全球全球 Claudin 18.2 靶向疗法的竞争格局靶向疗法的竞争格局 候选药品候选药品 公司名称公司名称 研发状态研发状态 首次公示日期首次公示日期 适应症适应症 单克隆抗体单克隆抗体 Zolbetuximab(IMAB362)安斯泰来 III期 2019/4/19 局部晚期转移性不可切除 胃食管连接部腺癌/胃腺癌 BNT141 BioNTech SE I/II期 2020/12/24 实体瘤 ASKB589 江苏奥赛康 I/II期 2020/11/17 局部晚期或转移性实体瘤 MIL93 北京天广实 I期 2020/12/17 晚期实体瘤 TST001 迈
115、博斯生物 I期 2020/5/21 晚期实体瘤 AB011 科济药业 I期 2020/5/22 胃癌及胰腺癌 AMG910 安进 I期 2020/2/7 胃及胃食管连接部腺癌 M108 明济生物 I期 2021/5/20 胃和胃食管腺癌 SPX-101 科霸生物 I期 2022/2/9 晚期或难治性实体瘤 95.5 98.0 100.7 103.4 106.1 109.0 124.5 141.2 40.3 41.6 42.9 44.2 45.6 47.0 54.0 61.4 0204060800200182019 2020E 2025E 2030E全
116、球中国11.9 13.9 14.9 14.0 14.4 15.9 24.2 36.4 2.9 3.1 3.7 4.0 4.3 4.8 7.9 12.8 05540200192020 2021E 2025E 2030E全球中国 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。31/42 抗体偶联药物抗体偶联药物 CMG901 康诺亚乐普生物 I期 2020/12/9 晚期实体瘤 SYSA1801 石药集团 I期 2021/8/18 晚期恶性实体瘤 SKB315
117、科伦药业 I期 2022/5/10 晚期实体瘤 QLS31905 齐鲁制药 I期 2022/3/14 晚期实体瘤 RC118 荣昌生物 I期 2022/1/25 晚期实体瘤 LM-302 礼新医药 I/II期 2021/12/17 晚期实体瘤 细胞治疗细胞治疗 CT041 科济药业 Ib/II期 2020/5/27 胃腺癌、胃食管链接部腺癌、至少一线治疗失败的晚期胰腺癌 IBI-345 信达生物 I期 2022/1/20 实体瘤 资料来源:Clinical Trails,Insight,平安证券研究所 Claudin18.2靶向可行性得到验证。靶向可行性得到验证。目前全球进度较最快的 Clau
118、din18.2 靶向药物为安斯泰来开发的单抗 Zolbetuximab,目前已处于临床 III 期阶段。其 II 期试验共入组了 730 名患者,结果显示,在所有患者群体中,Zolbetuximab+EOX 方案治疗的 mPFS 为 7.5 个月,mOS 为 13.0 个月;而EOX方案治疗的 mPFS为 5.3 个月,mOS 为 8.3 个月。其中,Claudin18.2表达比例70%的患者群体中,接受 Zolbetuximab+EOX方案治疗的 mPFS 为 9.0 个月,mOS 为 16.5 个月;接受EOX方案治疗的 mPFS 为 5.7 个月,mOS 为 8.9 个月,表明 Clau
119、din18.2 高表达的人群能够显著从 Zolbetuxima 治疗中获益,进一步验证靶点的有效性。图表图表55 Claudin18.2 高表达患者高表达患者 PFS 情况情况 图表图表56 Claudin18.2 高表达患者高表达患者 OS情况情况 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:弗若斯特沙利文报告,平安证券研究所 CMG901 相比单抗效果有望更佳。相比单抗效果有望更佳。CMG901 具有高特异性、强亲和力和显著的抗肿瘤效果等优势,临床前数据显示,CMG901疗效在多方面优于Zolbetuximab类似物,并且ADC的旁观者作用使其有望能更好地清除肿瘤细胞,未来有望突破单抗
120、药物,用于一线治疗胃癌等实体瘤,市场潜力巨大。CMG901 对对 Claudin 18.2 具有更高的亲和力及特异性具有更高的亲和力及特异性:在特异性方面,CM311 不与表达 Claudin18.1 的细胞系(HEK293-CLDN18.1)结合,体现了其对于 Claudin18.2的特异性。在亲和力方面相较 Zolbetuximab 类似物(EC50=2.2nM),CM311 与靶细胞的结合活性更高(EC50=1.2nM),而且在 Claudin18.2低表达细胞(3T3-CLDN18.2Dim)中,CM311 表现出较 Zolbetuximab 类似物高得多的结合活性。康诺亚-B公司首次
121、覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。32/42 图表图表57 CMG901 与与 Zolbetuximab 类似物对于类似物对于 Claudin 18.2 靶点的亲和性靶点的亲和性 资料来源:公司网站,平安证券研究所 CMG901 介导的介导的 ADCC 及及 CDC效应更强效应更强。临床研究表明,CM311 在 Claudin18.2 表达的肿瘤细胞中介导的ADCC 效应非常有效,杀灭率约为 50%,而在相同条件下 zolbetuximab 类似物的杀伤率仅为 30%,同时 CM311 诱导 CDC 效应的
122、活性也显著高于 zolbetuximab 类似物,CMG901 杀死 Claudin18.2 阳性肿瘤细胞的功效显著。图表图表58 CM311 介导的介导的 ADCC 效应效应 图表图表59 CM311 介导的介导的 CDC 效应效应 资料来源:公司网站,平安证券研究所 资料来源:公司网站,平安证券研究所 CMG901 能高效抑制体内肿瘤生长。能高效抑制体内肿瘤生长。胃癌PDX模型研究显示:1mg/kg 的 CMG901 对肿瘤生长具有明显的抑制作用,3mg/kg CMG901 可使肿瘤完全消退,生长抑制率为 77%。与 10mg/kg 的 Zolbertuximab 类似物或母本抗体 CM3
123、11 相比,CMG901 在 1mg/kg 的剂量下显示出更强的抗肿瘤作用。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。33/42 图表图表60 CMG901 的抗肿瘤作用更强的抗肿瘤作用更强 资料来源:公司网站,平安证券研究所 3.2 CM313:中国首款进入临床的国产:中国首款进入临床的国产 CD38 抗体抗体 CD38 是针对是针对血液瘤血液瘤的良好靶点。的良好靶点。CD38 是 II型糖蛋白受体,通过与 CD31 或透明质酸相互作用参与调节淋巴细胞迁移、活化增殖以及B细胞分化。CD38在正常
124、骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低,主要表达于骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞及浆细胞表面,所以 CD38 抗体药物有望成为复发难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创新型治疗选择。而公司开发的 CM313 可高亲和力结合表达 CD38 的靶细胞,并通过ADCC、CDC、ADCP、Fc 交联诱导的肿瘤细胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性杀伤肿瘤细胞并抑制其生长。图表图表61 CM313 作用机制作用机制 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声
125、明内容。34/42 CM313 是首款进入临床的国产的是首款进入临床的国产的 CD38 抗体,研发进度领先。抗体,研发进度领先。目前全球仅有两款 CD38 抗体药物获批上市,分别为杨森的达雷木单抗和赛诺菲的伊沙妥昔单抗。凭借其较好的疗效,CD38 抗体药物与免疫调节剂或蛋白酶抑制剂等共同使用的联合治疗已成为多发性骨髓瘤的一线治疗选择。2021 年,达雷木单抗销售额达到 60.23 亿美元,同比增长 43%,位列全球药品销售额第 17 名,市场潜力已得到验证。而我国目前仅有达雷木单抗获批上市,用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤,CM313的研发进度位于前列,有望成为首款国产 CD38 单抗,进一步提
126、高患者可及性。图表图表62 国内国内 CD38 单抗的竞争格局单抗的竞争格局 候选药品候选药品 公司名称公司名称 适应症适应症 研发状态研发状态 首次公示日期首次公示日期 达雷木单抗 杨森 复发或难治性自然杀伤T 细胞淋巴瘤 II期(已完成)2017 年 11 月 15 日 AL 淀粉样变性 III期 2018 年 12 月 5 日 伊沙妥昔单抗 赛诺菲 多发性骨髓瘤 III期 2018 年 9 月 27 日 CM313 康诺亚 包括复发或难治性多发性骨髓瘤及淋巴瘤在内的血液系统恶性肿瘤 I期 2021 年 3 月 15 日 TJ202 天境生物 复发性多发性骨髓瘤 III期 2019 年 1
127、2 月 19 日 资料来源:Clinical trials,平安证券研究所 CM313 具有具有潜在潜在优异优异的的疗效和安全性疗效和安全性。在淋巴瘤动物模型中,CM313 的抗肿瘤活性优于达雷木单抗,3mg/kg CM313 肿瘤体积抑制率(TGI)为 200%,高于 3mg/kg 达雷木单抗的 186%,CM313 的生物学活性也与达雷木单抗相当,并与免疫抑制类药物有协同作用。安全性方面,由于 CM313 对人血细胞无刺激作用,所以不会引起明显细胞因子释放综合征的风险,在食蟹猴的 4 周重复给药毒性试验中也未出现与 CM313 单抗相关的明显毒副作用,初步验证了 CM313 的疗效和安全性
128、。图表图表63 CM313 淋巴瘤动物模型结果淋巴瘤动物模型结果 资料来源:公司官网,平安证券研究所 3.3 深度布局深度布局 T 细胞重新定向细胞重新定向双抗平台双抗平台,打造丰富管线,打造丰富管线 公司深入布局细胞桥接机制的双抗技术平台。公司深入布局细胞桥接机制的双抗技术平台。在平台技术方面,公司建设了 nTCE 双抗平台,深入布局肿瘤领域。双特异性抗体(BsAb)是可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体,相比单抗在成本、副作用、疗效和成药性等方面具备 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声
129、明内容。35/42 一定优势,因此被视为第二代抗体疗法,近年发展迅速。根据靶点选择的不同,双抗主要可以分为 4 个机制,其中,目前较为主流的是细胞桥接机制:双抗被设计为一端靶向肿瘤靶抗原,另一端结合效应细胞抗原,通过在免疫细胞和肿瘤细胞之间建设桥梁从而触发信号级联反应,导致癌细胞消亡。由于 T细胞和 NK 细胞是较常用效应细胞类型,因此这类双抗较为热门的免疫靶点为 CD3 和 CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润 T细胞,因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果较好。图表图表64 细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞 资料来源:Nature,平
130、安证券研究所 CD3 双抗双抗开发难度较大,具有较高技术壁垒。开发难度较大,具有较高技术壁垒。靶向 CD3 的双抗也被称为 T细胞重新定向双抗,对于 T细胞的激活和招募能力较强,但同时对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款双抗药物中,Removab(CD3 x EpCAM)和 Blincyto(CD3 x CD19)都是使用靶向 CD3 的桥接机制。其中 Removab 虽然展现出较好的疗效,但会产生较严重的副作用,其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起 T细胞过度活化,从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放,引发较严重的细胞因子风暴。研究发现,T细胞的过度活化主要和该抗体的 CD3 抗体
131、 Fc介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。图表图表65 CD3 细胞桥接双抗的细胞桥接双抗的设计重点在于提高安全性并拓宽治疗窗口设计重点在于提高安全性并拓宽治疗窗口 资料来源:Nature,平安证券研究所 因此,为避免出现 Removab 类似的毒副作用,T细胞重新定向双抗的设计重点在于选择合理的 CD3 亲和力、具有特异性的肿瘤靶点、抑制 Fc 介导的效应功能。Blincyto 采用的是 BiTE 技术,与 Removab 相比去除了 Fc 结构,因此不会引发其他免疫细胞免疫细胞肿瘤细胞肿瘤细胞免疫细胞表面抗原免疫细胞表面抗原T细胞:CD3NK细胞:CD16巨噬细胞:CD47肿瘤表面抗原肿瘤
132、表面抗原实体瘤:CEA、HER2、EGFR血液瘤:BCMA、CD33、CD19 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。36/42 效应细胞活化并进一步激活细胞因子,降低了 T 细胞过度活化风险。此外,Blincyto 的 2 个抗体均采用 ScFv 结构,相比Removab 的完整 IgG 结构,一定程度上降低了 CD3 亲和力。同时,CD19 靶点的特异性较高,而 EpCAM 也普遍表达于正常细胞,因此 Blincyto 的肿瘤特异性更强,安全性相对较好。为进一步提升安全性,Roche 开发
133、了 2:1 TCB 结构的双抗Glofitamab,通过设计成 2 价结合 CD20,单价结合 CD3 的结构,增强双抗的特异性靶向能力,并降低 CD3 亲和力。图表图表66 Removab 会引起会引起 T细胞过度活化细胞过度活化 图表图表67 Blincyto 和和 Glofitamab在设计上更具安全性在设计上更具安全性 资料来源:Drug Des Devel Ther,平安证券研究所 资料来源:Drug Des Devel Ther,平安证券研究所 T 细胞重新定向双抗已展现较好临床疗效。细胞重新定向双抗已展现较好临床疗效。从临床数据来看,双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效,C
134、R(完全缓解率)普遍较高。与目前较为热门的 CAR-T疗法相比,双抗也展现出亮眼的治疗效果,甚至在 CAR-T治疗失败患者中也体现出完全缓解的疗效,同时还具备给药方便以及费用低的优势,有望为患者带来更多治疗选择。图表图表68 双抗、单抗及双抗、单抗及 CAR-T 疗效数据对比疗效数据对比 类别类别 商品名商品名/代号代号 公司公司 适应症适应症 数据数据 CD20 单抗单抗 Rituxan Roche 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(III期)ORR:53%;CR:18%;中位缓解持续时间(DOR)为 22 个月 CD19 CAR-T Kymriah 诺华 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(II期)OR
135、R:52%;CR:40%BCMA CAR-T Carvykti 强生/传奇 后线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 ORR:98%;CR:78%CD20 x CD3 双抗双抗 Epcoritamab Abbvie/Genmab 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(I/II期)ORR:73.3%;CR:26.7%有 4 名经 CAR-T 治疗失败的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者 ORR:100%;CR:50%REGN1979 Regeneron/再鼎 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(I/II期)ORR:57.9%;CR:42.1%经 CAR-T 治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(I期)ORR:33%;CR:21%G
136、lofitamab Roche 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(I/Ib 期)ORR:51.4%;CR:36.2%BCMA x CD3 双抗双抗 Teclistamab 强生/Genmab 4 线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 ORR:63%;CR:39%Elranatamab Pfizer/Genmab 后线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 ORR:60.6%REGN5458 Regeneron 4 线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 ORR:51%;CR:18%资料来源:公司官网,ASH,平安证券研究所 双抗开发核心壁垒之一为链错配问题。双抗开发核心壁垒之一为链错配问题。由于双抗是人工构建的功能性抗体,
137、虽然相比单抗有更多优势,但其设计和生产相比天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成,这种随机组合方式可以产生 16 种不同的组合,而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性,很难从中分离出目标组,这一问题被称为“链错配问题”。双抗的研发主要是围绕如何在有效组合 2 个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。37/42 图表图表69 双抗作为人工抗体在生产时会出现链错配问题双抗
138、作为人工抗体在生产时会出现链错配问题 资料来源:Pharmacology&Therapeutics,平安证券研究所 KIH 是解决重链错配的主流方式之一。是解决重链错配的主流方式之一。杵臼结构(knobs-into-holes,KIH)是最早由 Genentech 公司开发,具体方法是利用基因技术将重链 CH3 区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸,形成突出的“Knobs”型结构;同时将另一个抗体重链 CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸,形成凹陷的“holes”型结构,从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体,减少约90%的重链错配。目前KIH 专利保护期已过,多家企业在其基础上进行改良衍
139、生出新的技术平台。从国家专利平台查询来看,公司构建的双抗均为全长型双抗,并且也是通过在 Fc端采用KIH 结构解决其重链错配问题。图表图表70 Removab 会引起会引起 T细胞过度活化细胞过度活化 图表图表71 Blincyto 和和 Glofitamab在设计上更具安全性在设计上更具安全性 资料来源:公司招股书,平安证券研究所 资料来源:Drug Des Devel Ther,平安证券研究所 凭借技术平台,公司目前已有 3 款双抗药物处于临床阶段,分别为 CM355、CD336 和 CM350,伴随临床持续推进,有望进一步为国内患者提供新的治疗手段:CM355 为用于治疗难治复发性非霍奇
140、金淋巴瘤的 CD20 和 CD3 特异性双抗;CM336 为治疗多发性骨髓瘤的 BCMA 和 CD3 双抗;CM350 为治疗实体瘤的 GPC3 和 CD3 双抗。链随机组合单抗双抗抗原A抗原B 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。38/42 图表图表72 3 款双抗已处于临床款双抗已处于临床 I 期阶段期阶段 资料来源:公司官网,平安证券研究所 四、四、投资建议和盈利预测投资建议和盈利预测 4.1 绝对估值绝对估值 公司公司风险调整后风险调整后峰值销售收入预计将在峰值销售收入预计将在 20
141、30 年达到年达到 58 亿元亿元左右左右。根据目前已经推进临床的核心产品管线的假设,公司自2024 年开始实现销售收入,并伴随适应症拓展逐年递增,未来经风险调整后的销售情况如下:图表图表73 公司风险调整后收入预测公司风险调整后收入预测 收入结构拆分(百万元)收入结构拆分(百万元)2021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E CM310-269 810 1,772 2,921 4,113 5,501 5,812 5,068 总营业收入总营业收入 110 100 50 269 810 1,772 2,921 4
142、,113 5,501 5,812 5,068 yoy-9.3%-50.0%437.2%201.4%118.9%64.8%40.8%33.8%5.6%-12.8%毛利率-95.0%95.0%95.0%95.0%95.0%95.0%95.0%95.0%毛利润 93 100 50 255 769 1,683 2,775 3,907 5,226 5,521 4,815 销售费用率-103.0%80.8%35.2%29.0%25.0%25.0%25.0%25.0%销售费用-277 654 624 847 1,028 1,375 1,453 1,267 管理费用率-90.0%20.0%10.0%10.0%
143、10.0%10.0%10.0%10.0%管理费用 130 94 104 242 162 177 292 411 550 581 507 研发费用 358 466 559 615 891 975 876 823 1,100 1,162 1,014 所得税率 15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%15.0%税后经营利润税后经营利润-464-455-607-870-929 -71 679 1,452 1,947 2,070 1,824 资料来源:iFind,平安证券研究所 我们对公司上市产品、临床后期产品以及成功率相对较高核心产品按照适应
144、症分别进行了 NPV 估值,并以此为依据对公司自由现金流进行折现。模型中的关键假设主要包括,无风险利率 Rf为 2.0%,市场预期回报率为 8.0%,债务成本为 10.0%,债务资本比重为 10.0%,永续增长率为 1.5%,WACC 为 12.7%。基于以上假设,我们估算公司当前合理市值为 178.49 亿元(按照人民币兑港元汇率 1.20 换算,约 214.19 亿港元),对应公司总股本约 2.80 亿股的合理价值约 63.75 元/股,即 76.50港元/股。图表图表74 DCF 估值模型估值模型(百万元)(百万元)2021A 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E
145、2027E 2028E 2029E 2030E 2031E NOPLAT-454 -459 -612 -877 -936 -90 645 1,398 1,870 1,976 1,723 折旧和摊销 21 22 28 36 26 21 21 21 21 21 21 营运资金变动 1,838 -614 -679 -1,815 -2,370 -4,214 -5,030 -5,221 -6,082 -1,360 723 资本性投资 1,540 200 100 100 100 100 100 100 100 100 100 自由现金流自由现金流FCFF-3,811 -24 -4 875 1,360 4,
146、045 5,595 6,540 7,873 3,257 921 资料来源:iFind,平安证券研究所 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。39/42 取公司加权平均资本成本(WACC)11.54%到 14.02%、永续增长率 1.36%至 1.65%,基于 DCF 估值模型对公司合理市值进行敏感性分析,公司合理市值范围为 176.83180.31 亿元,即 212.19216.37 亿港元,对应公司总股本约 2.80 亿股的合理股价范围为 75.8577.35 港元。图表图表75 DCF 估
147、值敏感性分析(估值敏感性分析(亿亿元)元)永续增长率永续增长率 WACC 1.36%1.43%1.50%1.58%1.65%11.54%181.29 181.52 181.76 182.02 182.29 12.11%179.66 179.86 180.08 180.31 180.55 12.72%178.11 178.30 178.49 178.70 178.92 13.36%176.66 176.83 177.00 177.19 177.39 14.02%175.29 175.44 175.60 175.77 175.95 资料来源:iFind,平安证券研究所 4.2 相对估值相对估值 公
148、司属于临床阶段创新药公司,仍处于亏损状态,因此并不适用于传统相对估值方法。考虑到临床阶段医药企业的价值主要来源于研发管线潜力,因此研发投入金额可作为衡量研发力度的参考指标,部分科创板 Biotech 公司在招股书中采用了市值/研发费用的估值方式,因此我们亦选取该指标作为相对估值计算方式。选取部分在港股上市的生物创新药公司作为可比公司,包括君实生物、信达生物、荣昌生物和诺诚健华,可比公司的总市值/2021Y 研发投入平均值为 35.2x,中值为 27.0 x。而康诺亚当前的市值/2021Y研发投入为 29.7x,低于可比公司的平均水平。图表图表76 可比公司估值情况可比公司估值情况 代码代码 公
149、司公司 市值(亿港元)市值(亿港元)2021 研发投入(亿港元)研发投入(亿港元)市值市值/研发投入研发投入 1801.HK 信达生物 453.6 30.3 15.0 1877.HK 君实生物 562.1 25.3 22.2 9969.HK 诺诚健华 182.1 8.8 20.6 9995.hk 荣昌生物 383.9 8.7 44.1 平均值 25.5 中值 21.4 2162.hk 康诺亚-B 127.8 4.4 29.0 资料来源:iFind,平安证券研究所*以10月26日收盘价计算 4.3 投资建议投资建议 公司目前处于相对估值公司目前处于相对估值略低于行业略低于行业水平,给予水平,给予
150、“推荐推荐”评级。评级。按照研发管线的绝对估值情况,我们给予公司整体估值 178.49亿元(按照人民币兑港元汇率 1.20 换算,约为 214.19 亿港元)。根据公司当前股本 2.80 亿股,对应目标价 76.50 港元。考虑到公司未来还有多款产品将持续推进临床,管线估值有望进一步提升,首次覆盖,给予“推荐”评级。以P/S作为相对估值计算方式,公司当前为 29.7x,估值略低于同行业中平均水平,考虑到公司管线竞争格局较好,同时市场潜力已经得到验证,属于相对稀缺的、能够有窗口期成为Pharma 的优质标的,具有一定溢价空间。随着后续管线临床的持续推进,公司管线估值有望进一步提升,首次覆盖,给予
151、“推荐”评级。公司管线具有较强差异性和先发性优势,产品的市场潜力已得到验证,伴随产品临床的逐步推进,有望出现重磅品种:CM310 有望成为有望成为首款国产首款国产 IL-4R 单抗,竞争格局良好。单抗,竞争格局良好。目前全球唯一一款 IL-4R 单抗度普利尤单抗已突破 60 亿美元全球销售大关,并持续保持快速增长,验证相应疾病领域潜力。未来伴随公司产品上市,有望在国内采取更有竞争力 康诺亚-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。40/42 的销售及价格策略,进一步提高患者可及性和生物药渗透率,抢占更多
152、市场份额。考虑到我国特应性皮炎和鼻窦炎伴鼻息肉患者数量庞大,同时疾病会严重影响患者生活质量,治疗意愿度较高,属于长期高频用药类型,相应药物市场具有较大潜力。然而现有治疗手段仍然存在局限性,我们认为,CM310 有望填补未满足的临床需求,剑指自免广阔市场,预计国内风险调整后销售峰值有望超过 50 亿元。后续管线有序推进,具有国内后续管线有序推进,具有国内 FIC 或或 BIC潜力。潜力。公司围绕自免和肿瘤疾病领域深度布局,多款产品处于国内第一梯队或临床前数据优于同类产品,具有 FIC 或 BIC 潜力。其中,1)CM326 有望成为首款国产 TSLP 单抗,与 CM310 形成协同效应,进一步完
153、善哮喘、特应性皮炎和慢性鼻窦炎等疾病领域布局,同时临床前数据优于全球唯一一款上市 TSLP单抗,上市后有望形成先发性及疗效优势;2)CMG901 是全球首款进入临床的 CLDN18.2 ADC 药物,已获得 CDE 批准的突破性治疗药物认定,以及FDA 批准的快速通道和孤儿药审评资格,具备走向全球市场的潜力,探索非医保自由定价市场。伴随临床试验的逐步推进,后续管线的成药性有望被持续验证,进一步提升公司管线估值。双抗技术平台具有较大延伸价值,不断造血管线开发。双抗技术平台具有较大延伸价值,不断造血管线开发。凭借较强研发实力,公司突破非对称性双抗构建难点,已经建立 T 细胞重新定向双抗平台,该类机
154、制有望能够在肿瘤和免疫效应细胞间产生连结,促使 T 细胞能够重新识别和杀伤肿瘤,目前在血液瘤中的临床效果已经得到初步验证,对于后线患者疗效显著,并有望带来治愈希望。利用底层平台技术,公司目前已经推出 3 款 CD3 双抗产品,均处于临床 I期阶段,有望为后线患者带来可及性更高的治疗产品。五、五、风险提示风险提示 5.1 研发失败风险研发失败风险 公司产品目前多数仍然研发阶段,新药研发受到资金、政策、技术等多因素影响,存在进度不及预期甚至失败的可能。5.2 销售不及预期销售不及预期 公司今年刚步入商业化元年,销售能力尚未得到验证,存在销售不及预期的风险。5.3 竞争加剧风险竞争加剧风险 未来可能
155、会有更多企业的同类产品上市,导致竞争局面恶化。5.4 政策风险政策风险 作为新兴技术,行业监管政策存在发生变动的风险。荣昌生物-B公司首次覆盖报告 请通过合法途径获取本公司研究报告,如经由未经许可的渠道获得研究报告,请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。41/42 资产负债表资产负债表 单位:百万元 会计年度会计年度 2021A 2022E 2023E 2024E 流动资产流动资产 3582 3489 2485 2976 现金 1521 1498 1483 2430 应收票据及应收账款 0 55 21 74 其他应收款 37 55 21 74 预付账款 0 55 21 74 存货 16
156、0 0 4 其他流动资产 2008 1826 940 322 非流动资产非流动资产 353 531 603 667 长期投资 20 20 20 20 固定资产 139 127 114 102 无形资产 39 63 98 141 其他非流动资产 154 320 370 404 资产总计资产总计 3934 4020 3088 3643 流动负债流动负债 112 652 327 1753 短期借款 0 0 0 0 应付票据及应付账款 3 0 0 2 其他流动负债 109 652 327 1752 非流动负债非流动负债 177 177 177 177 长期借款 0 0 0 0 其他非流动负债 177
157、177 177 177 负债合计负债合计 289 829 504 1930 股本 0 0 0 0 留存收益 0 -454 -1060 -1930 归属于母公司股东权归属于母公司股东权益益 3651 3197 2591 1721 归属于非控制股股东权益-6 -6 -7 -8 权益合计权益合计 3645 3191 2584 1713 负债和权益合计负债和权益合计 3934 4020 3088 3643 现金流量表现金流量表 单位:百万元 会计年度会计年度 2021A 2022E 2023E 2024E 税后经营利润-464 -455 -607 -871 折旧与摊销 21 22 28 36 财务费用
158、 11 -5 -5 -7 其他经营资金 217 611 664 1881 经营性现金净流量经营性现金净流量-215 172 80 1040 投资性现金净流量投资性现金净流量-2036 -200 -100 -100 筹资性现金净流量筹资性现金净流量 3638 5 5 7 现金流量净额现金流量净额 1388 -22 -15 946 资料来源:同花顺 iFinD,平安证券研究所 利润表利润表 单位:百万元 会计年度会计年度 2021A 2022E 2023E 2024E 营业收入营业收入 110 100 50 269 销售成本 17 0 0 13 研发费用 358 466 559 615 销售费用
159、0 0 0 277 管理费用 130 94 104 242 财务费用 11 -5 -5 -7 其他经营损益 0 0 0 0 投资收益-1 0 0 0 公允价值变动损益 0 0 0 0 营业利润营业利润-464 -455 -607-871 其他非经营损益-3428 0 0 0 税前利润-3792 -455 -607-871 所得税 0 0 0 0 税后利润-3892 -455 -607-871 归属于非控制股股东利归属于非控制股股东利润润-5 -1 -1 -1 归属于母公司股东利润归属于母公司股东利润-3887 -454 -606-870 EBITDA-3860 -438 -585 -842 N
160、OPLAT-454 -459 -612 -877 EPS(元)-13.90 -1.62 -2.17 -3.11 主要财务比率主要财务比率 会计年度会计年度 2021A 2022E 2023E 2024E 成长能力成长能力 营收额增长率-9.3%-50.0%437.2%EBIT 增长率-382.5%88.2%-33.2%-43.3%EBITDA 增长率-391.4%88.6%-33.4%-44.0%税后利润增长率-375.4%88.3%-33.6%-43.4%盈利能力盈利能力 毛利率 84.4%100.0%100.0%95.0%净利率-3530.1-454.6%-1214.5-324.2%ROE
161、-106.5%-14.2%-23.4%-50.5%ROA-98.8%-11.3%-19.6%-23.9%ROIC 34.8%-21.8%-36.6%-82.6%估值倍数估值倍数 P/E-3.0-25.7-19.2-13.4 P/S 105.8 116.7 233.3 43.4 P/B 3.2 3.6 4.5 6.8 股息率 0.0 0.0 0.0 0.0 EV/EBIT 0.4 3.3 2.5 2.7 EV/EBITDA 0.4 3.5 2.6 2.9 EV/NOPLAT 3.4 3.3 2.5 2.7 平安证券研究所投资评级:平安证券研究所投资评级:股票投资评级:强烈推荐(预计 6 个月内,
162、股价表现强于市场表现 20%以上)推 荐(预计 6 个月内,股价表现强于市场表现 10%至 20%之间)中 性(预计 6 个月内,股价表现相对市场表现在 10%之间)回 避(预计 6 个月内,股价表现弱于市场表现 10%以上)行业投资评级:强于大市(预计 6 个月内,行业指数表现强于市场表现 5%以上)中 性(预计 6 个月内,行业指数表现相对市场表现在 5%之间)弱于大市(预计 6 个月内,行业指数表现弱于市场表现 5%以上)公司声明及风险提示:负责撰写此报告的分析师(一人或多人)就本研究报告确认:本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格。平安证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格
163、。本公司研究报告是针对与公司签署服务协议的签约客户的专属研究产品,为该类客户进行投资决策时提供辅助和参考,双方对权利与义务均有严格约定。本公司研究报告仅提供给上述特定客户,并不面向公众发布。未经书面授权刊载或者转发的,本公司将采取维权措施追究其侵权责任。证券市场是一个风险无时不在的市场。您在进行证券交易时存在赢利的可能,也存在亏损的风险。请您务必对此有清醒的认识,认真考虑是否进行证券交易。市场有风险,投资需谨慎。免责条款:此报告旨为发给平安证券股份有限公司(以下简称“平安证券”)的特定客户及其他专业人士。未经平安证券事先书面明文批准,不得更改或以任何方式传送、复印或派发此报告的材料、内容及其复
164、印本予任何其他人。此报告所载资料的来源及观点的出处皆被平安证券认为可靠,但平安证券不能担保其准确性或完整性,报告中的信息或所表达观点不构成所述证券买卖的出价或询价,报告内容仅供参考。平安证券不对因使用此报告的材料而引致的损失而负上任何责任,除非法律法规有明确规定。客户并不能仅依靠此报告而取代行使独立判断。平安证券可发出其它与本报告所载资料不一致及有不同结论的报告。本报告及该等报告反映编写分析员的不同设想、见解及分析方法。报告所载资料、意见及推测仅反映分析员于发出此报告日期当日的判断,可随时更改。此报告所指的证券价格、价值及收入可跌可升。为免生疑问,此报告所载观点并不代表平安证券的立场。平安证券在法律许可的情况下可能参与此报告所提及的发行商的投资银行业务或投资其发行的证券。平安证券股份有限公司 2022 版权所有。保留一切权利。平安证券研究所 电话:4008866338 深圳深圳 上海上海 北京北京 深圳市福田区益田路 5023 号平安金融中心 B 座 25 层 邮编:518033 上海市陆家嘴环路 1333 号平安金融大厦 26 楼 邮编:200120 传真:(021)33830395 北京市西城区金融大街甲 9 号金融街中心北楼 16 层 邮编:100033