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1、 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司研究公司研究 太平洋证券股份有限公司证券研究报告太平洋证券股份有限公司证券研究报告 2024 年 01 月 13 日 公司深度研究 买入 /首次 来凯医药-B(2105.HK)目标价:30.24 昨收盘:12.72 医疗保健 药品及生物科技 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 走势比较走势比较 股票数据股票数据 总股本/流通(亿股)3.90/3.90 总市值/流通(亿港元)49.62/49.62 12 个月最高/最低(港元)26.45/10.32 证券分析师:周豫证券分析师:周豫 E-MAIL: 执业资格证书编号:S1190523060
2、002 证券分析师:霍亮证券分析师:霍亮 E-MAIL: 执业资格证书编号:S02 研究助理:戎晓婕研究助理:戎晓婕 E-MAIL: 一般证券业务登记编号:S50 报告摘要报告摘要 来凯医药(2105.HK)是一家科学驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司,成立于 2016 年。核心产品 AKT 抑制剂 LAE002 首发适应症卵巢癌即将完成顶线数据读出,自研产品 LAE102 为具有增肌减脂潜力的 ActIIRA单抗,相较竞品拥有更好的选择性。我们认为来凯医药的投资逻辑如下:AKT 靶点成药性已获完全验证,靶点成药性已获完全验证,LAE002 适应症
3、选择适应症选择高度差异化,高度差异化,国内进度领先国内进度领先 1)AKT 抑制剂成药性已获完全验证:阿斯利康的 AKT 抑制剂capivasertib 于 2023 年 11 月获 FDA 批准上市;2)LAE002 的首发适应症 PROC 为独家,顶线数据即将读出:来凯医药选择铂耐药卵巢癌(PROC)作为 LAE002 首发适应症,该适应症进度全球第一,有望近期读出顶线数据;3)LAE002 的 2L HR+/HER-乳腺癌即将启动 3 期临床,安全性具有优势:LAE002 临床进度仅次于 capivasertib,在 1b 期临床结果表现出更优的安全性。ActRII 单抗增肌减脂市场空间
4、广阔,单抗增肌减脂市场空间广阔,LAE102 有成为有成为 BIC 潜力潜力 1)GLP-1 受体激动剂降低的体重约 40%来自瘦体重,ActRII 单抗有望解决这一痛点:阻断 ActRII 信号可同时减少脂肪堆积并促进肌肉增加。礼来在 Versanis 的 ActRII 单抗 Bimagrumab 完成 Ph2 临床入组后即以 19.25 亿美金收购该公司;2)LAE102 选择性抑制 ActRIIA,安全性有潜在优势:来凯高管团队具有丰富的代谢疾病研究经验,LAE102 即是公司自主研发的全球首创 ActRIIA 选择性抗体,相较于 Bimagrumab 有望提升安全性;目前该管线已进入临
5、床阶段。2024 年年潜在潜在催化剂催化剂 LAE002 重要里程碑重要里程碑 1)铂耐药卵巢癌:预计 2024Q1 注册临床顶线数据读出;2)HR+/HER2-乳腺癌:预计 2024 年中国 3 期完成首例患者入组;3)三阴乳腺癌:预计 2024 年中国 1 期数据读出。LAE102 重要里程碑重要里程碑(30%)(8%)14%36%58%80%23/6/2923/7/2723/8/2423/9/2123/10/1923/11/1623/12/1424/1/11来凯医药-B恒生指数 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P2 聚焦肿瘤和代谢领域的
6、创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 1)预计 2024 年中国 IND 获批;2)同类产品 Bimagrumab 的 2b 期数据预计 2024H2 读出。风险提示风险提示 研发不及预期风险;医保谈判不及预期风险;医药行业政策超预期风险 盈利预测和财务指标盈利预测和财务指标 2022 2023E 2024E 2025E 营业收入(亿元)0.00 0.00 0.00 2.23 (+/-)(%)归母净利润(亿元)-7.82 -2.79 -3.08 -2.53 (+/-)(%)EPS(元)-0.72 -0.79 -0.65 P/E -16.25 -14.71 -17.96 资料来源:携宁,太平洋证
7、券,注:摊薄每股收益按最新总股本计算 kVbWpWnYNAcZkUdUzXtRoMoM9PbPaQoMnNpNrNeRrRnMeRpOtO9PoOyRuOsOrNwMnQsO 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P3 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 目录目录 一、一、公司聚焦肿瘤和代谢领域,公司聚焦肿瘤和代谢领域,2024 年催化剂丰富年催化剂丰富 .5 5(一一)核心团队来自诺华,药品研发经验丰富核心团队来自诺华,药品研发经验丰富 .5 5(二二)核心产品完成概念验证,管线结构均衡核心产品完成概念验证,管线结构均衡 .
8、6 6(三三)研发费用保持平稳,现金余额研发费用保持平稳,现金余额 8.37 亿元亿元 .8 8(四四)2024 年催化剂丰富,首项关键临床数据有望近期读出年催化剂丰富,首项关键临床数据有望近期读出 .8 8 二、二、LAE002:潜在同类最佳的:潜在同类最佳的 AKT 抑制剂,适应症高度差异化抑制剂,适应症高度差异化 .1010(一一)AKT 通路突变广泛存在,通路突变广泛存在,AKT 抑制剂已完成概念验证抑制剂已完成概念验证 .1010(二二)铂耐药卵巢癌:铂耐药卵巢癌:LAE002 的首发适应症,预计的首发适应症,预计 2024H1 提交提交 NDA .1313(三三)HR+/HER2-
9、乳腺癌:乳腺癌:LAE002 安全性优于海外竞品安全性优于海外竞品 .1818 三、三、LAE001:双靶点雄激素合成抑制剂,有望克服阿比特龙缺陷:双靶点雄激素合成抑制剂,有望克服阿比特龙缺陷 .2424(一一)LAE001:初步显示单药治疗:初步显示单药治疗 mCRPC 潜力的潜力的 CYP 双靶点抑制剂双靶点抑制剂 .2424(二二)mCRPC:LAE001 联用联用 LAE002 有望带来更高的临床获益有望带来更高的临床获益 .2525 四、四、LAE102:具有:具有 BIC 潜力的增肌减脂单抗潜力的增肌减脂单抗 .3030(一一)ActRII 单抗增肌减脂已完成初步概念验证单抗增肌减
10、脂已完成初步概念验证 .3030(二二)选择性选择性 ActRIIA 单抗单抗 LAE002 已进入临床已进入临床 1 期期 .3131 五、五、盈利预测及估值盈利预测及估值 .3333(一一)盈利预测盈利预测 .3333(二二)投资建议投资建议 .3434 六、六、风险提示风险提示 .3434 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P4 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表目录图表目录 图表 1:来凯医药发展历史.5 图表 2:来凯医药主要高管介绍.6 图表 3:来凯医药股权结构.6 图表 4:来凯医药从诺华授权引进 4
11、 款产品.7 图表 5:来凯医药在研管线.7 图表 6:公司研发费用和现金及现金等价物(亿元).8 图表 7:公司扣非归母净利润(亿元).8 图表 8:来凯医药 2024 年核心催化剂.9 图表 9:PI3K/AKT/mTOR 信号通路的上游调控机制.10 图表 10:PI3K/AKT/mTOR 信号通路的下游效应蛋白及其功能.10 图表 11:AKT 结构.11 图表 12:PI3K/AKT/mTOR 通路相关的在研/获批产品.12 图表 13:全球在研 AKT 抑制剂一览.12 图表 14:LAE002 的在研适应症.13 图表 15:LAE002 与竞品比较(非头对头).13 图表 16
12、:铂类化疗耐药的分类和定义.14 图表 17:卵巢癌的铂类化疗耐药发生机制.15 图表 18:中国临床指南下的卵巢癌维持和治疗方案.16 图表 19:MIRASOL 研究的 PFS 对比.17 图表 20:MIRASOL 研究的 OS 对比.17 图表 21:1/2L PROC 管线临床数据对比.18 图表 22:HER2 表达可分为 3 种.19 图表 23:转移性 HR+/HER2乳腺癌 HER2 表达量占比.19 图表 24:HR+/HER2-乳腺癌的诊疗指南.20 图表 25:Solar-1 研究的 PFS.21 图表 26:Solar-1 研究的 OS.21 图表 27:CAPIte
13、llo-291 研究的 PFS(ITT).22 图表 28:CAPItello-291 研究的 PFS(PI3K/AKT1/PTEN 突变亚组).22 图表 29:2L HR+/HER2-乳腺癌管线临床数据对比.23 图表 30:LAE001 的作用机制.25 图表 31:美国 2023 年前列腺癌流行病学.26 图表 32:中国去势抵抗性前列腺癌诊疗路径.27 图表 33:主要在研 2L mCRPC 产品数据比较.28 图表 34:LAE001 用于 mCRPC 的 Ph1 临床数据.29 图表 35:阻断 ActRII 可减少脂肪堆积.31 图表 36:阻断 ActRII 可增加肌肉生长.
14、31 图表 37:Bimagrumab 组显示出良好的增肌减脂效果.31 图表 38:Bimagrumab 组患者最常见不良事件是腹泻(41%)和肌肉痉挛(41%).31 图表 39:在研靶向 ActRII 产品.32 图表 40:来凯医药 DCF 法估值:股权价值 104.57 亿元.33 图表 41:来凯医药 NPV 法估值:股权价值 111.10 亿元.34 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P5 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 一、一、公司聚焦肿瘤和代谢领域,公司聚焦肿瘤和代谢领域,2024 年催化剂丰富年催化
15、剂丰富(一一)核心团队来自诺华,药品研发经验丰富核心团队来自诺华,药品研发经验丰富 来凯医药成立于来凯医药成立于 2016 年,核心产品年,核心产品 AKT 抑制剂抑制剂 LAE002 进度全球第二,自研产品进度全球第二,自研产品 LAE102有增肌减脂潜力。有增肌减脂潜力。来凯医药是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司。公司成立于 2016 年,2023 年 6 月在香港联交所主板上市(2105.HK),发行价为 12.41 港元。来凯医药先后从诺华获得四款产品的全球许可,并将产品快速推进至临床阶段。截止目前,公司的 LAE002是全球进度第二的 AKT 抑制剂,正在进行 5 项
16、临床试验,包括一项针对铂耐药卵巢癌(PROC)的全球关键注册临床。此外,公司自研产品 LAE102(ActRIIA 单抗)有潜在增肌减脂的功效,目前正在中美进行 1 期临床。图表1:来凯医药发展历史 资料来源:公司官网,公司招股书,太平洋证券整理 公司管理层主要来自跨国药企,具有丰富的药物研究及开发经验。公司管理层主要来自跨国药企,具有丰富的药物研究及开发经验。来凯医药组建了一支资深管理团队,团队拥有丰富的经验及专业知识,涵盖从临床前资产发现、临床试验设计及执行到监管流程管理及药物生产的整个药物发现和开发周期。(1)公司创始人兼首席执行官吕博士:曾就职于诺华生物医学研究所(NIBR)及诺华(中
17、国)生物医学研究有限公司(CNIBR),担任执行总监,负责领导药物研发平台及多项疾病研究项目;(2)首席科学官顾博士曾任职于上海的 CNIBR,担任先导药研发研究总监;(3)首席医学官岳博士为美国哈佛医学院布莱根妇女医院的外科住院医师,并取得美国马萨诸塞州的美国医师执照,先后任职于 GSK 消费者保健担任首席临床研究科学家和杨森,并参与多项医学事务及药物临床开发研究。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P6 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表2:来凯医药主要高管介绍 资料来源:公司官网,公司招股书,太平洋证券整理 来凯
18、医药前三大股东持股比例来凯医药前三大股东持股比例 38.05%。根据公司招股书,公司全球发售完成后,第一大股东为 OrbiMed Asia,持股比例为 14.84%;第二大股东为吕向阳博士,持股比例为 12.72%;第三大股东为上海金浦投资,持股比例为 10.49%。ESOP 信托、安龙创投、其他以及股东、参与全球发售投资者持股比例分别为 8.75%、5.78%、31.08%、16.34%。公司 2023 年 6 月 28 日发布的发售价及配发结果公告,基石投资者(余姚阳明股权投资基金、FIIF、燕创宸、OrbiMed)占全球发售股份的 86%,禁售截止日期皆为 2023 年 12 月 29
19、日。图表3:来凯医药股权结构 资料来源:公司招股书,太平洋证券整理 (二二)核心产品完成概念验证,管线结构均衡核心产品完成概念验证,管线结构均衡 截止截止 2023 年年 6 月月 30 日,公司在研管线中有日,公司在研管线中有 15 个候选产品:个候选产品:(1)在授权引进领域,来凯医药先后从诺华获得四款产品的全球许可。)在授权引进领域,来凯医药先后从诺华获得四款产品的全球许可。LAE002 是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性 AKT 抑制剂,用于治疗铂耐药卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及 PD-1/PD-L1 耐药姓名职位职责背景吕向阳博士首席执行官负责监察整体业务策略、研发活动、业务计划及营运管
20、理吕博士1998年任职于Ontogeny。2001年11月至2003年9月,任职于美国惠氏制药,并担任首席科学家。2003年9月至2016年3月,就职诺华生物医学研究所(NIBR)及诺华(中国)生物医学研究(CNIBR),担任的最后职位为执行总监,负责领导药物研发平台及多项疾病研究项目。谢玲女士高级副总裁负责监察医疗策略及临床开发谢女士于2002年8月至2004年9月在上海勃林格殷格翰药业有限公司担任行政助理。自2008年1月至2017年3月,谢女士担任Novartis AG旗下CNIBR的执行助理,负责行政支持工作。顾祥巨博士首席科学官负责监察临床前发现研究工作自2001年4月至2008年1
21、0月,顾博士于诺华研究基金会基因组学研究所首先担任科学家,随后任团队领导。2008年11月至2019年4月,任职于上海的CNIBR,最后职位为先导药研发研究总监。岳勇博士首席医学官负责监察医疗策略及临床开发岳博士2002年任职于赛诺菲。2006年7月至2008年7月,岳博士为美国哈佛医学院布莱根妇女医院的外科住院医师,并取得美国医师执照。2008年6月至2013年任职于GSK,于GSK消费者保健担任首席临床研究科学家。2013年至2018年7月任职于杨森,并曾参与多项医学事务及临床开发研究。王黎青女士副总裁负责管理公司财务及采购相关事宜王女士曾于上海利华有限公司担任会计主管,1998年加入琼森
22、(中国)。2005年3月至2010年12月,担任多美滋婴幼儿食品有限公司财务总监。2011年1月至2018年9月,任职于嘉吉投资(中国),最后职位为财务部中国及韩国财务总监。2018年9月加入上海依图担任财务副总裁。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P7 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 实体瘤;LAE001是雄激素合成抑制剂,可同时抑制细胞色素P450家族17亚族A成员1(CYP17A1)及细胞色素 P450 家族 11 亚族 B 成员 2(CYP11B2),用于治疗前列腺癌。公司已针对 LAE002、LAE001 及
23、 LAE005 启动六项临床试验,其中三项是国际多中心临床试验(MRCT)。图表4:来凯医药从诺华授权引进 4 款产品 资料来源:公司招股书,太平洋证券整理 (2)公司已初步显示前瞻性的立项和自主研发实力,目前公司拥有)公司已初步显示前瞻性的立项和自主研发实力,目前公司拥有 12 款自研管线。款自研管线。自研核心管线 LAE102 单抗潜在用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症,2023 年 5 月获得 FDA 的新药临床试验(IND)申请批准,2023 年 12 月 IND 申请获 NMPA 受理。图表5:来凯医药在研管线 资料来源:公司招股书,公司官网,太平洋证券整理 时间产品靶点首付款(百万美元)
24、里程碑付款(百万美元)销售分成2017.06LAE001CYP17A/CYP11B2132.5净销售额的单位数百分比至低双位数百分比LAE002LAE0032020.02LAE005PD-L110118净销售额的单位数百分比至低双位数百分比。AKT2018.05500242.5净销售额的单位数百分比至低双位数百分比疾病领域产品靶点单药/联合适应症治疗线数临床前Ph1Ph2Ph3/注册临床肿瘤LAE002AKT+紫杉醇PROC2L-6LMRCT(美国及中国),Ph2注册临床5+氟维司群HR+/HER2-乳腺癌2L-3LMRCT(美国及中国)2+LAE001+泼尼松SOC治疗后的mCRPC2L-4
25、LMRCT(美国及韩国)+信迪利单抗+化疗PD-(L)1耐药实体瘤+LAE005+白蛋白结合紫杉醇 TNBC2L-3LLAE001CYP17A/CYP11B2mHSPC1L2LAE102ActRIIA癌症,肥胖症LAE109NK/T调节剂癌症LAE111LILRB1+LILR B2癌症LAE113TIGIT+PVRIG癌症LAE117NK/T调节剂癌症LAE112FGFR2b癌症LAE118PI3K突变体癌症LAE119PARP1癌症LAE120USP1癌症LAE104aHSC清除肝纤维化LAE105aHSC清除肝纤维化LAE106选择性TGFB阻滞剂肝纤维化诺华独家授权,全球权益自主研发肝纤
26、维化 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P8 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 (三三)研发费用保持平稳,现金余额研发费用保持平稳,现金余额 8.37 亿元亿元 公司公司 71%员工为研发人员,研发费用保持平稳。员工为研发人员,研发费用保持平稳。2021/2022/2023H1 分别为 1.73/3.13/1.02 亿元:2022 年研发费用同比增长 81%,主要由于:1)核心产品的临床开发开支和研发研究开支增加 1.03 亿元,主要为 LAE002 的 Ph2 临床以及 LAE102 等临床前试验;2)2021-202
27、2 年平均研发员工规模扩大 55%,员工成本增加 0.25 亿元;3)2022 年授出的购股权数量及价值增加导致以权益结算以股份为基础的付款增加人民币 0.10 亿元。2023H1 研发费用同比减少 0.21 亿元,主要由于:1)临床前候选药物 LAE102 于 2023 年初取得 IND 批准;2)CMC 相关服务开支减少。截至2023 年 6 月 30 日,公司共拥有 93 名雇员,其中研发人员 66 名(占比 71%),拥有博士学位及硕士学位的雇员分别有 17 名及 34 名。公司现金余额公司现金余额 8.37 亿元。亿元。现金及现金等价物方面,截止 2023 年 6 月底,公司账面现金
28、为 8.37亿元,2021/2022/2023H1 分别为 2.96/3.23/8.37 亿元,2023H1 现金及现金等价物金额增长,主要由于公司 2023 年 6 月港股上市,募资净额为 7.08 亿港元。2022 年 8 月,招商银行授出银行信贷人民币 3 千万元。截至 2022 年 12 月 31 日,已动用总本金额人民币 1.98 千万元。扣非归母净利润方面,2021/2022/2023H1 分别为-7.49/-7.82/-2.17 亿元。图表6:公司研发费用和现金及现金等价物(亿元)图表7:公司扣非归母净利润(亿元)资料来源:iFinD,太平洋证券整理 资料来源:iFinD,太平洋
29、证券整理 (四四)2024 年催化剂丰富,首项关键临床数据有望年催化剂丰富,首项关键临床数据有望近期近期读出读出 我们认为,2024 年公司值得关注的催化剂包括:LAE002(AKT 抑制剂):1)2L PROC:2024Q1 注册临床顶线数据读出,2024 年提交中国、美国 NDA;2)HR+/HER-乳腺癌:2024 年中国 3 期临床首例患者入组;3)TNBC:2024 年 1 期临床数据发表;4)mCRPC:2024 年确定中美 Ph3 临床方案。LAE102(ActRIIA 单抗):1)2024 年中国 IND 获批;2)2024H2,海外对标产品 Ph2b 期 请务必阅读正文之后的
30、免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P9 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 数据读出。图表8:来凯医药 2024 年核心催化剂 资料来源:公司官网,太平洋证券整理 催化剂事件地区预期时间重要性LAE002(AKT)PROC:注册临床顶线数据读出中国、美国2024Q1*PROC:提交中国、美国NDA中国、美国2024*HR+/HER2-乳腺癌:3期临床首例患者入组中国2024*三阴乳腺癌:1期临床数据读出中国2024*mCRPC:确定3期临床方案中国、美国2024*LAE102(ActRIIA)IND获批中国2024*同类产品Bimagruma
31、b的2b期数据读出海外2024H2*请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P10 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 二、二、LAE002:潜在同类最佳的:潜在同类最佳的 AKT 抑制剂,适应症高度差异抑制剂,适应症高度差异化化(一一)AKT 通路突变广泛存在,通路突变广泛存在,AKT 抑制剂已完成概念验证抑制剂已完成概念验证 AKT 是常见癌症失调通路是常见癌症失调通路 PI3K/AKT/mTOR 中的重要节点。中的重要节点。38%癌症患者中发现了PI3K/AKT/mTOR 通路的改变,主要包括磷酸酶和张力蛋白同源物(PTE
32、N)(30%),其次是 PIK3CA(13%)和 AKT1(1%)。AKT 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,为 PI3K/AKT/mTOR 信号级联的关键节点。AKT 的上游的蛋白 PI3K 可磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3),并最终导致 AKT 激活。AKT 的激活过程可以被 PTEN 抑制:PTEN 负调控PI3K 信号通路,主要通过将 PIP3 转化为 PIP2。PTEN 功能的缺失将导致 AKT 的过度激活,引起肿瘤发生:AKT 可激活下游的效应分子(主要是 mTOR 蛋白),进而刺激众多细胞过程,包括肿瘤细胞的代谢生长和增殖、
33、免疫逃逸和血管生成。AKT 的激活与抗癌治疗耐药和不良预后有关。的激活与抗癌治疗耐药和不良预后有关。AKT 激活已被证明对抗 HER2 治疗、内分泌治疗和化疗治疗(顺铂、甲氨蝶呤或紫杉醇等)产生的耐药性有关。也有证据表明,PTEN 缺失可以通过增加 AKT 激活来介导对 CDK4/6 抑制剂的耐药性。此外,研究表明,PTEN 低表达是对HER2 拮抗剂治疗反应不佳的良好预测指标。图表9:PI3K/AKT/mTOR 信号通路的上游调控机制 图表10:PI3K/AKT/mTOR 信号通路的下游效应蛋白及其功能 资料来源:Nature,太平洋证券整理 资料来源:Nature,太平洋证券整理 AKT
34、的三种亚型(的三种亚型(AKT1,2,3)在体内不同组织分布,对肿瘤生长及发展的调节作用存在差)在体内不同组织分布,对肿瘤生长及发展的调节作用存在差异。异。AKT 由三种亚型(AKT1、AKT2 和 AKT3)组成,三种 AKT 蛋白都具有三个功能结构域:具有 pleckstrin-同源(PH)结构域的 N 端片段、一个中心激酶结构域(KD)和一个具有包含疏水基序的调节区(RR)的 C 端片段。AKT1 在大多数组织中高度表达;AKT2 主要在代谢组织中表 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P11 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域
35、的创新先锋 达,包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织;AKT3 主要表达在大脑和睾丸中。所有亚型的增强激活都可能与肿瘤的生长和进展有关,但是存在一些差异:AKT1 基因扩增存在于胃癌、胶质母细胞瘤和胶质肉瘤中,而 AKT2 基因扩增则存在于头颈鳞状细胞癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌中。几项研究报告了雄激素抵抗性前列腺癌细胞、雌激素受体缺陷型乳腺癌细胞和原发性卵巢癌中 AKT3 表达。图表11:AKT 结构 资料来源:NIH,太平洋证券整理 全球仅阿斯利康的全球仅阿斯利康的 AKT 抑制剂抑制剂 capivasertib 获批上市,国内来凯医药的获批上市,国内来凯医药的 LAE002 进度最快。进度最快。基于
36、 PI3K/AKT/mTOR 通路,诺华、罗氏、阿斯利康进行药物开发,并且诺华的 alpelisib(PI3K)和阿斯利康 capivasertib(AKT)已获批上市。小分子 AKT 抑制剂可分为两类:变构抑制剂和 ATP竞争性抑制剂。变构抑制剂(比如 miransertib、MK-2206、TAS-117)可干扰 PH 结构域介导的膜募集,并抑制 AKT 激酶活化和 AKT 磷酸化;ATP 竞争性抑制剂(比如 LAE002、ipatasertib、capivasertib)与激酶结构域结合,其中 PH 结构域已从激酶结构域转移并暴露 ATP 结合口袋位点。2022 年 10 月,Capiv
37、asertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2-乳腺癌的 3 期 CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点。2023 年 11 月,FDA 批准 capivasertib 上市,适应症为联合氟维司群二线治疗HR+/HER2-且携带一个或多个 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的晚期或转移性乳腺癌成年患者,这是全球首个获批上市的 AKT 抑制剂。来凯医药的 LAE002 进度仅次于阿斯利康,目前正在进行 PROC的关键注册临床。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P12 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新
38、先锋 图表12:PI3K/AKT/mTOR 通路相关的在研/获批产品 资料来源:Clinical Trials,太平洋证券整理 图表13:全球在研 AKT 抑制剂一览 资料来源:Clinical Trials,公司官网,太平洋证券整理 LAE002 是来凯医药从诺华授权引进的一款是来凯医药从诺华授权引进的一款 ATP 竞争性竞争性 AKT 抑制剂,抑制剂,PROC 适应症处于适应症处于Ph2 关键注册性临床阶段。关键注册性临床阶段。LAE002 是一种口服、低纳摩尔泛 AKT 激酶抑制剂,已被证明可抑制多种组织学的一系列肿瘤细胞系的增殖,包括乳腺、血液、结肠、卵巢和前列腺癌。LAE002 最早
39、由 GSK 开发,先后完成了卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应症领域的 20 多项临床I/II 期研究。2014 年,GSK 与诺华达成了资产置换协议,LAE002 归诺华所有。2018 年,来凯从诺华授权引进 LAE002。在临床前研究中,LAE002 已证实其在 PROC 细胞系中恢复铂/紫杉醇敏感性的能力。在诺华进行的 Ph1/2 研究中,LAE002 在 PROC 患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效。来凯医药从诺华引进 LAE002 后,开展了 5 项临床试验,进度最快的是 LAE002+紫杉醇用于 PROC的关键注册临床。公司产品适应症临床阶段诺华Alpelisib2L HR+/H
40、ER2-BC获批上市2L PROCPh3罗氏Inavolisib1L HR+/HER2-BCPh3,达到主要临床终点2L HR+/HER2-BC(H2H alpelisib)Ph31L HER2+BCPh3阿斯利康Capivasertib2L HR+/HER2-BC获批上市1L HSPCPh31L TNBCPh3来凯医药LAE0022L PROCPh22L HR+/HER2-BCPh1b/32L mCRPCPh2罗氏Ipatasertib1L mCRPCPh3,失败1L TNBC/HR+/HER2-BCPh3,失败mTOR诺华依维莫司3L HR+/HER2-BC获批上市AKTPI3K产品公司最
41、高临床阶段适应症Capivasertib阿斯利康上市(FDA 2023.11)2L HR+/HER2-乳腺癌(获批上市),1L HSPC(Ph3)、1L TNBC(Ph3)、非霍奇金淋巴瘤(Ph2)、子宫内膜癌(Ph2)、脑膜瘤(Ph2)LAE002来凯医药Ph2(注册性)2L PROC(Ph2)、2L HR+/HER2-乳腺癌(Ph1b/3)、2L mCRPC(Ph2)2L TNBC(Ph1/2)、耐药性实体瘤(Ph1/2)IpatasertibRochePh3,临床终止1L mCRPC(Ph3,失败),1L TNBC/HR+/HER2-乳腺癌(Ph3,失败),1L TNBC(Ph3,失败)
42、TAS-117Taiho OncologyPh2携带生殖系PTEN失活突变的晚期或转移性实体瘤(不包括原发性脑肿瘤)M2698EMD SeronoPh1实体瘤TAS0612Taiho OncologyPh1晚期实体瘤WGI-0301海昶生物Ph1晚期实体瘤NTQ1062正大天晴Ph1晚期实体瘤 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P13 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表14:LAE002 的在研适应症 资料来源:Clinical Trials,公司官网,太平洋证券整理 LAE002 临床前数据优于竞品,具有同类最佳潜
43、力。临床前数据优于竞品,具有同类最佳潜力。临床前研究显示,LAE002 对 AKT 的抑制效力更强,脱靶效应更低。三款 ATP 竞争性抑制剂(LAE002、罗氏 ipatasertib 及阿斯利康capivasertib)的临床前研究显示:LAE002 对 AKT 的抑制效力和选择性均强于另 2 款竞品。临床研究显示:与同类产品相比,LAE002 在效力、肿瘤抑制暴露和毒性方面具有优势,不良事件(如高血糖、腹泻、皮疹等)发生率相对较低。图表15:LAE002 与竞品比较(非头对头)资料来源:公司公告,太平洋证券整理(二二)铂耐药卵巢癌:铂耐药卵巢癌:LAE002 的首发适应症,预计的首发适应症
44、,预计 2024H1 提交提交 NDA 卵巢癌是中国最常见的妇科恶性肿瘤之一,死亡率高局妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌是中国最常见的妇科恶性肿瘤之一,死亡率高局妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌是一种起源于卵巢或输卵管和腹膜相关区域的肿瘤。在早期阶段,卵巢癌可能很少或甚至没有症状,且出疾病领域产品靶点单药/联合适应症治疗线数临床前Ph1Ph2Ph3/注册临床试验号肿瘤LAE002AKT+紫杉醇PROC2L-6LMRCT(美国及中国),Ph2注册临床5NCT04374630+氟维司群HR+/HER2-乳腺癌2L-3LMRCT(美国及中国)2NCT04851613+LAE001+泼尼松SOC治疗后的mCRPC2L
45、-4LMRCT(美国及韩国)NCT04060394+信迪利单抗+化疗PD-(L)1耐药实体瘤NCT05383482+LAE005+白蛋白结合紫杉醇 TNBC2L-3LCTR20210500、CTR20210475LAE002GDC-0068AZD-5363ATP竞争性ATP竞争性ATP竞争性来凯医药Roche阿斯利康AKT抑制(IC50)0.08 nM(AKT1)1.35 nM(AKT2)16.67 nM(AKT3)0.2 nM(AKT1E17K)0.21 nM(AKT1)26.73 nM(AKT2)129.40 nM(AKT3)0.25 nM(AKT1)1.38 nM(AKT2)41.59
46、nM(AKT3)237 nM104 Nm273 nM157 nM336 nM220 nM100 mg/kg,減少60%100 mg/kg(2.6 uM血浆浓度),減少87%300 mg/kg,減少90%BT474:61%TGI 100 mg/kg;HCC1954;100%TGI 100 mg/kg;SKOV3:97%TGI100 mg/kgPC3 xenograft,79%TGI 100 mg/kgBT474:39%TGI100 mg/kg,QD;80%TGI100 mg/kg,BID25,75,100,125,150 mg QD100,200,400,600,800 mg QD80,600
47、mg BID 持续给药480,640 mg BID 4天7天给药640,800 mg BID 2天7天给药125mg QD600mg QD480 mg BID 4/7天多发性骨髓瘤/血液瘤73名患者实体瘤52名患者(乳腺癌31%,结肠直肠癌27%,前列腺癌12%,软骨肉瘤4%,卵巢癌4%,其他22%)实体瘤A及B部分:90名患者(结肠直肠癌29%,胸膜癌8%,肺癌7%,子宫颈癌6%,结肠癌6%,其他45%)C部分:59名患者(PIK3CA突变实体瘤)AUC0-24 ng-h/ML初始状态AUC 2378峰浓度175AUC 2670峰浓度488不适用峰浓度ng/mL谷浓度nglmL稳定状态AUC
48、 7405峰浓度531谷浓度259(第一周期第8天)AUC 4450峰浓度748(第一周期第15天)AUC 7952峰浓度1426谷浓度357(47天的第4天)G3(所有給药水平)6.8%中性粒细胞减少4.1%皮疹2.7%吞咽痛2.7%疲劳0%高血糖G317.2%腹泻3.4%高血糖3.4%高磷血症3.4%虚弱G3&G420%高血糖12%腹泻10%斑状丘疹7%疲劳7%低钾血症ORR 8.8%,DCR 63%ORR 无法获取,DCR 34%ORR 无法获取,DCR 30%1 CR,4 PR,33 SD 均已确认16 SD27 SD,ORR 5.6%,于PIK3CAm患者临床阶段临床前癌症类型及已招
49、募患者主要不良事件PR2D G3疗效单药細胞效能(LNCaP,pPRAS40,IC50)Ph1 研究Ph2 推荐剂量(P2D)产品类型公司PK/PD(pPRAS40減少、异种移植)体内异种移植模型功效 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P14 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 现症状时与其他疾病(如经前综合症等)症状类似。超过 70%的患者就诊时已有局部或远处转移,5 年生存率仅为 47%。中国年新发病例约 50,000 例,死亡病例约 22,500 例,是女性生殖系统中死亡率最高的恶性肿瘤。超过 80-90%的卵巢恶性
50、肿瘤起源于上皮细胞。上皮性卵巢癌(EOC)是一种异质性疾病,包含多种组织学亚型:高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)(70-80%)、子宫内膜样癌(10%)、透明细胞癌(10%)、粘液性癌(3%)、和低度浆液性(5%)。HGSOC 五年生存率低于50%,中位 OS 为 40.7 个月。约约 80%的卵巢癌患者最终进展为铂耐药卵巢癌(的卵巢癌患者最终进展为铂耐药卵巢癌(PROC),),PROC 中国年新发中国年新发 1.84 万人。万人。根据中国卵巢癌治疗指南,目前卵巢癌的一线标准治疗为手术,术后患者通过铂类化疗贝伐珠单抗进行辅助治疗,PARPi贝伐珠单抗作为维持治疗。10-15%的患者对铂类化疗无
51、反应,最初有反应的患者也有超过 80%会出现复发,并最终对铂类治疗产生耐药性。对于复发上皮性卵巢癌,无铂间期(PFI)是指导复发患者治疗的一个最重要的功能性预测临床生物标志物,是指从最后一次铂类化疗到疾病进展的时间。铂耐药卵巢癌(PROC)的定义为完成铂类化疗结束后六个月内复发的原发性卵巢癌(即 PFI6 个月)。根据弗若斯特沙利文的资料,全球 PROC 发病人数预计将由 2022年的 10.5 万人增至 2030 年的 12.26 万人。其中,中国的 PROC 发病人数预计由 2022 年的 1.84 万人增至 2030 年的 2.05 万人,美国的 PROC 发病人数预计将由 2022 年
52、的 0.64 万人增至 2030 年的0.72 万人。图表16:铂类化疗耐药的分类和定义 资料来源:Med Oncol,太平洋证券整理 铂耐药是由多种因素造成的。铂化合物主要通过与铂耐药是由多种因素造成的。铂化合物主要通过与 DNA 形成共价键,产生形成共价键,产生 DNA 交联并抑制交联并抑制DNA 复制,最终导致细胞死亡。复制,最终导致细胞死亡。铂类耐药的机制是多因素的,包括遗传和表观遗传改变,以及免疫和环境因素,通常涉及多种耐药机制,可能原因包括:1)调节癌细胞中铂盐转运的药物流入和 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P15 聚焦肿瘤和代
53、谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 流出途径的失调;2)DNA 修复。DNA 是铂类抗癌药物的主要靶点,肿瘤细胞可识别和修复药物引起的 DNA 损伤的,进而对铂类化疗的敏感性降低。3)表观遗传改变,包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 microRNA;4)肿瘤微环境的影响。图表17:卵巢癌的铂类化疗耐药发生机制 资料来源:MDPI,太平洋证券整理 非铂化疗贝伐珠单抗为非铂化疗贝伐珠单抗为 PROC 的一线标准疗法,患者获益有限,且耐药比例高。的一线标准疗法,患者获益有限,且耐药比例高。目前中国PROC 的 1L SOC 为非铂类化疗联合贝伐珠单抗。非铂类化疗 ORR 小于 12%,m
54、PFS 小于 4 个月,mOS 小于 12 个月。2014 年,基于 AURELIA 研究,贝伐珠单抗联合非铂类化疗获批用于PROC。该研究显示,化疗+贝伐珠单抗或化疗治疗患者的 mPFS 分别为 6.7 个月 vs 3.4 个月(HR=0.48),ORR为27.3%vs 11.8%,但未观察显著的OS获益(16.6个月vs 13.3个月,HR=0.85)。安全性方面,接受化疗加贝伐珠单抗治疗的患者会出现预期的毒性,包括 2%的消化道穿孔风险,化疗药的毒性反应(包括紫杉醇的神经病变和聚乙二醇脂质体多柔比星的手足综合征)在增加贝伐珠单抗后都有所加重。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇
55、宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P16 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表18:中国临床指南下的卵巢癌维持和治疗方案 资料来源:公司招股书,太平洋证券整理 肿瘤免疫疗法、肿瘤免疫疗法、PARPi 等先后折戟等先后折戟 PROC 领域。领域。自 2014 年的 AURELIA 的成功之后,多种新型疗法在 PROC 的二线治疗进行探索,但是大多临床失败,或者加速批准后未满足验证性研究撤出市场。JAVELIN Ovarian 200 研究显示,与单独化疗相比,阿维鲁单抗(PD-L1)联合化疗没有改善患者的 mPFS(3.7 个月 vs 3.5 个月)或 mOS(15
56、.7 个月 vs 13.1 个月)。NINJA 研究显示,与单独化疗相比,纳武利尤单抗(PD-1)联合化疗也没有改善患者的 mPFS(2.0 个月 vs 3.8 个月)或 mOS(10.1 个月 vs 12.1 个月)。对于 PARPi,最初基于 ORR 数据(ORR 33-41%),PARPi 被批准单药治疗 BRCA1/2m 和/或 HRD 的 PROC 患者。然而随后的验证性研究表明,PARPi 给复发性卵巢癌患者带来潜在 OS 损害:在 SOLO3 研究中,奥拉帕利单药和化疗用于接受 3 线及以上治疗的卵巢癌患者,mOS 分别为 29.9 月和 39.4 月;在 ARIEL4 研究中,
57、卢卡帕利单药和化疗用于接受 2 线及以上治疗的卵巢癌患者,mOS 分别为 19.4 和 25.4 个月。2022 年,尼拉帕利、奥拉帕利及卢卡帕利的晚期卵巢癌适应症均被自愿撤回。FR ADC 产品产品 MIRV 于于 2021 年加速批准用于年加速批准用于 2L PROC,其验证性其验证性 Ph3 临床临床 MIRASOL 研研究究 2023 年年 5 月达到月达到 PFS 和和 OS 的主要终点的主要终点。靶向叶酸受体(FR)是一种膜蛋白,可结合叶酸并将叶酸转运至细胞内。该受体通常在上皮肿瘤中过度表达,特别是在高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌中。35%-40%的 PROC 患者具有 FR
58、 高表达。2022 年 11 月,基于关键性单臂 Ph2临床 SORAYA 研究,ImmunoGen 的 FRADC 产品 Mirvetuximab Soravtansine(MIRV)获 FDA 批准(ORR 32.4%,mDOR 6.9 个月),用于治疗既往接受过 13 种全身治疗方案的 FR 阳性的 PROC患者。2023 年 5 月,MIRV 的验证性 Ph3 临床 MIRASOL 取得成功。MIRASOL 入组患者是接受 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P17 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 过 1-3 次
59、治疗的 PROC,55%接受过贝伐珠单抗治疗,42%接受过 PARPi 治疗。ASCO 披露的具体数据显示,与化疗相比,MIRV 将患者 mPFS 延长 1.64 个月(5.62m vs 3.98m,HR=0.65),mOS 延长3.71 个月(16.46m vs 12.75m,HR=0.67)。MIRV 存在 MMAE 毒素普遍的安全性问题,因眼部毒性被 FDA 黑框警告。MIRV 的中国权益于 2020 年 10 月权益授权给华东医药,日本权益于 2023 年8 月授权给武田。图表19:MIRASOL 研究的 PFS 对比 图表20:MIRASOL 研究的 OS 对比 资料来源:2023
60、ASCO,太平洋证券整理 资料来源:2023 ASCO,太平洋证券整理 基于基于 PI3K/AKT/mTOR 通路,来凯医药的通路,来凯医药的 AKT 抑制剂抑制剂 LAE002 早期数据优秀,预计早期数据优秀,预计 2024Q1读出关键临床顶线结果读出关键临床顶线结果。靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路也是 2L PROC 的重点研究方向。诺华正进行alpelisib(PI3K)+奥拉帕利(PARP)的 Ph3 临床。M.D.安德森癌症中心发起了一项 capivasertib(AKT)+奥拉帕利(PARP)用于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等的 Ph1b/2 研究,但是 16 例入组卵巢癌患
61、者(87%为铂耐药或铂难治),仅 1 例 PR。来凯医药的来凯医药的 LAE002 早期早期 PROC 数据优于数据优于capivasertib,在 LAE002 联合卡铂和紫杉醇治疗 2L PROC 的 Ph1/2 期研究中,ORR 为 32.1%,mPFS为7.1个月。此外,来凯医药正在美国及中国进行一项LAE002联合化疗治疗PROC的MRCT Ph2 期注册临床(PROFECTOR-II 研究),初步数据显示疗效良好。截至数据截止日期(2022 年 2月 13 日),共有 44 名受试者接受治疗反应评估,包括第 1 组的 30 名受试者(LAE002+紫杉醇)及第 2 组的 14 名受
62、试者(紫杉醇)。第 1 组及第 2 组的 ORR 分别为 33%及 14%。根据公司半年报,截至 2023 年 6 月 30 日,来凯医药已在美国及中国完成预定人数的受试者入组,预计将在2024Q1 读出顶线数据。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P18 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表21:1/2L PROC 管线临床数据对比 资料来源:NEJM,ASCO,ESMO,NIH,公司招股书,太平洋证券整理 (三三)HR+/HER2-乳腺癌:乳腺癌:LAE002 安全性优于海外竞品安全性优于海外竞品 中国年新发中国年新
63、发 HR+/HER2-乳腺癌患者约乳腺癌患者约 20 万例,其中万例,其中 HER 低表达、低表达、HER 零表达分别约为零表达分别约为 14万例、万例、6 万例。万例。乳腺癌是年全球女性最常见的癌症类型之一,根据激素受体(HR)及表皮生长因子受体-2(HER2)的表达水平,乳腺癌可分为四种基因型:TNBC、HR+/HER2-、HR+/HER2+及 HR-/HER2+。在中国,这四类亚型分别占乳腺癌发病率的 15%、60%、10%及 15%。根据弗若斯特沙利文的资料,2022 年中国乳腺癌新发患者约 34 万例,我们预计 HR+/HER2-乳腺癌约 20 万。根据HER2 的表达,HER2 可
64、以进一步分为 HER 阳性、HER2 低表达和 HER2 零表达。其中,HER2 低表达定义为免疫组织化学(IHC)分析得分为 1+,或 IHC 得分为 2+且原位杂交(ISH)结果为阴性;HER2 零表达为 IHC 评分为零。根据 2022 年 Nature 子刊的一篇研究论文,新发转移性 HR+/HER2-乳腺癌患者中,HER2 低表达占 69.7%。因此,我们预计中国 20 万的 HR+/HER2-乳腺癌患者中,HER 低表达约为 14 万例,HER2 零表达约为 6 万例。贝伐珠单抗阿维鲁单抗纳武利尤单抗帕妥珠单抗芦比替定AdavosertibBerzosertib Capivaser
65、tibVEGFPD-L1PD-1ERBB2(HER2)DNA RNA synthesisbinderWee1ATRAKTRoche辉瑞和默克默沙东RocheJAZZImmunoGenImmunoGenImmunoGenAZCeralasertib/VertexAZ来凯医药来凯医药FDA批准上市(2014)ph3,失败ph3,失败ph3,失败ph3,失败Ph3,未达到主要临床终点FDA批准上市(2022.11)ph3验证性研究2023.05 达到主要临床终点Ph2Ph2Ph1bph2 关键注册临床ph1/2,单臂AURELIA(2014)JAVELIN Ovarian 200NINJAPENEL
66、OPECORAILFORWARD-1SORAYAMIRASOLPROFECTOR-IINCT00976911NCT02580058.JapicCTI-153004NCT01684878NCT02421588NCT02631876NCT04296890NCT04209855NCT02151292NCT02595892NCT02208375NCT04374630NCT016539121L2L2L2L2L2L2L2L2L2L2L贝伐+化疗 vs 化疗阿维鲁单抗 vs 阿维鲁单抗+化疗 vs 化疗纳武利尤单抗 vs化疗帕妥珠单抗+化疗vs 化疗卢比替丁 vs 化疗MIRV vs 化疗MIRVMIRV
67、vs 化疗Adavosertib+化疗 vs化疗Berzosertib+化疗 vs 化疗 Capivasertib+奥拉帕利LAE002+化疗 vs 化疗LAE002+卡铂和紫杉醇36423666(87%为铂耐药或铂难治)4429BiomarkerHER3 mRNA 表达低FR阳性FR高表达FR高表达接受Bev抗血管生成治疗:8%vs 7%26%vs 28%vs 34%24%vs 29%40%vs 46%49%vs 47%100%61%vs 63%接受PARPi5%vs 4%18%vs 16%48%55%vs 56%27.3%vs11.8%13%vs
68、 4%vs 4%7.6%vs 13.2%13.1%vs 8.7%15%vs 13%22%vs 12%32.4%42%vs 16%7%(1例PR)33%vs 14%32.1%6.9 6.7 vs 3.43.7 vs 3.5vs 1.92.0 vs 3.84.3 vs 2.63.5 vs 3.64.1 vs 4.44.35.62 vs 3.984.6 vs 3.022.9周 vs 14.7周7.10.481.50.741.0570.9810.650.550.5716.6 vs 13.315.7 vs 13.1 vs 11.810.1 vs 12.110.3 vs 7.911.4 vs 10.916
69、.4 vs 145.516.46 vs 12.7584.4周 vs 40.4周0.8510.840.8150.67贝伐+化疗组中2.2%患者观察到Gr2胃肠道穿孔(Gr3,1.7%),化疗组没有。Gr3:掌跖红系感觉异常综合征(10%vs 0%vs 5%)、皮疹(6%vs0%vs 2%)Gr3:10.9%vs64.5%Gr3:69%vs 75%Gr3:64.8%vs.47.9%Gr3:25.1%vs44.0%Gr3:30%眼部毒性,50%(其中Gr3:10%)Gr3,42%vs 54%眼部毒性 56%vs 9%(Gr3,14%vs 0%)Gr3,中性粒细胞减少症62%vs 30%,血小板减少症
70、31%vs 6%Gr3:中性粒细胞计数降低39%vs 47%,血小板计数减少 6%vs 24%主要AE为中性粒细胞计数下降(24.4%vs 33.3%),白细胞计数下降(19.5%vs 16.7%)及贫血(9.8%vs 11.1%)。大多数AE为三级或以下,血液和淋巴(37.3%)、胃肠(22.0%)和皮肤(23.7%)系统器官类别占该等高级TRAE的大多数。J Clin Oncol32:1302-1308,2014The Lancet 2021 J Clin Oncol,2022 Journal ofClinical Oncology2016GynecologicOncology 2021A
71、nn Oncol 32:757-765,2021J Clin Oncol.2022;40(16)(suppl):5512.2023 ASCOThe Lancet 2021The Lancet Oncology2020Clin Cancer Res(2021)来凯医药招股书来凯医药招股书LAE002AKT叶酸受体 AlphaMirvetuximab Soravtansine(MIRV)DOR患者基线产品靶点公司研究名称研究阶段NCT编号适应症临床设计剂量(人数)HR安全性来源ORRmPFS(月)HRmOS(月)请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P
72、19 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表22:HER2 表达可分为 3 种 图表23:转移性HR+/HER2乳腺癌 HER2表达量占比 资料来源:J Clin,太平洋证券整理 资料来源:Nature,太平洋证券整理 晚期晚期 HR+/HER2-乳腺癌乳腺癌 1L 标准疗法为内分泌治疗联合标准疗法为内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂,抑制剂,2L 治疗存在巨大治疗存在巨大的未被满足临床需求。的未被满足临床需求。根据 HR+/HER2-乳腺癌的治疗指南,可切除乳腺癌的抗肿瘤治疗方案为手术加系统治疗。一旦病情进展,成为局部晚期或转移性乳腺癌,一线推荐疗法为内分泌治疗联合
73、CDK4/6 抑制剂。2022 年一项关于欧洲一线治疗的真实数据显示,55%左右患者接受 CDK4/6 抑制剂治疗。内分泌联合 CDK4/6 抑制剂的疗法存在耐药性,15%-20%的患者对治疗产生原发生耐药,30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。二线标准疗法的基础药物为 ER 降解剂氟维司群。但是,对于既往接受 CDK4/6 抑制剂加芳香化酶抑制剂(AI)联合治疗的患者,氟维司群单药治疗获益有限。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P20 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表24:HR+/HER2-乳腺癌的诊疗指南
74、 资料来源:JCO Oncology Practice 18,no.5(May 01,2022)319-327,太平洋证券整理 多种疗法和思路探索多种疗法和思路探索 2L HR/HER2-乳腺癌,乳腺癌,HER2 ADC 对对 HER2 低表达患者有良好疗效。低表达患者有良好疗效。目前针对 HR+/HER2-乳腺癌前线治疗耐药后的靶向疗法,一般涉及通路包括:雌激素(ER)和雄激素受体(AR)、PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MAPK、酪氨酸激酶受体(FGFR/HER2)、同源重组修复途径等。另一个不断探索并获得验证的是HER2低表达亚型:2022年8月,基于Ph3研究DESTINY
75、-Breast04 的积极结果,FDA 批准 T-DXd(DS-8201)二线治疗 HR+/HER2 低表达乳腺癌患者。DESTINY-Breast04 研究表明,与化疗相比,DS-8201 将患者 mPFS 延长 4.7 个月(10.1m vs 5.4m,HR=0.51),mOS 延长 6.4 个月(23.9m vs 17.5m,HR=0.64)。靶向靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制剂和氟维司群联用是通路的抑制剂和氟维司群联用是 2L HR/HER2-乳腺癌药物开发的另乳腺癌药物开发的另一思路。一思路。PI3K/AKT/mTOR 通路的过度激活与乳腺癌治疗耐药和不良预后有关。PI
76、3K/AKT/mTOR信号转导促进细胞增殖和抗细胞凋亡;AKT 还可以独立于 ER 激活 ER 介导的转录,导致内分泌抵抗。此外,有证据表明,PTEN 缺失可以通过增加 AKT 激活来介导对 CDK4/6 抑制剂的耐药性。PI3K/AKT 通路的激活可由多种机制引起,在 HR+/HER2-乳腺癌中,30%-40%为 PIK3CA 突变,5%为 AKT1 突变,10%为 PTEN 功能丧失。诺华诺华 Alpelisib(PI3K)已被已被 FDA 批准用于批准用于 2L HR+/HER2-PIK3CAm 乳腺癌乳腺癌,但但 OS 无显无显著性提高且存在高血糖等安全性问题著性提高且存在高血糖等安全
77、性问题。2019 年 5 月,基于 Solar-1 研究,FDA 批准诺华的 PI3K抑制剂 alpelisib 用于 HR+/HER2-PIK3CAm 晚期乳腺癌二线治疗,并已成为该适应症的标准疗法。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P21 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 2019 年发布在 NEJM 上的 Solar-1 研究结果显示,与氟维司群单药治疗相比,alpelisib+氟维司群联合治疗将患者 mPFS 延长 5.3 个月(11m vs 5.7m),疾病进展或死亡风险显著降低了 35%。但是alpelisi
78、b 存在一定安全性问题,最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血糖(36.6%vs 0.7%)和皮疹(9.9%vs 0.3%)。高血糖是 alpelisib 的一种靶向作用,导致 6.3%的患者永久停用 alpelisib。2020年最终的 OS 数据显示,alpelisib 联合氟维司群可使 mOS 数值提高 7.9 个月(39.3m vs 31.4m),但结果无统计学意义。图表25:Solar-1 研究的 PFS 图表26:Solar-1 研究的 OS 资料来源:NEJM,太平洋证券整理 资料来源:ESMO,太平洋证券整理 Capivasertib(AKT)于)于 2023 年年 11 月
79、获月获 FDA 批准上市,安全性优于批准上市,安全性优于 alpelisib。2023 年 11月,基于 CAPItello-291 研究,FDA 批准阿斯利康的 AKT 抑制剂 capivasertib 上市,适应症为HR+/HER2-且携带至少一种 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者。CAPItello-291 结果显示,与安慰剂联合氟维司群相比,capivasertib 联合氟维司群将 ITT 患者 mPFS延长 3.6 个月(7.2m vs 3.6m,HR=0.60),将 PI3K/AKT1/PTEN 突变患者 mPFS 延长 4.2 个月(7.3m v
80、s 3.1m,HR=0.50)。次要终点方面,ITT 人群中 ORR 分别为 22.9%和 12.2%,PI3K/AKT1/PTEN亚组中 ORR 分别为 28.8%和 9.7%;OS 数据不成熟,将继续评估。安全性方面,最常见的 3 级或4 级不良事件腹泻(9.2%vs 0.3%)和皮疹(12.1%vs 0.3%),高血糖发生率较低(2.0%vs 0.3%)。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P22 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表27:CAPItello-291 研究的 PFS(ITT)图表28:CAPItel
81、lo-291研究的PFS(PI3K/AKT1/PTEN 突变亚组)资料来源:NEJM,太平洋证券整理 资料来源:NEJM,太平洋证券整理 LAE002(AKT)的)的 1b 期数据表现出与期数据表现出与 CAPItello-291 相当的良好疗效相当的良好疗效,未见高血糖副作用,未见高血糖副作用。来凯医药已在中国及美国启动LAE002联合氟维司群治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的Ib/III 期试验,2023 年 4 月完成 Ib 期试验的患者入组。2023 年 12 月,SABCS 会议上公司展示了LAE002 联合氟维司群用于 HR+/HER2-乳腺癌二线治疗的 Ph1b 研究
82、结果。截至 2023 年 10 月 16日,20 名患者入组,70%的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。疗效方面,ITT 人群中,ORR为 30%,DCR 为 80%,mPFS 为 7.3 个月。11 例 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变受试者中,ORR 为45.4%,DCR 为 82%,mPFS 为 7.3 个月。安全性方面,在研究中没有发生导致永久停药的不良事件,也没有严重不良事件或 4-5 级不良事件,观察到的大多数不良事件为 1 级,7 例受试者发生 3级不良事件,包括腹泻、咽炎、ALT/AST 升高、-GGT 升高、血肌酸磷酸激酶升高,白细胞计数降低和皮疹。请务必阅读正
83、文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P23 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表29:2L HR+/HER2-乳腺癌管线临床数据对比 资料来源:NEJM,ASCO,ESMO,太平洋证券整理 ElacestrantD-0502ARV-471Trastuzumab deruxtecanTrastuzumab deruxtecanPatritumab deruxtecanAlpelisibIpatasertibCapivasertibLAE002口服口服口服静脉注射静脉注射静脉注射口服口服口服口服SERDSERDER PROTACHER2
84、HER2HER3PI3KAKTAKTAKTStemline益方生物Arvinas第一三共第一三共第一三共诺华Roche阿斯利康来凯医药FDA批准上市(2023.01)Ph1bPh2FDA批准上市(2022.08)Ph2Ph1/2FDA批准上市(2019.05)Ph3,未达到主要临床终点FDA批准上市(2023.11)Ph1b/2EMERALDVERITACDESTINY-Breast04DAISYU31402-A-J101SOLAR-1IPATunity130 CohortBCAPItello-291NCT03778931NCT03471663NCT04072952NCT03734029NCT
85、04132960NCT05104866NCT02437318NCT03337724NCT04305496NCT048516132L ESR1突变2L2L2L HER2低表达2L HER2表达可变BC2L2L PIK3CAm 2L 至少存在一种PIK3CA/AKT1/PTEN突变 2L 至少存在一种PIK3CA/AKT1/PTEN 突变2Lelacestrant vs SOC内分泌治疗单药400mg单药200mg/500mgTrastuzumab deruxtecan vs 化疗单药单药alpelisib+氟维司群 vs氟维司群ipatasertib+紫杉醇 vs 紫杉醇Fulvestrant+
86、capivasertib vs 氟维司群LAE002+氟维司群6(HER2阳)/49(HER2 low)/51(HER3-null)113(HR+/HER2-)/53(TNBC)/14(HER2+)BiomarkerESR1ESR1HER2HER2HER3PI3KCAPIK3CA/AKT1/PTENPIK3CA/AKT1/PTEN接受CDK4/6i100%100%70.40%5.30%26%69.6%70%All:15.7%ESR1m:22.2%All:37.1%/38.9%ESR1m 47.4%/54.5%52.6%vs 16.3%70.6%/37
87、.5%/29.7%30.1%/22.6%/42.9%26.6%vs 12.8%47%vs 47%All:22.9%vs 12.2%PIK3CA/AKT1/PTENm:28.8%vs 9.7%All:30%PIK3CA/AKT1/PTENm:45.4%9.7/7.6/6.87.2/5.9/8.39.2 vs 9.2All:2.8 vs 1.9ESR1m:3.8 vs 1.9All:7.4ESR1m:10.1All:3.7ESR1m 5.710.1 vs 5.411.1/6.7/4.37.4/5.5/1111.0 vs 5.79.3 vs 9.3All:7.2 vs 3.6PIK3CA/AKT1/
88、PTENm:7.3 vs 3.1All:7.3PIK3CA/AKT1/PTENm:7.3All:0.70ESR1m:0.550.5114.6/14/6/19.50.651All:0.6PIK3CA/AKT1/PTENm:0.5All:24.6 vs 22.6ESR1m:24.2 vs 23.523.9 vs 17.5NR/NR/11.614.639.3 vs 31.4NR vs 20.9未成熟All:1.18ESR1m:0.90.640.860.72Gr3,27%vs 20.5%大多数TRAE为1-2级,无4/5级TRAE发生Gr3:29%/17%Gr3:52.6%vs67.4%,其中,中性粒
89、细胞减少症(13.7%vs 40.7%),贫血(8.1%vs 4.7%)间质性肺疾病或肺炎:12.1%vs 0.6%,其中Gr3 1.3%vs 0%Gr3中,中性粒细胞减少症(12%)、疲劳(8%)和呕吐(6%),间质性肺疾病或肺炎:5%,均为 1 级或2 级Gr3中:中性粒细胞减少症(52%),血小板减少症(38.8%)间质性肺疾病:6.6%,主要为 1级或2级Gr3:76%vs 35.5%,其中高血糖 36.6%vs 0.6%Gr3:55%vs 47%Gr3:41.7%vs 15.5%其中腹泻(9.2%vs.0.3%)和皮疹(12.1%vs.0.3%),高血糖(2.0%vs 0.3%)大多
90、数不良事件为1级。7例受试者发生3级不良事件,包括腹泻、咽炎、ALT/AST升高、-GGT升高、血肌酸磷酸激酶升高,白细胞计数降低和皮疹。Journal of ClinicalOncology 20222023 SABCS2022 SABCSN Engl J Med 2022;387:9-20Nature Medicinevolume29,pages21102120(2023)2022 ASCON Engl J Med 2019Breast Cancer Res Treat191,565576(2022)N Engl J Med 20232023 SABCS人数ORR给药方式临床设计产品靶点公
91、司研究名称研究阶段适应症NCT编号DORmPFS(月)HR患者基线mOS(月)HR安全性来源 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P24 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 三、三、LAE001:双靶点雄激素合成抑制剂,有望克服阿比特龙缺:双靶点雄激素合成抑制剂,有望克服阿比特龙缺陷陷(一一)LAE001:初步显示单药治疗:初步显示单药治疗 mCRPC 潜力的潜力的 CYP 双靶点抑制剂双靶点抑制剂 阿比特龙是阿比特龙是 mCRPC 的一线疗法的一线疗法,该药存在需联用糖皮质激素和选择性有限两大缺陷该药存在需联用糖皮质激素和
92、选择性有限两大缺陷。阿比特龙是 1L mCRPC 的标准疗法之一,其通过和 17 羟化酶和 17、20 裂解酶(CYP17A1)结合,抑制雄激素的合成,从而抑制肿瘤细胞的生长。阿比特龙临床应用的主要缺陷有 2 点:1)阿比特龙需要和糖皮质激素联用:糖皮质激素的合成也需要 17 羟化酶的参与,因此也可被阿比特龙阻断。糖皮质激素的减少,促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的负反馈受到影响,ACTH 代偿性增加,以及孕烯醇酮和孕酮的增加被转化成盐皮质激素,进而导致高血压、低钾血症等相关不良反应,因此阿比特龙需和糖皮质激素联用,如泼尼松;2)阿比特龙选择性有限,影响其他药物代谢:mCRPC 患者多为高龄患
93、者,多合并有心脑血管疾病、糖尿病等慢性病,需同时服用阿比特龙和其他药物,但阿比特龙对肝脏内多种药物代谢酶活性具有抑制作用,如 CYP450、2D6、2C8 等,这些酶在其他药物的代谢中发挥作用,如镇痛药、抗抑郁药、抗糖尿病药、降脂药和心血管药物。例如 CYP2C8 是格列吡酮的代谢酶,合用阿比特龙可减少后者的代谢,可能会导致低血糖发生。LAE001 相较阿比特龙有两大提升:可阻断盐皮质激素的合成且肝酶选择性良好。相较阿比特龙有两大提升:可阻断盐皮质激素的合成且肝酶选择性良好。一方面,LAE001 是全球唯一在临床试验中用于治疗前列腺癌的 CYP17A1/CYP11B2 双靶点抑制剂,CYP11
94、B2 是盐皮质激素合成需要的蛋白,LAE001 的 CYP11B2 抑制活性可降低盐皮质激素水平,从而减少阿比特龙观的盐皮质激素过量效应;另一方面,LAE001 对 CYP 酶具有高选择性,因此与阿比特龙相比,可更有效避免对其他药物的代谢。公司已完成的 Ph1 研究显示出安全性、初步抗肿瘤功效及对 mCRPC 患者的临床益处。目前正进行 LAE001 联合 LAE002 和泼尼松用于二线治疗 mCRPC 的 Ph2 临床试验。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P25 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表30:LAE00
95、1 的作用机制 资料来源:公司招股书,太平洋证券整理 早期临床的疗效和安全性良好,早期临床的疗效和安全性良好,LAE001 单药治疗单药治疗 mCRPC 已初步完成概念验证。已初步完成概念验证。诺华进行的 LAE001 联合泼尼松治疗 mCRPC 的 Ph1 临床(NCT01647789),入组 30 名未接受阿比特龙治疗或对阿比特龙耐药的 mCRPC 患者,每日两次口服 LAE001 胶囊与泼尼松联合给药,在治疗 12周时或之后,200/150/100/50 治疗组各有 4/1/2/1 名患者的 PSA 与基线相比降低了 50%以上。在2017 年获得授权引进后,公司进行了 LAE001 单
96、药一线治疗 mCRPC 的 Ph1/2 临床试验(NCT03843918),入组了未接受过化疗或化疗失败/不耐受的 mCRPC 患者,27 名可评估患者中,20 名患者(74%)的 PSA 应答下降超过 50%、14 名患者(52%)PSA 应答下降超过 90%。该项临床证实了 LAE001 单药治疗 mCRPC 的疗效和安全性,初步显示可有效避免阿比特龙和泼尼松联合治疗中出现醛固酮增多症相关症状的不良事件。(二二)mCRPC:LAE001 联用联用 LAE002 有望带来更高的临床获益有望带来更高的临床获益 中国和美国中国和美国 2L mCRPC 每年新发患者分别约每年新发患者分别约 1.2
97、 万例、万例、2.7 万例。万例。前列腺癌是全球男性第二大最常见的癌症和第五大癌症死亡原因,2020 年估计有 141 万新发癌症病例和 37.5 万例死亡。局限性前列腺癌是肿瘤细胞尚未扩散到前列腺以外部位的阶段。随着疾病进展及进行治疗,前列腺癌逐渐发展为:(1)成为转移性,但对雄激素剥夺治疗(ADT)治疗仍然敏感的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC),约 45%的局限性前列腺癌患者将进展到 mHSPC;(2)仍处于局限性阶段,但对 ADT 治疗具有耐药性的非转移性去势抵抗性前列腺(nmCRPC);(3)随着治疗继续,几乎所有 mHSPC 患者会对 ADT 治疗产生耐药性,发展成为转移性去势
98、抵抗型前列腺癌(mCRPC)。局限期前列腺癌五年生存率大于 90%,但是 mCRPC 的五年生存率约 30%。根据诺华研发日披露数据,美国 2023 年 1L mCRPC、2L mCRPC 新发患者约 4.2 万例、2.7 万例,分别占新发局限期前列腺的 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P26 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 15%、10%。中国新发前列腺癌约 12 万例,因此我们预计中国 1L mCRPC、2L mCRPC 新发患者约 1.8 万例、1.2 万例。图表31:美国 2023 年前列腺癌流行病学 资料来
99、源:诺华2023研发日,太平洋证券整理 现有现有 2L mCRPC 标准治疗下,患者中位生存期不足两年,且容易耐药。标准治疗下,患者中位生存期不足两年,且容易耐药。(1)在中国缺乏早期诊断,大多数前列腺癌患者在晚期才被诊断出来。由于中国对前列腺常规检查缺乏认识,且诊断技术有限。在中国,仅约 30%的新增前列腺癌病例是在早期确诊,而在美国,70%以上的新增前列腺癌患者是在早期确诊。(2)预后不佳,mCRPC 后线治疗患者生存期不足两年。局限期前列腺癌的主要治疗方法是手术和放疗,复发或转移性前列腺癌主要疗法为雄激素剥夺疗法(ADT)、雄激素信号抑制(androgen signaling inhib
100、ition,ARSI)和化疗。ADT 的标准方法包括:睾丸切除术、促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂或 GnRH 拮抗剂,ARSI 包括 AR 受体拮抗剂(恩扎卢胺、阿帕他胺、比卡鲁胺)和抑制 AR 合成的药物(阿比特龙)。目前,mCRPC 一线推荐疗法阿比特龙+泼尼松,恩杂鲁胺、多西他赛+泼尼松,中位 OS 为 17.5-34.7 个月,rPFS 为 6.3-20 个月。二线推荐疗法为多西他赛、卡巴他赛、奥拉帕利、镭-223、恩扎卢胺/阿比特龙,中位 OS为 13.6-18.4 个月,rPFS 为 5.6-8.3 个月。(3)易
101、耐药,且耐药患者的治疗方案有限。对于 CRPC 的治疗方案,包括化疗、阿比特龙和恩扎卢胺,大多数患者将在两年内产生耐药性。例如,在既往使用多西他赛后使用卡巴他赛的试验中,28%-30%的患者在多西他赛期间出现疾病进展,42%-48%的患者在 3 个月内出现疾病进展。对于大多数耐药 mCRPC 患者而言,可选择的治疗方式有限。耐药后主要为化疗,存在同源重组基因修复突变(HRD)的 mCRPC 患者可以选择奥拉帕利。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P27 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表32:中国去势抵抗性前列腺癌诊
102、疗路径 资料来源:公司招股书,太平洋证券整理 2L mCRPC 的未满足需求催生了众多新机制的在研管线,诺华核药获批治疗的未满足需求催生了众多新机制的在研管线,诺华核药获批治疗 PSMA 阳性人阳性人群。群。目前针对 CRPC 的靶向策略,主要包括:新型 ARi、PSMAi、DNA 修复、免疫疗法、细胞周期药物、PI3K/AKT/mTORi、表观遗传标记等。2022 年 3 月,基于 Ph3 临床 VISION,诺华的核药Lu-PSMA-617 获 FDA 批准用于 PSMA 阳性 mCRPC 的二线治疗。PSMA 在前列腺癌细胞中高度表达,使 PSMA 成为功能成像的可靠组织生物标志物。VI
103、SION 研究结果显示,与标准治疗相比,Lu-PSMA-617 治疗显著延长患者的 mOS(15.3 vs 11.3 个月,HR=0.40)和 rPFS(8.7 vs 3.4 个月,HR=0.62)。基于作用机制和基于作用机制和 MNC 临床数据,我们认为临床数据,我们认为 AKTi+阿比特龙的联合疗法有望给阿比特龙的联合疗法有望给 mCRPC 耐药耐药患者带来临床获益。患者带来临床获益。(1)约)约 40%-60%的的 mCRPC 存在存在 PTEN 功能丧失,从而导致功能丧失,从而导致 PI3K/AKT/mTOR 通路过度通路过度激活。激活。PI3K/AKT/mTOR 和 AR 通路表现出
104、相互调节作用。一方面,在 mCRPC 中,抑制 AR 信号传导可能会激活 PI3K/AKT/mTOR 通路;另一方面,在接受阿比特龙治疗的 mCRPC 患者中,PTEN 缺失的患者预后较差。(2)罗氏)罗氏 AKT 抑制剂抑制剂 ipatasertib 联合阿比特龙在联合阿比特龙在 mCRPC 的一线治疗和后线治疗都进行的一线治疗和后线治疗都进行了尝试。了尝试。1L mCRPC 的Ph3临床IPAtential150研究结果显示,ipatasertib+阿比特龙组显著改善PTEN丢失组的 rPFS(18.5 vs 16.5 个月,HR=0.77),但是在 ITT 人群中 rPFS 无无统计学意
105、义差异(19.2 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P28 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 vs 16.6 个月,HR=0.84)。针对 mCRPC 后线治疗的临床研究,罗氏启动了一项评估 ipatasertib+醋酸阿比特龙+泼尼松联合治疗 mCRPC 患者的 Ph1b/2 期试验,主要终点是 ITT 人群和肿瘤 PTEN 缺失患者的 rPFS。入组为经多西他赛治疗,并且接受过1 激素治疗后疾病进展的 mCRPC 患者。研究结果显示,与安慰剂组相比,400mg ipatasertib 队列的 ITT 人群 rPFS
106、延长 3.6 个月,PTEN 丢失组 rPFS 延长 6.9 个月,但是未达到统计学的显著性。安全性方面,ipatasertib 联合治疗方案中常见的不良事件包括胃肠道毒性、虚弱/疲劳、食欲下降、高血糖和皮疹。(3)阿斯利康的)阿斯利康的capivasertib在在Ph2试验试验ProCAID研究中进行了研究中进行了AKT+化疗的尝试。化疗的尝试。ProCAID研究中,入组患者未接受过化疗,对既往接受阿比特龙和恩杂鲁胺没有限制。研究结果显示,ITT人群中,与安慰剂+多西他赛相比,capivasertib+多西他赛并未显示出 PFS 方面的益处,两组中位cPFS 分别为 7.03 个月和 6.7
107、0 个月(HR=0.92),但是 capivasertib 组的中位 OS 延长了 10.88 个月(31.15 和 vs 20.27 个月,HR=0.54)。图表33:主要在研 2L mCRPC 产品数据比较 资料来源:NEJM,ASCO,ESMO,公司招股书,太平洋证券整理,太平洋证券整理 CapivasertibIpatasertibLu-PSMA-617HC-1119LAE001AKTAKTPSMAARCYP17A1及CYP11B2AZRoche诺华海创药业来凯医药Ph2,PFS不显著Ph2,PFS和OS都不显著FDA批准上市(2022.03)NDA获NMPA受理(2023.11)Ph
108、1/2ProCAIDVISIONHC-1119-04NCT02121639NCT01485861NCT03511664NCT03851640NCT040603942L mCRPC2L mCRPC2L mCRPC2L mCRPC2L mCRPCcapivasertib+多西他赛+泼松尼龙vs 多西他赛+泼松尼龙ipatasertib(400/200mg+阿比特龙+泼泥松 vs 阿比特龙+泼泥松Lu-PSMA-617+标准治疗 vs 标准治疗HC-1119 vs 安慰剂LAE002+LAE001+泼尼松75 vs 7584 vs 86 vs 83551 vs 280276 vs 14140患者基线
109、Biomarker PI3K/AKT/PTENPTENPSMAcPFS:All:7.03 vs 6.7PI3K/AKT/PTENm:7.75 vs 7.98rPFS:All:8.18 vs 8.31 vs 6.37PTEN缺失:11.5 vs 11.1 vs 4.6rPFS:8.7 vs 3.4rPFS:5.55 vs 3.71rPFS:7.9All:0.92PI3K/AKT/PTENm:1.170.40.58All:31.15 vs 20.27PI3K/AKT/PTENm:26.87 vs 20.27All:18.92 vs 21.5 vs 15.64PTEN缺失:19.15 vs NE v
110、s 14.7515.3 vs 11.314.98 vs 11.24All:0.54PI3K/AKT/PTENm:0.620.620.88Gr3,62.2%vs 62.2%Gr3,64.3%vs 50.6%vs 35.4%Gr3,52.7%vs38%Gr3两组相似,除贫血:6.6%vs 2.9%,高血压:2.2%vs 0.7%Gr3,血小板减少症(7.5%)、贫血(5.0%)、高血糖(5.0%)、低钠血症(5.0%和高血压(5.0%)J Clin Oncol.2021Clin Cancer Res(2019)25(3):928936.N Engl J Med 2021;385:1091-1103
111、2023 ASCO2023 ESMOHR安全性来源HR临床设计产品靶点公司研究阶段研究名称NCT编号适应症剂量(人数)PFS(月)mOS(月)请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P29 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 LAE001+LAE002+泼尼松三药联合疗法在多线泼尼松三药联合疗法在多线 SOC 失败的失败的 mCRPC 患者中显示出优秀的疗患者中显示出优秀的疗效和安全性。效和安全性。2023 ESMO 上,公司公布了 LAE001(CYP17A1/CYP11B2)+泼尼松+LAE002(AKT)在接受 1-3 线
112、标准治疗(包括至少一线二代抗雄激素药物)后 mCRPC 患者中的 Ph1/2 临床数据,结果表明,截止 2023 年 9 月 1 日,40 名患者中,中位 rPFS(影像学无进展生存期)为 7.9 个月,安全性方面,最常见报告的 AE(3 级)为血小板减少症(7.5%)、贫血(5.0%)、高血糖(5.0%)、低钠血症(5.0%)和高血压(5.0%)。图表34:LAE001 用于 mCRPC 的 Ph1 临床数据 资料来源:ESMO,太平洋证券整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P30 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋
113、 四、四、LAE102:具有:具有 BIC 潜力的增肌减脂单抗潜力的增肌减脂单抗(一一)ActRII 单抗增肌减脂已完成初步概念验证单抗增肌减脂已完成初步概念验证 全球肥胖疾病负担严重,肥胖药物需求不断增长,全球肥胖疾病负担严重,肥胖药物需求不断增长,GLP-1 产品销售收入持续提升。产品销售收入持续提升。肥胖是一种慢性疾病,患病率高,并伴有相关并发症,这些并发症包括 2 型糖尿病、高血压、关节病、静脉和淋巴循环疾病、抑郁症等,这些疾病会对健康产生负面影响并增加发病率和死亡率。根据 WHO,全世界有超过 10 亿人肥胖,其中 6.5 亿成人、3.4 亿青少年和 3900 万儿童。到 2025
114、年,约有 1.67亿人(成人和儿童)存在将因超重或肥胖。GLP-1 激动剂用于治疗 2 型糖尿病,在众多临床前和临床研究中已被证明可有效促进体重减轻。随着对肥胖药物的需求不断增长,GLP-1 产品全球销售金额持续走高,2022 年诺和诺德的司美格鲁肽全球销售金额 109 亿美元,2023H1 销售金额 92亿美元。通过通过 GLP-1 药物减轻的体重,约药物减轻的体重,约 40%来自瘦体重损失,其中包括肌肉。来自瘦体重损失,其中包括肌肉。瘦体重质量(Lean body mass)包括骨骼、水、肌肉、身体器官和其他组织,也称为无脂肪质量(Fat free mass)。2021 年一项针对 18
115、项随机对照研究的荟萃分析显示,GLP-1 药物以及 SGLT-2 抑制剂会显著降低无脂肪质量。司美格鲁肽的的 STEP 1 研究和 SUSTAIN 8 研究表明,入组患者减轻的体重约 40%是瘦体重。瘦体重的降低会导致导致免疫力下降和感染风险增加。因此,需要探索新型减肥疗法,在减肥和肌肉保护中取得更好的平衡。ActRII相关通路参与脂肪堆积和肌肉萎缩,是潜在的增肌减脂靶点。相关通路参与脂肪堆积和肌肉萎缩,是潜在的增肌减脂靶点。激活素II型受体(activin type II receptor/ActRII,包括 ActRIIA/ActRIIB)介导转化生长因子-(TGF-)的信号传导,参与细胞
116、增殖、分化、凋亡和细胞外基质沉积的基因表达,并对于维持成人组织稳态至关重要。ActRII 存在于脂肪和肌肉细胞中,通过 ActRII 受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪的储存:(1)脂肪组织中,通过 ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存,是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的 ActRII 信号传导,可促进脂肪代谢。(2)肌肉组织中,通过ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑制这种萎缩,并可以促进肌肉质量的增加,帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢,同时减少脂肪。因此阻断 ActRII 信号有望在减少脂肪堆积
117、的同时,促进肌肉增加。请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P31 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表35:阻断 ActRII 可减少脂肪堆积 图表36:阻断 ActRII 可增加肌肉生长 资料来源:Versanisbio官网,太平洋证券整理 资料来源:Versanisbio官网,太平洋证券整理 (二二)选择性选择性 ActRIIA 单抗单抗 LAE002 已进入临床已进入临床 1 期期 Versanis 的的 ActRII 单抗单抗 Bimagrumab 已初步验证其增肌减脂的效果。已初步验证其增肌减脂的效果。Bima
118、gurmab(Bima)原研为诺华,来凯医药的创始人吕博士为该管线的共同发明者。2016 年 4 月,Bima 用于治疗在针对一种罕见的肌肉萎缩疾病(散发性包涵体肌炎)的 Ph2b/3 期研究中失败。之后,诺华探索 Bima用于减肥适应症。2021 年 1 月,一项针对 2 型糖尿病患者减脂的研究发表在 JAMA,结果显示,与安慰剂相比,接受48周Bima治疗的受试者总体脂肪减少(-20.5%vs-0.5%),去脂体重增加(+3.6%vs-0.8%),腰围减少(-9cm vs+0.5cm),体重减少(-6.5%vs-0.8%)。安全性问题方面,Bima 组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41%v
119、s 11%)和肌肉痉挛(41%vs 3%)。首次给药后腹泻频率最高,此后逐渐减少。2021 年 8 月,Versanis 以 7000 万美元价格从诺华获得 Bima,并推进药物的开发。图表37:Bimagrumab 组显示出良好的增肌减脂效果 图表38:Bimagrumab 组患者最常见不良事件是腹泻(41%)和肌肉痉挛(41%)资料来源:JAMA,太平洋证券整理 资料来源:JAMA,太平洋证券整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P32 聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 Bimagurmab 联用司美格鲁肽治疗肥胖
120、症联用司美格鲁肽治疗肥胖症 2b 临床已完成入组,顶线数据有望临床已完成入组,顶线数据有望 2024 年读出。年读出。Versanis。Bimagrumab索马鲁肽治疗肥胖症患者的 Ph2b 临床 BELIEVE 研究,2022 年 11 月首例患者入组,2023 年 6 月完成入组,共招募 507 名患者,预计 2024H2 顶线数据读出。BELIEVE 研究包括 3 个阶段:1)48 周的核心治疗期,有 9 个治疗臂,包括 3 种司美格鲁肽剂量(0 毫克、1.0毫克和 2.4 毫克)和 3 种 bimagrumab 剂量(0 毫克、10 和 30 毫克/公斤)的组合。2)24 周治疗延长期
121、,最初分配使用安慰剂或 bimagrumab 10 mg/kg 的参与者将改用 bimagrumab 30 mg/kg。3)32 周的治疗后期,患者不使用任何治疗药物。临床主要临床终点为 48 周时体重相对基线的变化,次要终点包括 48 周时腰围、体脂、全身脂肪量相对基线的变化。来凯医药的来凯医药的 ActRIIA 单抗单抗 LAE102 中美双报已进临床中美双报已进临床 1 期,后续将探索减肥等适应症。期,后续将探索减肥等适应症。LAE102 是来凯医药自主研发的全球首创激活素受体 IIA(ActRIIA)的抗体,具有潜在强效及高选择性(仅靶向 ActRIIA),有望用于增肌减脂和抗肿瘤等适
122、应症。临床前动物模型中,LAE102 展示出抗肿瘤活性及增加荷瘤动物体重的能力。2023 年 5 月获得 LAE102 的 IND 获 FDA 批准,首个适应症为非小细胞肺癌,并计划于 2024 年上半年在美国开展 I 期试验。2023 年 12 月,LAE102的 IND 获得 NMPA 受理。考虑到礼来并购 Versanis 以及来凯团队在代谢领域的丰富经验,公司后期还计划探索 LAE102 的其他适应症,例如肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。图表39:在研靶向 ActRII 产品 资料来源:Clinical Trials,太平洋证券整理 药物公司MOA适应症临床阶段BimagrumabVer
123、sanis/礼来ActRII 单抗肥胖Ph2LAE102来凯医药ActRIIA 单抗NSCLC,肥胖Ph1SotaterceptMerck/AcceleronActRIIA 融合蛋白肺动脉高压(PAH)Ph3KER-050Keros/翰森ActRIIA 融合蛋白骨髓增生异常综合征(MDS),骨髓纤维化(MF)Ph2KER-012KerosActRIIB 融合蛋白肺动脉高压(PAH)和心血管疾病Ph2STM-343Atara BiotherapeuticsActRIIA 融合蛋白卵巢癌Ph1请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P33聚焦肿瘤和代谢领
124、域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 五、五、盈利预测及估值盈利预测及估值(一一)盈利预测盈利预测我们预测公司 2023/24/25 年营业收入为 0/0/2.23 亿元,归母净利润为-2.79/-3.08/-2.53 亿元。我们分别使用 DCF 法和 NPV 法进行估值并取二者的平均数,测算出目标市值为 107.84 亿元人民币,对应股价为 30.24 港元(汇率 0.914),具体如下:1)DCF 法估值:法估值:DCF 模型纳入 3 款核心管线(LAE001、LAE002、LAE102)的中国收入和海外收入;营业收入(经成功率调整):LAE001、LAE002、LAE102 销售峰值
125、分别为 2.5 亿元、38亿元、17 亿元;毛利率:从 2025 年 85%提升至 2032 年 90%;期间费用率:2032 年销售费用率、研发费用率、管理费用率分别为 25%、10%、8%;折现参数:WACC 和永续增长率分别为 12%和 1%图表40:来凯医药 DCF 法估值:股权价值 104.57 亿元 资料来源:携宁,太平洋证券整理 2)NPV 法估值:法估值:NPV 模型纳入 3 款核心管线(LAE001、LAE002、LAE102)的中国收入和海外收入 达峰时间:产品上市的第 5 年;PE 倍数:20 倍;折现参数:WACC 为 12%;2022A2023E2024E2025E2
126、026E2027E2028E2029E2030E2031E2032EEBIT-7.81-2.79-3.08-2.53-2.36-1.860.794.7110.5217.6826.64所得税税率0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%息前税后利润(NOPAT)-7.81-2.79-3.08-2.53-2.36-1.860.794.7110.5217.6826.64加:折旧与摊销0.070.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00减:营运资金的增加-0.390.660.000.340.350.
127、391.171.251.491.461.56减:资本性投资-0.050.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00公司自由现金流量FCFF公司自由现金流量FCFF-7.41-3.45-3.08-2.87-2.71-2.25-0.38-7.41-3.45-3.08-2.87-2.71-2.25-0.383.469.0316.2225.083.469.0316.2225.08FCFF预测期现值12.82折现率变化值0.5%FCFF过渡期现值0.00永续增长率变化值0.5%FCFF永续价值现值83.0526.8110.50%11.00%11.50%12.00%12.
128、50%13.00%13.50%企业价值95.87企业价值95.87-0.50%32.5530.2228.1226.2224.5022.9221.49加:非核心资产价值9.090.00%33.9231.4329.1927.1725.3423.6822.16减:付息债务0.400.50%35.4332.7530.3528.2026.2524.4922.89减:少数股东权益0.001.00%37.0934.2031.6329.3227.2525.3723.68股权价值104.57股权价值104.571.50%38.9435.8133.0330.5528.3326.3324.53总股本3.902.00
129、%41.0137.6034.5831.9029.5227.3825.45每股价值(CNY)26.81每股价值(CNY)26.812.50%43.3439.5936.3033.4030.8228.5226.46每股价值(HKD)29.32每股价值(HKD)29.32人民币/港币0.9142敏感性分析(港元)请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P34聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 图表41:来凯医药 NPV 法估值:股权价值 111.10 亿元 资料来源:太平洋证券整理(二二)投资建议投资建议来凯医药是一家科学驱动的、处于临
130、床阶段的生物医药科技公司。AKT 靶点的成药性已获验证,核心产品 AKT 抑制剂 LAE002 具有高度差异化的适应症选择,LAE002 早期临床数据优秀,进度领先;自研单抗 LAE102 选择性阻断 ActRIIA,具有和 GLP-1 联用的潜力,用于肥胖病患者的增肌减脂。2024 年公司核心产品具有多项催化剂。首次覆盖给予“买入”评级。六、六、风险提示风险提示 研发不及预期风险;商业化不及预期风险;医药行业政策超预期风险 管线管线靶点靶点适应症适应症阶段阶段上市时间上市时间未经POS调整销未经POS调整销售峰值售峰值成功率成功率经POS调整经POS调整峰值销售峰值销售净利率/净利率/销售分
131、成销售分成经PoS调整经PoS调整净利润净利润市值贡献市值贡献中国 PROCPh2 关键注册临床20257.870%5.4720%1.0912.42中国 HR+/HER2-BCPh1b/320287.980%6.3320%1.2710.24中国 mCRPCPh2 20281.430%0.4220%0.080.68美国 PROCPh2 关键注册临床202513.750%6.8615%1.0311.69美国 HR+/HER2-BCPh1b/3202829.460%17.6515%2.6521.41美国 mCRPCPh2 202811.010%1.1015%0.161.33中国 mCRPCPh2 2
132、0281.4830%0.4420%0.090.72美国 mCRPCPh2 202820.9310%2.0915%0.316.28中国 增肌减脂Ph1202834.7210%3.4720%0.695.61美国 增肌减脂Ph12028135.7110%13.5715%2.0440.71合计264.0757.411.607.38111.10合计264.0757.411.607.38111.10AKTLAE002LAE001LAE102CYP17A1/CYP11B2ActRIIA请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P35聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿
133、瘤和代谢领域的创新先锋 资产负债表(资产负债表(亿元亿元)利润表(利润表(亿元亿元)2022A 2023E 2024E 2025E 2022A 2023E 2024E 2025E 流动资产 3.35 8.45 5.42 3.03 营业收入 0.00 0.00 0.00 2.23 现金 3.23 8.45 5.42 2.61 其他收入 0.00 0.00 0.00 0.00 应收账款及票据 0.00 0.00 0.00 0.25 营业成本 0.00 0.00 0.00 0.34 存货 0.00 0.00 0.00 0.17 销售费用 0.00 0.00 0.00 1.34 其他 0.12 0.0
134、0 0.00 0.00 管理费用 0.80 0.60 0.63 0.34 非流动资产 1.45 1.44 1.44 1.44 研发费用 3.13 2.19 2.46 2.75 固定资产 0.05 0.05 0.05 0.05 财务费用 0.01 0.00 0.00 0.00 无形资产 1.32 1.32 1.32 1.32 除税前溢利-7.82-2.79-3.08-2.53其他 0.08 0.07 0.07 0.07 所得税 0.000.000.000.00资产总计 4.80 9.90 6.87 4.48 净利润-7.82-2.79-3.08-2.53流动负债 0.98 0.20 0.20 0
135、.27 少数股东损益 0.000.000.000.00短期借款 0.20 0.20 0.20 0.20 归属母公司净利润-7.82-2.79-3.08-2.53应付账款及票据 0.00 0.00 0.00 0.07 其他 0.78 0.00 0.00 0.00 EBIT-7.81-2.79-3.08-2.53非流动负债 22.87 0.09 0.09 0.09 EBITDA-7.74-2.79-3.08-2.53长期债务 0.00 0.00 0.00 0.00 EPS(元)-101.88-0.72-0.79-0.65其他 22.87 0.09 0.09 0.09 负债合计 23.85 0.29
136、 0.29 0.37 预测指标预测指标 普通股股本 0.00 0.00 0.00 0.00 2022A 2023E 2024E 2025E 储备-18.2710.39 7.36 4.89 毛利率 85.00%归属母公司股东权益-19.059.60 6.58 4.11 销售净利率 -113.05%少数股东权益 0.000.00 0.00 0.00 ROE 41.03%-29.06%-46.89%-61.48%股东权益合计-19.059.60 6.58 4.11 ROIC 41.43%-28.47%-45.53%-58.65%负债和股东权益 4.809.90 6.87 4.48 资产负债率 497
137、.01%2.95%4.25%8.19%现金流量表(亿元)现金流量表(亿元)流动比率 3.43 42.73 27.42 11.13 2022A 2023E 2024E 2025E 每股收益-101.88-0.72-0.79-0.65经营活动现金流-3.06-3.46-3.09-2.87每股经营现金流-26.98-0.89-0.79-0.74投资活动现金流-0.04-22.77 0.000.00P/E 0.00-16.25-14.71-17.96筹资活动现金流 3.1331.39 0.000.00P/B 0.00 4.726.9011.04现金净增加额 0.275.22-3.03-2.81EV/E
138、BITDA 0.39-13.29-13.01-17.00请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 公司深度研究公司深度研究 P36聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋 投资评级说明投资评级说明 1、行业评级、行业评级 看好:预计未来 6 个月内,行业整体回报高于沪深 300 指数 5%以上;中性:预计未来 6 个月内,行业整体回报介于沪深 300 指数-5%与 5%之间;看淡:预计未来 6 个月内,行业整体回报低于沪深 300 指数 5%以下。2、公司评级、公司评级 买入:预计未来 6 个月内,个股相对沪深 300 指数涨幅在 15%以上;增持:预计未来 6
139、 个月内,个股相对沪深 300 指数涨幅介于 5%与 15%之间;持有:预计未来 6 个月内,个股相对沪深 300 指数涨幅介于-5%与 5%之间;减持:预计未来 6 个月内,个股相对沪深 300 指数涨幅介于-5%与-15%之间;卖出:预计未来 6 个月内,个股相对沪深 300 指数涨幅低于-15%以下。公公 司司 地地 址址 北京市西城区北展北街 9 号华远企业号 D 座二单元七号 上海市浦东南路 500 号国开行大厦 17 楼 太平洋证券 深圳市福田区商报东路与莲花路新世界文博中心 19 层 1904 广州大道中圣丰广场 988 号 102 太平洋证券研究院研究院 中国北京 100044
140、 北京市西城区北展北街九号 华远企业号 D 座 投诉电话:95397 投诉邮箱: 重要声明重要声明 太平洋证券股份有限公司具有经营证券期货业务许可证,公司统一社会信用代码为:965982D。本报告信息均来源于公开资料,我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证,本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点。报告中的内容和意见仅供参考,并不构成对所述证券买卖的出价或询价。我公司及其雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。我公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。本报告版权归太平洋证券股份有限公司所有,未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、刊登。任何人使用本报告,视为同意以上声明。