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1、 智银智银创新药创新药 “未来独角兽“未来独角兽 3 30 0”排行排行榜榜 2023 年 01 月 03 日 1 目录目录 引言.3 一、创新药“未来独角兽 30”区域分布.4 二、创新药“未来独角兽 30”产品分析.5 1.苏州.5 1.1 普瑞森PRS 207、PRS 217.6 1.2 普乐康医药PHP1003.11 1.3 朗信生物LX 101.14 1.4 盛世泰科CGT-1881、CGT-9475.17 1.5 若泰医药RT101.22 1.6 茂行生物MT-026.26 1.7 乐明生物LM001.30 1.8 士泽生物XS_001.35 1.9 逻晟生物Tier A 抗体快速
2、筛选平台.38 1.10 易慕峰生物IMC001.42 1.11 医图生科ETB-01.45 1.12 朗睿生物AI 驱动药物开发技术平台.49 2.南京.53 2.1 睿源生物RY SW01.54 2.2 清普生物QP002.58 2.3 宁丹新药Y-3 注射液.61 2.4 纳么美科技铁蛋白阿霉素.65 2 2.5 艾码生物第三代核酸药物递送平台.68 2.6 昕瑞再生小分子诱导体细胞重编程.73 2.7 卡提医学KT032.79 2.8 奥瑞药业E3 连接酶型 PROTAC.82 2.9 河络新图iPSC 定向分化.85 2.10 芩领医药CPU-118.86 3.上海.90 3.1 洛
3、启生物LQ036.92 3.2 沙砾生物GT202.96 3.3QurgenREPROGRACON 广谱抗肿瘤药物.101 3.4 康抗生物KGX101.105 3.5 标新生物GT919.108 4.杭州.111 4.1 剂泰医药MTS004.112 4.2 安域生物尼布林.117 4.3 楚沅生物EE001.120 三、总结.125 3 引言引言 中国生物医药行业自 2015 年以来无论是企业数量还是创新技术的发展都呈现不容小觑的增长。无论是一级还是二级资本市场都加入中国医药行业快速发展的“狂欢“。然而,近两年来,一方面由于集采削弱企业的盈利能力,另一方面由于国内众多生物医药企业相同靶点扎
4、堆、技术同质化的”内卷“竞争日益激烈,使得中国生物医药行业进入“资本寒冬”。资本市场投资热潮褪去后,资本对中国生物医药行业的投资趋于谨慎和理性,只有拥有创新性产品或者差异化布局的企业才能够得到资本的青睐,在未来的发展竞争中占据话语权。本文聚焦于长三角(上海、苏州、南京、杭州)众多生物医药企业,从中挑选出最具竞争力的产品/技术平台进行分析,希望能给读者带来些许启发。4 一、创新药“未来独角兽一、创新药“未来独角兽 3 30 0”区域分布”区域分布 长三角凭借当地发展基础和资源禀赋,成为我国生物医药产业发展的先驱。主要集中在上海、苏州、南京、杭州四个城市,已初步形成了以上海、苏州两大城市为核心、具
5、有一定影响力的产业集群。在本文总结的长三角 30 个具有“未来独角兽”潜力的企业中,有 12 个企业来自苏州,10 个来自南京,5 个来自上海,3 个来自杭州,涵盖创新药中的生物药和化药两大领域。图图 1 1 创新药创新药“未来独角兽未来独角兽 3 30 0”区域分布”区域分布 资料来源:智银生物医药全球项目库 5 二、创新药“未来独角兽二、创新药“未来独角兽 3 30 0”产品分析”产品分析 产品的创新性与差异化定位是生物医药企业发展基石,也是判断企业未来发展潜力的依据。在这一部分中,我们将以城市为单位,分区域介绍长三角范围内比较有发展潜力的产品或技术平台,主要围绕公司团队实力、产品/技术平
6、台创新点以及公司融资情况三个方面展开。1.1.苏州苏州 苏州市作为江苏省乃至全国范围内生物医药行业的领跑城市,业务范围涵盖了医疗器械、化药、生物药、现代中药以及医疗服务五个领域。目前,苏州已经完成了“1+N“的生物医药布局:初步形成了以苏州工业园区为核心的区域差异化集聚区,其中苏州工业园区已与北京中关村、上海张江共同列入国家生物医药行业的“第一梯队”。本文中 12 家来自苏州的“未来独角兽”企业,除乐明药业位于吴中生物医药产业园、医图生科位于相城区外,其余企业均位于苏州工业园区,彰显了工业园区作为国家生物医药行业“第一梯队”的创新能力与产业实力。这些企业覆盖传统小分子药物、抗体药物、创新给药平
7、台的同时,也有基因治疗、细胞治疗、肠道微生态等前沿领域。6 图 2 苏州“苏州“未来独角兽未来独角兽”企业分布”企业分布 资料来源:智银生物医药全球项目库 1 1.1 1 普瑞森普瑞森P PRS 207RS 207、P PRS 217RS 217 1 1.1.11.1 公司简介公司简介 苏州普瑞森成立于 2016 年,位于苏州工业园区生物医药产业园内,是一家专注于人体肠道微生物治疗的制药公司。公司依靠先进的微生物组技术,数据驱动新药发现,是全球领先的活体菌创新药研发公司。公司在苏州及美国旧金山有研发中心,在江西有中试 cGMP 车间及独立医学检验所(医疗机构)。公司的董事长是毕业于加州大学伯克
8、利分校生物信息学朱永亮博士,是多项分子靶向药物的设计发明人。目前,公司核心队伍是由一支从事分子生物学、微生物学及计算生物学专业人才组成,具有丰富的国际新药研发经验。经过多年的研究沉淀,公司目前已建立起了具有高度自主知识产权的微生物 7 组学靶向药物筛选平台(PRS-DISCOVER)和合成细菌操作系统(GeneBOS)两大核心技术。前者包含了独创且拥有专利的微生物组学技术、自主构建的微生物群落和菌株库以及 AI 靶向计算筛选技术。后者以自主专利“益生”菌株为底盘菌,辅之 CRISPR-Cas 基因编辑技术,有望表达多种“药物”,实现精准治疗。图图 3 3 普瑞森两大核心技术普瑞森两大核心技术
9、资料来源:苏州普瑞森官网,智银生物医药全球项目库 1 1.1.21.2 产品产品/管线分析管线分析 在产品管线上,普瑞森目前共有三类活体生物药(LBP),布局了三大肠道相关领域疾病,包括肠炎、肠道代谢以及肠道肿瘤免疫,共 5 个产品管线。在产品种类上有单菌株活体菌、全谱活体菌以及合成生物活体菌。从研发进度上来看,PRS-217 和 PRS-207 的进展较快,近两个月即将在中国和美国同时提交 IND 申请,具有比较大的临床治疗潜力。8 图图 4 4 普瑞森产品管线普瑞森产品管线 资料来源:苏州普瑞森官网,智银生物医药全球项目库 活体菌药物是指含有活的微生物(细菌)的药物,可以用于预防、处理、治
10、疗人类疾病和适应症。随着测序技术和生物信息学以及基因编辑技术的发展,药物研发模式逐渐由小分子药物演变为大分子药物最终发展为以人工智能生信分析驱动的细胞治疗、活体菌药物。肠道活体菌药物就是其中一个重要的分类,未来可能提供一种新的治疗选择。市场的角度而言,肠道微生态药物行业未来的发展空间巨大。根据米内网数据显示,2015-2020 年,中国肠道微生物生态药物市场规模保持 37.5%的复合增速上涨,2020 年新冠疫情爆发,肠道类医药管控市场规模大幅下降,市场规模达 56.87 亿元,在疫情常态化背景下,前瞻据此估算 2021 年市场规模在 59 亿元左右。9 图图 5 5 20152015-202
11、12021 年中国肠道微生态药物市场规模年中国肠道微生态药物市场规模 资料来源:米内网、前瞻产业研究院、智银生物医药全球项目库 PRS-217 是一款用于肠癌治疗的单菌株活体药物。临床前数据显示 PRS-217单用对肠癌肿瘤模型有治疗效果,与免疫检查点抑制剂(ICI),如 PD-1 联用有显著的协同作用。相比于其他同类产品,该产品有明确的作用机理(作用靶点是 NOD2),克服了当今全球活体菌药物开发作用机制不明确的问题,是 First in class新药。10 图图 6 6 P PRSRS-2 217 17 作用机理作用机理 资料来源:普瑞森、智银生物医药全球项目库 PRS-207 是目前全
12、球唯一治疗炎性肠病(IBD)的全菌(FMT)胶囊制剂。目前,它在 IBD 动物模型及小规模的人体临床应用上显示了很好的疗效。FMT治疗 IBD 已有不少成功的临床应用报道,PRS-207 有望成为第一个治疗 IBD 的FMT 类药物。1 1.1.31.3 总体评分总体评分 苏州普瑞森作为专注于肠道微生态领域的创新企业,拥有高度自主知识产权的微生物组学靶向药物筛选平台(PRS-DISCOVER)和合成细菌操作系统(GeneBOS)两大核心技术作为支撑进行药物研发。在团队上,有药物研发经验丰富的内部团队以及专业的高校、医院专家等合作伙伴,研发实力较强。产品布局以临床价值为导向,专注于肠道相关疾病,
13、在中国领域内的研究进展处于第一梯队,未来发展潜力大。融资方面,在 2020 年底完成了千万人民币的 A 轮融资,获得了乐普医疗、熔拓资本等投资方的认可。融资所得主要用于产品管线的研发和推进。由于即将 11 有两款产品要进入 IND 阶段,后续在资金上会有大量的投入需求。图图 7 7 普瑞森产品综合评分普瑞森产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.21.2 普乐康医药普乐康医药PHP1003PHP1003 1.21.2.1.1 公司简介公司简介 苏州普乐康医药科技有限公司于 2019 年 6 月在苏州生物医药产业园注册成立。公司核心团队成员由在艾尔建、辉
14、瑞和强生等全球知名药企及 CRO 工作多年的海归博士组成,具有多种生物及小分子药物产品开发的成功经验,熟悉生物药开发的生命周期全流程。在成立三年的时间里,公司已被评为苏州工业园区领军、苏州市姑苏领军和江苏省双创人才企业。聚焦眼睛免疫微环境的调控机制和临床价值,公司全方位布局具有全新作用机制的眼科和自身免疫性疾病的创新药物研发管线,特别是免疫相关性眼病的新药开发。在较短的时间内,已将数个项目推进至临床前研究和临床试验阶段,其中治疗甲状腺相关眼病的药物已获批临床,有望成为国内第一款自主研发治疗该疾病的药物,同时标志着公司的发展进入到临床阶段。1.21.2.2.2 产品产品/管线分析管线分析 普乐康
15、医药目前在研产品包括 PHP1003 为 IGF-1R 抗体,用于治疗甲状腺相 12 关性眼病;PHP0101、PHP0003 分别为治疗老花眼和视网膜病变的小分子滴眼液;PHP1212 为治疗多种自身免疫性疾病药物均为眼部相关疾病药物。甲状腺相关眼病(TAO),是由甲状腺上皮细胞、眼眶周围脂肪细胞及成纤维细胞表达的自身抗原引发的特异性自身免疫疾病,主要表现为眼球突出、复视、斜视、眼眶疼痛、眼睑肿胀、眼睑退缩、眼睑闭合不全等症状,严重影响容貌并可导致视力受损。甲状腺功能低下病人和甲状腺功能正常人也可发生此病,TAO的发生率为 25%50%,女性发病率远高于男性。此病按照疾病进展分为活动期和静止
16、期,多年来缺乏安全有效的药物。PHP1003 是一种抗胰岛素样生长因子-1 受体(IGF-1R)抗体,胰岛素样生长因子 1 受体(IGF-1R)受激素胰岛素样生长因子 1(IGF-1)和另一相关激素胰岛素样生长因子 2(IGF-2)激活的跨膜受体,IGF-1R 可以介导 IGF-1 的功能,而 IGF-1 是一个在分子结构上类似于胰岛素的多肽激素,在生长发育和成人的合成代谢中有重要作用,可引起骨骼肌或其它靶组织的过度增殖。已有研究表明缺乏 IGF-1R 的个体,发育后期会死亡,表明该受体对生长具有强烈的促进作用,因此可治疗甲状腺相关性眼病。目前国内甲状腺眼病市场巨大但无有效治疗药物,基本无市场
17、竞争,已有的药物 Teprotumumab 价格昂贵,并且未披露在中国上市的计划。Tepezza 是美国FDA 批准的第一种也是唯一一种治疗 TAO 的药物,该药是一种全人单克隆抗体(mAb)和胰岛素样生长因子-1 受体(IGF-1R)靶向制剂。而 PHP1003 临床前研究展示良好的安全性和显著的有效性,并且相较于 Tepezza 的静脉输注用药,普乐康开发的皮下注射制剂具有更好的使用便捷性,可以实现自主用药管理,特别是在疫情等情况下该优势和需求显得更为突出。13 目前该药物已经完成临床前研究,于 2022 年 4 月 20 日提交申请进入临床研究阶段;2022 年 6 月 30 日,PHP
18、1003 注射液临床试验申请正式获得国家药品监督管理局(NMPA)默示许可,同意开展针对甲状腺相关眼病的临床试验。图图 8 8 PHP1003PHP1003 注射液注射液 I INDND 获得许可获得许可 资料来源:国家药品监督管理局,智银生物医药全球项目库 1.21.2.3.3 总体评分总体评分 目前针对甲状腺相关眼病的获批药物较少,并且 PHP1003 皮下注射剂具有更强便捷性,因此该药物具有较好的治疗潜力,PHP1003 临床前研究展示良好的安全性和显著的有效性,有潜力成为治疗该领域的前沿核心药物。普乐康医药一直聚焦眼睛免疫微环境的调控机制和临床价值,特别是免疫相关性眼病的新药开发,该公
19、司于 2021 年 6 月 25 日完成 1000 万 Pre-A 轮融资,收到来自元生创投、海松资本、元禾控股、领军创投的投资。该药物目前进入临床研究,且上一轮融资距离现在已有 1 年时间,若收获更多融资可推动该产品管线进一步发展。图图 9 9 PHP1003PHP1003 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 14 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.31.3 朗信生物朗信生物LXLX 1 10101 1.3.1 1.3.1 公司简介公司简介 朗信生物(Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd)是一家致力于基因治疗产品研发制造的创新生物技术
20、企业。公司成立于 2020 年,核心团队有来自全球知名大学及实验室的科学家和专业人士、及全球顶尖生物医药公司高级技术专家和管理人员。从创建之初,公司与国内知名医院的临床医学科学家密切合作,关注遗传性疾病和慢性病治疗中的迫切需求,积累多个管线产品研发及工业化技术开发基础。公司以眼部疾病产品作为基因治疗突破点,构建安全、精准的基因替代和基因编辑技术,实现基因治疗的技术转化。目前已建立眼科基因治疗自主研发团队和平台。公司具备目前国际领先的无血清悬浮培养工艺平台,2021 年初已建成近5000 平米场地用于研发与生产基地。经过一年的快速发展,初步建立涵盖研发、工艺、生产、质量、注册申报、临床开发的全流
21、程平台型创新药企布局。公司核心成员拥有 20 余年创新生物药开发经验和 10 余年基因治疗研发经验。主导、参与国内国际 40 多项 IND 申报和 3 个 1 类新药产品上市。国际产业化团队曾完成 500LAAV 生产工艺放大,具备目前国际领先的无血清悬浮培养工艺平台。在对外合作方面,公司以临床需求为导向,与全球多家医院及科研机构合作,围绕遗传性视网膜疾病、肌肉病、神经系统疾病等开展基因治疗的应用转化及临床研究。15 1.3.21.3.2 产品产品/管线分析管线分析 LX101 注射液是朗信生物自主研发的一款以 rAAV 为载体的基因疗法,用于治疗 RPE65 双等位基因突变相关的遗传性视网膜
22、变性(IRD)患者。今年 4 月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准。图图 1010 LX 10LX 101 1 获得获得 I INDND 批准批准 资料来源:国家药品监督管理局、智银生物医药全球项目库 先天性黑蒙症(Lebers congenital amaurosis,LCA)是一类因影响视网膜功能的几个重要基因的功能丧失突变引起的遗传性视网膜疾病,主要为常染色体隐性遗传。大多数 LCA 患者在婴儿期或儿童期就开始出现严重的视力障碍,并且由于进行性视网膜变性,一般在 30-40 岁时会彻底失明。先天性黑蒙症患病率约为1/30,0001/81,000,占遗传性视网膜疾病(IR
23、D)的 5%,可见 LCA 是非常罕见的疾病。LCA 是导致儿童先天性双眼盲目的主要遗传性眼病(占 10%20%),其中由RPE65 基因突变引起的 LCA约占所有 LCA 的 6%,更是罕见病中的罕见病。近年来随着基因治疗领域的快速发展,这种严重视网膜遗传病才有可用的治疗方法。2017 年,美国 FDA 批准 Spark 的 AAV 基因疗法,通过腺相关病毒(AAV)载体,将正确的 RPE65 基因递送到视网膜细胞,用于治疗先天性黑蒙症型。根据国外相关产品的已有观察数据,基因治疗可以帮助该类 IRD 患者视力功能改善并长期维持。16 朗信生物的 LX101 注射液通过对 RPE65 基因编码
24、序列优化设计,并通过腺相关病毒 2(AAV2)携带正常 RPE65 基因,能特异识别并转染病变的视网膜色素上皮细胞,并在细胞内持续高效表达患者缺少的 RPE65 蛋白,补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失,恢复正常视循环,达到提升视功能的治疗目的。相较于Spark 的 AAV 基因疗法该产品有望成为价格更具可及性的治疗选择。2021 年 6 月,LX101 在上海交通大学附属第一人民医院成功开展探索性 IIT临床研究,共入组 6 例患者,目前最长随访时间已超 1 年,显示出 LX101 良好的安全性和改善视功能优势,其中 1 名儿童患者视力提升最高可达 ETDRS 视力表37 个字母。1.31.
25、3.3 3 总体评分总体评分 LX101 注射液是朗信生物自主研发的一款以 rAAV 为载体的基因疗法。产品通过对 RPE65 基因编码序列优化设计,高效表达人源 RPE65 蛋白,补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失,眼内给药后可有效治疗 RPE65 双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)患者。在此前进行的研究者发起的临床研究中,LX101 表现出良好的安全性,且已在多位患者中见到视力提高的疗效。基因治疗作为一种突破性技术,为从根本上补充或修复缺陷基因、恢复健康基因的正常生物学功能提供可能。根据国外相关产品的已有观察数据,基因治疗可以帮助该类 IRD 患者视力功能改善并长期维持。目前公
26、司暂无融资相关信息,进入临床后,会需要更大量资金的投入研发以推动管线进展,因此在资金方面需求较大。图图 11 11 LXLX 1 10101 产品综合评分产品综合评分 17 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.41.4 盛世泰科盛世泰科CGTCGT-18811881、CGTCGT-94759475 1.41.4.1.1 公司简介公司简介 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司于 2010 年在苏州工业园区创办,核心团队拥有几十年国际化药品全生命周期的从业经验,致力于突破性疗法的小分子创新药研发与产业化。1.41.4.2.2 产品产品/管线分析管线分析 公司凭借集成
27、化的药物研发技术平台和多元化的商业视野,搭建了丰富的创新药管线,覆盖降糖、抗癌和罕见病等多个疾病领域。在降糖领域,磷酸盛格列汀是一款全新的 DPP-4 抑制剂,入围国家十二五及十三五“重大新药创制”专项,临床试验中表现出良好的安全性和有效性,目前已进入临床 3 期收尾阶段,有望填补国产 DPP-4 抑制剂的空白,具有广阔的市场前景。同时,公司还围绕糖尿病相关靶点口服药物和衍生疾病进行了全面布局。在抗癌领域,也已有三款在研产品进入临床:FGFR/VEGFR 双靶点抑制剂 CGT-6321 用于治疗晚期实体瘤,该药物有望成为潜在的 first in class 药物;CXCR4 拮抗剂 CGT-1
28、881 用于造血干细胞“动员剂“,口服给药更加便捷;新一代 ALK 抑制剂 CGT-9475,有望解决NSCLC 治疗中耐药性和脑转移的两大临床痛点。在罕见病领域,国内首仿治疗多 18 发性硬化症的特立氟胺片已获批上市,将为国内病患带来高质量、更可及的治疗药物。图图 1212 盛世泰科产品管线盛世泰科产品管线 资料来源:Molecular Biology Reports、智银生物医药全球项目库 CGTCGT-18811881:高效、高选择性的干细胞“动员剂”:高效、高选择性的干细胞“动员剂”众所周知,干细胞存在于人体骨髓里面,而传统的干细胞采集是一个危险且复杂的过程。被采集者往往需要在无菌手术
29、室内接受穿刺手术。虽然通过麻醉可以减轻部分痛苦,但是麻醉本身也具有较高的风险。公司在研的 CGT-1881 是一款高效、高选择性的新一代 CXCR4 拮抗剂,适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤(MM)患者动员造血干细胞进入外周血,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。相比于已上市的注射药品,CGT-1881 采用口服给药,有更好的用药便利性和可及性。CXCR4 不仅在肿瘤中扮演关键角色,还与一些免疫疾病、遗传性疾病以及病毒疾病有密切关系。目前全球在研 CXCR4 拮抗剂的临床适应症,包括急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌及干细胞动员等各个方向。成人中的
30、CXCR4 通路功能对于造血干细胞在骨髓微环境和淋巴细胞运输中的保留和归巢是不可或缺的。CXCR4 通路参与肿瘤进展的多个方面,19 包括血管生成、转移和存活。骨髓微环境有利于正常造血细胞、恶性造血细胞和上皮肿瘤细胞骨转移的存活、分化和增殖。产生的骨髓因子,如 CXCL12 和白细胞介素 6(IL-6),介导肿瘤细胞的归巢、存活和增殖。图图 1313 CXCR4CXCR4 信号通路在正常发育中的意义信号通路在正常发育中的意义 资料来源:Molecular Biology Reports、智银生物医药全球项目库 CXCR4 拮抗剂作为干细胞动员剂已得到临床验证,目前已有产品获批,应用于血液瘤的骨
31、髓移植。具体来说,这类产品通过阻断 SDF-1/CXCR4 的相互作用与信号传递,从而达到动员骨髓造血干细胞进入外周血循环的效果,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。在遗传性疾病方面,CXCR4 拮抗剂针对先天免疫缺陷性疾病 WHIM 综合征的适应症开发已在全球进入 3 期试验阶段。此外,这类产品还有望与 PD-1/L1 抑制剂、化疗等联合用于胰腺癌等瘤种,并已在 2 期临床试验中得到一些证明。20 CGTCGT-94759475:优质化与差异化开发:优质化与差异化开发 肺癌是全球癌症死亡的主要原因,也是中国癌症中的首要致死原因。肺癌按照生物学特征、治疗和预后划分为非小细胞肺癌(NSCLC)与
32、小细胞肺癌(SCLC),其中 NSCLC 占 80%-85%,NSCLC 患者中约有 3%-7%的患者具有 ALK 基因突变。ALK 阳性晚期 NSCLC 患者平均年龄在 52 岁,一些患者在初诊时就已发生脑转移,且发生率随时间延长而升高,对患者生存带来严峻挑战。EGFR 突变和 ALK 重排作为非小细胞肺癌(NSCLC)中可操作的致癌驱动因素的发现推动了针对晚期疾病患者的生物标志物治疗模式。多种 EGFR 和 ALK 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在 EGFR 突变和 ALK 患者中已证明有效。重排的 NSCLC 已被开发出来,最终分别获得了高效的第三代 TKI 奥希替尼和劳拉替尼。ALK 抑制
33、剂在临床应用上具有显著的优势,但 ALK 抑制剂的使用会不可避免的产生继发性耐药以及脑转移问题。“在靶”机制(主要由 EGFR 或 ALK 激酶结构域中的获得性耐药突变介导)和“脱靶”耐药机制(由非靶激酶改变介导,如旁路信号激活或表型转化)都有在使用奥希替尼或劳拉替尼疾病进展的患者中发现。公司在研的 ALK 抑制剂 CGT-9475 旨在克服耐药性和解决中枢神经系统转移的难题,进行优质化和差异化的开发。CGT-9475 在临床前研究中,针对非小细胞肺癌细胞系中 L1196M、RET 等耐药突变具有显著抑制作用,而以上这些耐药突变目前没有任何解决方案。同时,该药物在临床前研究展示出良好的血脑屏障
34、穿透效果,将为 NSCLC 脑转移患者 21 带来新希望。所以 CGT-9475 有望成为新一代 ALK 抑制剂,用于已有 ALK 抑制剂耐药后的后续治疗。1.41.4.3.3 总体评分总体评分 当前,作用于 CXCR4 的拮抗剂全球还没有口服药物获批,该靶点的作用机制清晰且已在临床上被证明有效,并在实体瘤和血癌等多个适应症领域有应用潜力,因此产品 CGT-1881 具有广阔的市场前景。而盛世泰科的另一款产品 CGT-9475 解决 NSCLC 治疗中耐药性和脑转移的两大临床痛点,有望成为新一代 ALK抑制剂。融资方面,于 2019 年 7 月获得洪泰资本领投,农银国际跟投共逾亿元 A+轮融资
35、,融资所得主要用于继续推进降糖新药盛格列汀的临床实验及其他在研创新药项目的研究进展。22 图图 1414 盛世泰科产品综合评分盛世泰科产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.51.5 若泰医药若泰医药RT101RT101 1.51.5.1.1 公司简介公司简介 苏州若泰医药科技有限公司成立于 2016 年 12 月,总部位于江苏省苏州市工业园区。2017 年 7 月在上海国际医学园区建设高规格生物药创新中心,致力于创新肿瘤疫苗的 CMC 研发,以及新一代最前沿细胞免疫治疗技术的快速临床运用。若泰拥有 3 大技术平台:李斯特菌肿瘤疫苗平台、mRNA 肿瘤
36、疫苗平台以及细胞治疗平台,自成立以来,已向国家知识产权局递交多个国家发明专利。若泰核心团队包括:程根宏博士、徐纯博士、朱明华博士及胡隆胜博士。程根宏博士为美国微生物科学院院士、著名长江学者、国家千人计划、微生物与免疫遗传学专家;徐纯博士为苏州工业园区领军孵化项目带头人,具有 30 余年临床医学、临床开发、企业管理经验;朱明华博士为美国杜克大学免疫学教授;胡隆胜博士有多年国际药企研发、产业化经验。作为中国医学科学院苏州系统医学研究所产学研转化单位,若泰医药的创新研发依托苏州系统研究所的强大国际学术顾问委员会,获得国际顶尖专家们的全力支持,包括 David Baltimore,Jeff F.Mil
37、ler 等。科研平台国际化,国际国内资源广。23 1.5.1.5.2 2 产品产品/管线分析管线分析 RT101 是若泰独立自主研发的靶向 HPV16 E6E7 的减毒李斯特菌(LM)治疗性肿瘤疫苗产品,其作用机制为疫苗进入抗原递呈细胞,在细胞内分泌抗原蛋白,抗原蛋白降解,MHC-I 型和 II 型抗原递呈,激活特异性 CD4+T 和 CD8+T 细胞,杀伤肿瘤细胞。该产品依托若泰自主研发、专利布局完善的李斯特菌肿瘤疫苗技术平台,采用非整合型技术平台,将肿瘤抗原基因的质粒电转化到李斯特菌体内,使其能够在李斯特菌中表达并分泌,当李斯特菌进入胞浆后能表达肿瘤抗原蛋白并分泌到APC 细胞胞浆。图图
38、1515 若泰若泰 LMLM 肿瘤抗原的作用机制肿瘤抗原的作用机制 资料来源:若泰医药、智银生物医药全球项目库 RT101(若泰非整合性李斯特菌肿瘤疫苗)优势主要体现在:基因工程手段敲除相应基因,实现李斯特菌高度减毒,安全性得到保障。大量体外药效数据充分证明有效性。24 非整合型李斯特菌从质粒构建、电转化、到肿瘤抗原蛋白表达验证,整个过程的周期短(新生抗原质粒的构建只需要 4 周),并且可以确保质粒在菌内的稳定性,治疗成本可控。可实现多个靶点的共同激活,并可与 PD1/PDL1 免疫抑制剂联用,从而进一步提高临床治疗的有效性,在新型肿瘤免疫治疗市场上十分具有竞争优势。若泰 LM 的非整合质粒构
39、建、工艺制备具有自主知识产权,其中质粒在非整合 LM 的稳定性具有很高的技术壁垒,已被若泰专利覆盖。单核细胞增生性李斯特菌(Listeria Monocytogenes,LM)是一种快速生长的革兰氏阳性胞内寄生菌,通过触发吞噬作用感染宿主细胞,不仅能刺激机体产生强烈的天然免疫应答,同时又能诱导特异性 CD8+T 细胞免疫应答和 CD4+T 细胞免疫应答,是一种理想的肿瘤疫苗载体。国外,李斯特菌肿瘤疫苗的研发进程处于临床试验阶段,代表性公司为 Advaxis 公司。Advaxis 在整合型李斯特菌肿瘤疫苗产品方面的多个研究管线走在世界的前列:已有肺癌、膀胱癌、前列腺癌,胰腺癌、骨肉瘤、宫颈癌等多
40、个管线进入临床 I、II、III 期。国内李斯特菌肿瘤疫苗开发领域,若泰相对领先,是唯一一个进入 CMC-IND 申报的公司。此外,国内的武汉粒曼生物可能也在启动中,具体信息未公开。25 图图 1616 AdvaxisAdvaxis 公司、若泰医药李斯特菌肿瘤疫苗技术对比公司、若泰医药李斯特菌肿瘤疫苗技术对比 资料来源:若泰医药、智银生物医药全球项目库 诚然,Advaxis 公司在临床进展上处于绝对领先地位,但在技术层面,若泰医药由于采用非整合型技术,可将疫苗构建筛选时间缩短至 1 个月以内,同时既适合做成通用型疫苗,也适合个性化的肿瘤治疗,占据极大优势。若泰医药在分子生物工程、靶点发现和验证
41、、临床前评价、质量科学和管理、细胞免疫治疗临床试验等领域均俱备强劲的实力。凭借苏州若泰在靶点生物学、靶点发现和验证、国际多中心临床试验上的优势,苏州若泰正在快速推进具有国际竞争力的李斯特菌肿瘤疫苗产品。日前,RT101 疫苗构建、筛选及制备技术已成熟标准化,目前已经完成相关临床前数据研究,计划进行 IND 申报,开展人体临床试验。1.51.5.3 3 总体评分总体评分 RT101 是若泰独立自主研发的靶向 HPV16 E6E7 的减毒李斯特菌治疗性肿瘤疫苗产品,产品优势明显,临床前试验数据极好,专利布局完善。虽临床进度落 26 后于国际 Advaxis 公司,但技术层面若泰 RT101 疫苗构
42、建时间短,有希望成为个性化肿瘤疫苗,更符合患者临床需求,临床应用潜力大。融资方面,若泰医药完成天使轮融资 3100 万元,日前正在准备进行 A 轮融资,用于两款产品 IND 申报(RT101,LM-HPV16 E6/E7 肿瘤疫苗及 RT301 mRNA肿瘤疫苗)和 RT201 细胞治疗的 IIT 试验推进,产品线研发及设备建设等,具有极大的资金需求。图图 17 17 LQ036LQ036 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.61.6 茂行茂行生物生物MTMT-026026 1.61.6.1.1 公司简介公司简介 茂行生物是一家处于临床
43、阶段的细胞疗法开发企业,由免疫治疗、基因编辑、生物医药领域知名专家和生物企业资深运营管理人共同创立,致力于新型免疫细胞治疗技术的开发。公司核心技术平台基因编辑异体免疫细胞疗法采用完全自主知识产权的 3.0版方案,实现异体通用型 CAR-T 治疗,解决异体免疫细胞的移植物抗宿主病风险和排异问题,获得的异体 CAR-T 细胞可在患者体内实现长时间存续,进而发挥理想疗效,具有国际领先水平。公司入选 2018 年苏州市“姑苏创新创业领军人才计划”和 2019 年苏州工业园区创业领军人才计划,在多个全国性创业大赛 27 中获奖。茂行生物核心技术在 Nature,Nature Biotechnology,
44、Nature Methods,Cell 等顶级刊物发表了系列论文,申请国际 PCT、国家发明专利 30 余项。茂行生物的 UCAR-T 技术具有如下优势:针对独特的基因敲除策略茂行已拥有全球专利 改造的 UCAR-T 细胞能够与患者免疫细胞共存,实现远超 50 天的体内存续,为治疗实体瘤提供先决条件 无需清淋,人体数据显示感染副作用发生率为 0%图图 1818 茂行生物茂行生物实体瘤实体瘤 U UCARCAR-T T 研发平台研发平台 资料来源:茂行生物官网、智银生物医药全球项目库 1.61.6.2.2 产品产品/管线分析管线分析 公司现阶段聚焦颅内肿瘤,计划在未来五年推进至少一个产品上市,推
45、进多个产品进入临床 II 期研究阶段。当前,已有两个用于复发胶质瘤的产品 MT-026,MT-027 在初步临床研究中获得了突破性疗效和可控的安全性验证。IIT 试验中,MT-026 在高级别的晚期脑胶质瘤患者中取得了很好治疗效果。图图 1919 茂行生物研发管线茂行生物研发管线 28 资料来源:茂行生物官网、智银生物医药全球项目库 脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO 中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为到级,、级为低级别脑胶质瘤,、级为高级别脑胶质瘤。目前胶质瘤治疗以手术切除为主,辅以放射治疗和药物化疗等多种方式的综合治疗,常见药物为替莫唑胺和贝伐珠单抗,
46、但均未给胶质瘤患者带来显著的临床获益,脑胶质瘤恶性程度极高,患者几乎 100%复发,存在巨大未满足的临床需求。据茂行生物透露,MT206 在中国预计销售额可达到 10.5 亿元人民币,海外市场预计可达 27 亿元人民币,未来将拓展适应症至脑转移肿瘤。目前,细胞疗法在脑胶质瘤领域在研产品共 59 个,以 T 细胞为主(40/59)。其中进入临床阶段的有 26 个产品,竞争格局较 CAR-T 在血液瘤领域相对乐观。29 图图 2020 目前进入临床阶段的脑胶质瘤细胞治疗产品一览目前进入临床阶段的脑胶质瘤细胞治疗产品一览 资料来源:医药魔方、智银生物医药全球项目库 MT-026 是靶向 IL13R2
47、 的 UCAR-T 通用型细胞治疗产品。IL13R2 靶点仅在脑部肿瘤中高表达,在正常脑组织中几乎无表达。同时 IL13R2 仅发挥“诱饵受体“作用,无信号功能,是理想的 CAR-T 治疗靶点,已在人体上取得验证效果。茂行生物构建的 UCAR-T 采用基因编辑技术敲除 TCR 表达基因以克服 GvHD(移植物抗宿主病),保证 UCAR-T 的安全性,同时采用新型敲除策略克服 HvGR(宿主抗移植物病),提高 UCAR-T 有效性。此外,转入 IL12R2 表达基因用以靶向肿瘤细胞。治疗时通过椎管腰穿给药,越过血脑屏障,有效解决 CAR-T 脑部肿瘤浸润率低的问题。日前,MT206 在已进行的
48、IIT 试验中展现了极好的治疗效果。在入组的 7 名患者(IL13R2 中强阳性的高级别脑胶质瘤患者)中,ORR 达到 71.4%(5/7),DCR 达到 100%,安全性方面无 CRS 发生,无神经毒性产生,未观察到 GvHD。该产品有望成为针对高级脑胶质瘤的 first-in-class UCAR-T 细胞疗法,为患者带去新的希望。30 1.6.1.6.3 3 总体评分总体评分 MT206 作为靶向 IL13R2 的 UCAR-T 通用型细胞治疗产品,采用茂行生物独特的 UCAR-T 构建策略具有无需清淋、有效性高、长时间存续的显著优点有较好的临床治疗前景。诚然,UCAR-T 赛道国内外竞
49、争激烈,产品各具优势,但针对脑部肿瘤的产品较少且均处于临床早期,而脑胶质瘤患者存在较大的未被满足的临床需求,茂行生物 MT206 有望成为 first-in-class 的脑胶质瘤 UCAR-T 疗法。融资方面,茂行生物 2021 年 8 月 1 获得了天使轮数千万人民币。日前,茂行生物正在准备进行新一轮融资,计划用于 CMC、临床 IIT 推进、MT206、MT207的中美 IND 申请、团队建设等,存在一定资金需求。图图 2121 MT206MT206 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.71.7 乐明生物乐明生物LM001LM00
50、1 1.71.7.1.1 公司简介公司简介 乐明药业(苏州)有限公司是一家专注于药物创新制剂研发、生产和销售的高新技术制药企业。创始人顾丹辉先生具有外科临床、跨国药企市场销售、多年自主创业等全面经验,获评“苏州东吴科技创业领军人才“。核心团队研发、生产、市场销售多维人才聚集,行业经验丰富。公司拥有多个包括透皮给药系统(凝胶贴膏技术、热熔胶技术、溶剂胶技术)31 在内的自由创新剂型研发平台,该平台是国内最全的经皮给药系统(TDDS)研发平台。同时,乐明药业积极通过 license in 的方式引进全球领先的纳米载药、微球载药等前沿制药技术,是一家快速发展中的新锐制药公司。图图 2222 乐明药业
51、技术乐明药业技术平台平台 资料来源:乐明药业官网、智银生物医药全球项目库 乐明药业基于对中国医药市场的深刻理解,以解决临床未被满足的需求为出发点,聚焦于差异性的制剂创新,拥有完整的研发、生产和销售体系,具备高度成长性。1.71.7.2.2 产品产品/管线分析管线分析 乐明药业基于透皮技术平台(凝胶贴膏、热熔胶贴片、溶剂胶贴片)布局了9 款仿制药产品,大部分产品为非甾体消炎镇痛药,其他适应症包括局麻药、阿尔兹海默症等。同时,乐明药业也基于透皮技术进行自主研发创新,包括凝胶贴膏剂型的2 受体阻滞剂、解热镇痛药等。日前,乐明药业通过 license in 方式从海外引进纳米乳技术平台,全球首创氯吡格
52、雷纳米乳注射剂用于急诊 PCI 手术已 32 与 FDA 确定只需进行健康人群 PK 试验,无需大规模临床试验。2022 年 1 月,乐明药业氟比洛芬凝胶贴膏(LM001)完成 BE 研究,认定 BE结果与原研药一致(泰德制药氟比洛芬凝胶贴膏),成为国内首家完成该种类一致性评价的公司。2022 年 8 月 24 日,乐明药业氟比洛芬凝胶贴膏(LM001)上市申请获受理,此前有多家企业申报均未获得批准。图图 2323 L LM001M001 上市申请获受理上市申请获受理 资料来源:NMPA 官网、智银生物医药全球项目库 氟比洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药,主要通过抑制前列腺素合成酶起作用,具有止痛、
53、抗炎及解热作用。氟比洛芬抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250 倍和 50 倍,比布洛芬强,且毒性更低,是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。采用凝胶贴膏的透皮给药途径,比起传统氟比洛芬酯注射液具有安全性更高、直接作用药效更稳定、依从性大幅度提升等优势,高效透皮(15min 起效),充分释放(释放度20%,目前释放度最高的止痛药贴膏),药效持久(12h)。透皮贴剂目前作为无忧、方便和耐用的产品已经被商业化,全球透皮给药系统行业主要的参与者包括诺华公司、强制药、迈兰制药等,明星产品主要包括 33 水杨酸甲酯基贴剂、卡巴拉汀透皮贴剂、芬太尼透皮贴剂、利多卡因贴剂等。而透皮贴剂在全球市场
54、的良好反应进一步推动了该领域的研发和生产,据 GIR(Global Info Research)调研,按收入计,2021 年全球透皮贴剂收入大约 6989.7 百万美元,预计 2028 年达到 8859.9 百万美元。目前,北美地区是最大的经皮给药市场,2015 年北美就占据了 50%的市场,主要在于该地区强大的研发实力和市场需求。图图 2424 中国贴剂市场分布中国贴剂市场分布 资料来源:米内网、平安证券行业研究报告、智银生物医药全球项目库 对于国内而言,我国现代化的 TDDS 药物市场几乎是空白。贴剂消费量最大但技术落后,仍以传统中药橡胶贴膏为主,市场起点低,发展空间就大。泰德制药就是个成
55、功的先例。由泰德制药研发、国内销售额最大的氟比洛芬凝胶贴膏,根据米内网和中康资讯数据显示 2021 年度终端销售金额已超过 24 亿元(含医院终端和药店终端)。目前该产品国内仅有乐明药业一家通过一致性评价,且即将报产,可预见的未来,新型经皮给药贴膏剂类非甾体镇痛药将取代传统中成镇痛药贴剂,仿制和改良相结合建立一体化的产品线,发展潜力巨大。图图 2525 国内主要经皮给药技术公司国内主要经皮给药技术公司 34 资料来源:各公司官网、药筛公众号、智银生物医药全球项目库 2022 年 8 月,乐明药业作为目前国内唯一一家完成正式 PKBE 的企业受邀参加了 CDE 组织的专题研讨会,会上,乐明药业豁
56、免临床的建议,得到了 CDE官员和与会专家的认可。8 月 24 日,乐明药业氟比洛芬凝胶(LM001)上市申请获受理,距斩获 24 亿单品首仿又迈出了坚实的一步。1.71.7.3 3 总体评分总体评分 国内销售额最大(终端销售金额超 24 亿元)的氟比洛芬凝胶贴膏,目前仅有乐明药业一家通过一致性评价。日前,乐明药业 LM001 上市申请获受理,即将报产。值得注意的是,乐明药业具有国内最全的经皮给药系统(TDDS)研发平台,另一个市场规模超过 15 亿的洛索洛芬钠凝胶贴膏,乐明药业也已经完成正式申报批次的放大生产,预计将在年内正式报产。首款氯吡格雷纳米乳注射剂预计在今年内在中美两地启动 IND
57、申请,管线布局合理且进展迅速。融资方面,2020 年 7 月乐明药业完成天使轮融资,2021 年 9 月完成 pre-A轮融资,目前正在筹募 A 轮融资,用以建设具有国内第一条全自动凝胶贴膏生产线的工厂,预计年生产力达到两亿片,资金需求大。35 图图 2626 LM001LM001 氟比洛芬凝胶贴膏氟比洛芬凝胶贴膏 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.81.8 士泽生物士泽生物XS_001XS_001 1.81.8.1.1 公司简介公司简介 2021 年 5 月,士泽生物正式成立。士泽生物致力于为以帕金森病为代表的尚无实质临床解决方案的
58、重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。目前士泽生物全职员工逾百人,其中博士/博士后 17 人,核心团队成员来自海内外著名高校或细胞治疗业界知名公司。1.8.1.8.2 2 产品产品/管线分析管线分析 士泽生物已完成 iPS 细胞株重编程、iPSC 基因编辑和 iPSC 向不同亚型细胞类型诱导分化等关键技术平台的建设,建立完成细胞药物安全性和有效性评价的动物模型。士泽生物 iPS 衍生细胞创新药管线处于临床前研究阶段,核心管线预计 2023-2024 年进入临床阶段。目前在研管线有 6 个(XS_001-006),是多能干细胞经过诱导后形成的神经前体细胞、神经细胞等特定细胞类型,用于治疗帕
59、金森、脑外伤、视网膜病变等疾病。图图 2727 士泽生物产品管线士泽生物产品管线 36 资料来源:士泽生物、智银全球生物医药项目库 2017 年,世界上首例诱导多能干细胞(IPSC)治疗帕金森病的手术完成。科学家利用患者自身的皮肤细胞在体外培养产生了诱导性多能干细胞(iPSC),随后将诱导多能干细胞分化成中脑多巴胺能前体细胞,植入到这名帕金森患者体内。帕金森的发病率仅次于阿尔兹海默症,是第二大神经退行性疾病,65 岁以上老年人的发病率大于 2%。全世界帕金森患者有 1000 多万,我国则多达 300 万,而且每年有 10 万新发病例,疾病负担极为沉重。目前帕金森治疗主要以缓解症状为主,没有根治
60、的方法,而细胞移植是帕金森病最有前景的一种治疗手段。原理上就是通过将细胞移植入帕金森病人的纹状体或中脑黑质中,提高多巴胺水平,达到改善运动的目的。除了多能干细胞外,临床前实验显示,间充质干细胞也具有治疗帕金森病的潜能,或许可以成为治疗帕金森病的潜在药物,干细胞研究在帕金森治疗领域具有突出优势。截 至2021年,在 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 的 临 床 试 验 注 册 库http:/clinicaltrials.gov 网站上注册的有关干细胞治疗帕金森病的临床研究近 30项,其中涉及的干细胞种类包括诱导多能干细胞,间充质干细胞,神经干细胞,胚胎干细胞等。我国实行干细胞项目备案制度之后,
61、已有三个关于帕金森的备案获批:人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病(2017 年首批)、人源 37 神经干细胞治疗早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价、人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究。图图 2828 国内干细胞治疗帕金森备案国内干细胞治疗帕金森备案 资料来源:细胞世界、智银全球生物医药项目库 XS_001 为人多能干细胞来源多巴胺能神经前体细胞,目前已接近完成临床前研究,有望进入临床研究,士泽生物也是目前国内少数的研发干细胞疗法治疗帕金森的公司。1.81.8.3 3 总体评分总体评分 融资方面,近期士泽生物已完成超两亿元 A1 轮融资。本轮融资由启明创投
62、、礼来亚洲基金、金圆展鸿、中新资本共同领投,元禾控股、北京大学科技成果转化基金(方正和生)、钧山资本联合投资,峰瑞资本、红杉中国、嘉程资本等继续追加投资。融资所得将用于加速推进士泽生物 iPS 衍生细胞药治疗神经系统疾病管线的临床前药研工作、扩充专业团队及试生产士泽生物临床级 iPS 衍生细胞药产品。士泽生物作为国内 iPS 衍生细胞疗法研究的公司,在干细胞治疗领域具有较强的专业性,且专注于干细胞治疗帕金森这一赛道,有望可以成为这一赛道的领头者,总体而言具有较大的发展前景。但该公司不久前才完成 A1 轮融资,目前其融资需求可能不大。图图 2929 士泽生物士泽生物 XS_001XS_001 产
63、品综合评分产品综合评分 38 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.91.9 逻晟生物逻晟生物Tier A Tier A 抗体快速筛选平台抗体快速筛选平台 1.9.1.9.1 1 公司简介公司简介 苏州逻晟生物医药有限公司成立于 2019 年,是一家致力于抗肿瘤及炎症免疫调控机制,开发“全球新”研发管线的生物大分子新药企业。公司的董事长兼CEO 是来自德国慕尼黑大学生物化学系的董欣博士,在生物大分子的发现和免疫学方面拥有超过 20 年的经验,领导了多个项目的新药发现、CMC 及中美临床试验。目前,逻晟生物利用优化的 AI 技术及转化医学实验工具,已开发出生物药靶点
64、挖掘、发现、验证,及抗体药物发现的一体化平台 Tier A(Tumor Immune Escape/exclusion Receptor Assurance)。它通过识别和验证肿瘤免疫逃逸/排斥的机理来筛选肿瘤免疫治疗靶点。区别于大部分其它抗体发现平台(以筛选生化结合的抗体为主),公司的筛选方式以靶点分子的功能为导向,即只要确定其能够起到免疫的作用,早期并不纠结诸如受体配体的相互关系等细节,得以快速选定成药性高的新靶点,并快速筛选功能性强的抗体药物。以功能为目的的新抗体,往往具有与别的抗体不同的抗原功能性表位,辅以 AI 等新技术工具,可以迅速从学术界发现的众多新靶点中,验证出具有开发价值的靶
65、点,做到挖掘并发现真正意义上的 FIC 靶点。39 图图 3030 Tier A Tier A 抗体快速筛选平台抗体快速筛选平台 资料来源:逻晟生物、智银生物医药全球项目库 1.91.9.2 2 产品产品/管线分析管线分析 在竞争激烈的抗体药物赛道上,逻晟生物所建立整合强大的计算机数据挖掘、分析和表型目标验证系统Tier A 抗体快速筛选平台,将是公司最核心的竞争力,是支持公司持续研发的源动力。该平台的潜力和优势如下:1.对原代(primary)、3D/组织及病人来源(PDX)样本的综合分析;2.对不同肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)以 T 细胞耗竭为特征的无偏差分析;3.体外(In
66、vitro)-检测全新受体/配体反应对效应 T 细胞和调节 T 细胞的调节(PBMC 与肿瘤细胞系/3D organoid 细胞共培养);4.体内外(In/Ex vivo)识别免疫检测点抑制剂诱导的全新受体/配体对免疫系统的影响;5.利用病人来源(3D organoid)肿瘤组织通过体外和/或体内(PDX 及人源化小鼠模型)综合验证肿瘤免疫通路。图图 3131 T Tier A ier A 平台功能汇总平台功能汇总 40 资料来源:逻晟生物、智银生物医药全球项目库 借助该平台,公司目前已有两个处于 IND 启用阶段的候选药物和 5 个处于早期发现阶段的候选药物。在适应症布局上聚焦于肿瘤免疫和炎
67、症调节两大领域,尤其关注实体瘤领域。此外,除传统单抗类药物,公司也有双特异性抗体产品的布局,整体处于研发早期,从侧面也展现了公司 Tier A 抗体快速筛选平台的强大功能。41 图图 3232 逻晟生物逻晟生物产品管线产品管线 资料来源:逻晟生物、智银生物医药全球项目库 1.91.9.3 3 总体评分总体评分 逻晟生物专注于免疫调节生物制剂的研发,疾病领域包括癌症、自身免疫和炎症。公司致力于真正的 BIC(Best in Class)和 FIC(First in Class)生物免疫疗法的创新。核心技术 Tier A 抗体快速筛选平台可以发现免疫调节靶点并进行功能验证,可以筛选并验证多个全球新
68、癌症免疫靶点。该平台的强大功能也可以从公司目前研发管线中丰富、多种的抗体药物初见威力。借助中国成熟的 CRO、CDMO 的资源,未来有望研发出新一代高临床需求的、具有差异化的原创抗体类生物药。融资方面,于 2021 年 8 月得到了元禾原点、凯风创投、涌华投资等知名资本的认可,获得 1 亿多元人民币的 pre-A 轮融资,并在圣地亚哥设立研发中心。42 图图 3333 逻晟生物逻晟生物产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1.101.10 易慕峰生物易慕峰生物I IMC001MC001 1.101.10.1.1 公司简介公司简介 易慕峰成立于
69、 2020 年,是一家利用免疫细胞治疗技术平台,结合临床创新手段,开发新型实体肿瘤治疗药物的创新型企业。创始人孙敏敏毕业于清华大学肿瘤药理学,作为参与复星凯特(细胞治疗平台)的创始员工,成功推动了中国首个 CAR-T 药物的上市申请,具有丰富的细胞药物开发和产业化经验。目前,公司已建立起具有高度自主知识产权(技术专利)的 Peri Cruiser的平台,以解决肿瘤相关抗原带来的中靶脱瘤毒性问题。该平台大幅降低 CAR-T 对正常组织的迁移,同时保留对肿瘤微小病灶的杀伤能力,克服了传统 CAR-T 的中靶脱瘤毒性,可使因安全性风险而不可成药的肿瘤相关抗原(TAA)成为潜在的开发靶点。除此之外,公
70、司还建立 CTC 临床检测平台、T-Booster(显著增强CAR-T 细胞的扩增、浸润和清除肿瘤的能力)平台以及 CAR 分子结构筛选平台,涵盖发现、治疗、检测的全过程。43 图图 3434 Peri CruiserPeri Cruiser技术平台技术平台 资料来源:易慕峰、智银生物医药全球项目库 1.101.10.2 2 产品产品/管线分析管线分析 产品进展方面,公司目前有两款进度较快的产品:IMC001 和 IMC002。前者用于治疗消化道肿瘤,后者用于治疗胃癌。其中,IMC001 有望成为针对消化道肿瘤的 FIC 产品,已完成两项 IIT 研究。IMC001 为靶向 EpCAM 的嵌合
71、抗原受体修饰的自体 T 细胞(CAR-T)产品。EpCAM 在多种上皮细胞来源的肿瘤中高表达,特别在消化系统恶性肿瘤中高表达,且表达均一(表达率 90%),是该类晚期肿瘤的有效靶点。同时 EpCAM 也在CTC 上表达,CTC 是肿瘤转移的种子,清除 CTC 有助于阻断肿瘤的远端转移。统计,2020 年我国新发结直肠癌患者 55.5 万例,死亡 28.6 万例;新发胃癌 44 患者 47.9 万例,死亡 37.4 万例。新发病例和死亡病例均居全球首位,并呈现日益增多态势。肿瘤的复发和转移是造成癌症患者死亡的主要原因,有 40%50%的胃癌和结直肠癌都会发生肝转移,超过一半的胃癌患者会发生腹膜转
72、移。现有药物治疗效果有限,不足以满足病人的临床需求。在近期的 IIT 研究中,共 6 例受试者均通过 28 天安全性评价,显示 IMC001安全耐受。5 例患者经过治疗后呈现疾病稳定状态,疾病控制率(DCR)83.3%,随访时间最长一例患者已维持疾病稳定超过 7 个月。公司计划于 2022 年完成IMC001 两项 IIT 研究的剂量爬坡。1.101.10.3 3 总体评分总体评分 易慕峰以降低 CAR-T 药物安全性风险为突破口,在全球首次提出“化实体瘤为血液瘤”的“降维打击”临床策略,并在此基础上独立开发了 PeriCruiser技术平台,有效降低 CAR-T 药物的安全性风险。此外,公司
73、利用 DC 细胞功能开发的 T-Booster 平台,能够显著提升 CAR-T 细胞的扩增、浸润和清除肿瘤的能力。在研产品中的 IMC001 已完成低剂量组试验,安全性和有效性得到初步验证,有望成为针对消化道肿瘤的 FIC 产品。融资方面,公司于今年 1 月获得了 1 亿元人民币的 A 轮融资,获得了来自德联资本、珞珈方圆资产、上海祥乾、道远资本等投资机构的支持。45 图图 3535 易慕峰易慕峰生物产品综合评分生物产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 1 1.11.11 医图生科医图生科ETBETB-0101 1 1.11.11.1.1 公司简介公司简
74、介 2021 年,医图生科(苏州)生命科学技术有限公司(简称医图生科)在苏州正式注册成立,于 2022 年 6 月入选阿斯利康 CoSolve 创新计划优秀项目。其创始人兼首席科学家陈宇综教授曾任教于新加坡国立大学计算科学系、药学系,目前为清华大学深圳研究生院教授、肿瘤化学基因组学国家重点实验室副主任。作为一家专业从事 AI 新药研发的企业,该公司致力于使用世界领先的人工智能技术推动新药研发,同时依托尖端人工智能技术,并结合工程化学、计算化学、计算生物学和云计算等技术,服务药物研发的各个流程。1 1.11.11.2 2 产品产品/管线分析管线分析 医图生科的研发团队具备完整的First in
75、Class药物研发到上市的全流程经验,且其自主搭建的研发平台也覆盖了药物 IND 所需的全部技术环境,将现代计算机 AI 技术应用在了药物研发的各个环节,包括靶点筛选、先导化合物(大、小分子)发现、药靶结构探索分析、药物及靶点分子动力学模拟、药代特征预测、不良反应分析、免疫原性判断等。“医图 AceMap 智能药物研发平台“包括:医图 46 AceMap 智能药物(小分子)研发平台、医图 AceMap 智能药物(合成生物学)研发平台、神农天然产物暨抗衰物质研发平台。图图 3636 医图生科三大智能药物研发平台及其技术服务医图生科三大智能药物研发平台及其技术服务 资料来源:动脉网、智银生物医药全
76、球项目库 目前已有十余家制药企业、科研院所、医院等与之签订相关合作协议或达成合作意向,其中包括:北京神经外科研究所、中国药科大学、清华大学、阿斯利康、中南大学湘雅医院、中国生物等。医图生科目前拥有 6 条在研管线,包括抗肿瘤药物、治疗脱发、帕金森等药物,从 2021 年年底首个管线设立至今,公司已经完成了 4 个药物临床前候选化合物筛选,并进入到了商业洽谈阶段。其首个管线 ETB-01 已进入临床前 IND 试验阶段,该项目将会以 CDE 的 1 类生物创新药申报,预计将在今年 12 月完成相关 IND 试验并进行 FDA,CDE 中美双报。该管线有望成为国内首个在 1 年内完成从药物确认到
77、IND 申报的大分子 AI 创新药。47 图图 3737 医图生科医图生科 AIAI 新药在研管线基本情况新药在研管线基本情况 资料来源:动脉网、智银生物医药全球项目库 ETB-01 是重组门冬酰胺酶,门冬酰胺酶是一种对肿瘤细胞具有选择性抑制作用的药物。肿瘤细胞不能自己合成生长所需的门冬酰胺,必须依赖宿主供给,本品能使门冬酰胺水解,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。而人体内正常细胞由于能够自行己合成门冬酰胺,故受影响较少。目前主要是从大肠杆菌中提取门冬酰胺酶,这也是现今最常用的门冬酰胺酶制剂。但由于提取的这类药品工艺成形在上世纪 60 到 70 年代,蛋白的纯化技术较为原
78、始,产品中杂质含量较高,加之门冬酰胺酶对人体而言是一种异体蛋白,在应用时较易发生过敏反应。国际上目前只有一款重组表达的门冬酰胺酶,即美国上市公司 JAZZ 推出的产品 Rylaze,其表达宿主是假单胞菌。医图生科重组门冬酰胺酶表达宿主是大肠杆菌,表达基因是来自于大肠杆菌的门冬酰胺酶基因,该基因与 Rylaze 以及当前中国在研的 4 家企业所用基因均不同。医图生科重组门冬酰胺酶表达体系与基因是经过医图 AceMap 智能药物 48 (大分子)研发平台优选过的。其单位体积的门冬酰胺酶产量更高、纯度更高,宿主菌体蛋白残留和 DNA 残留均达到或超过现药典标准要求,安全性会更有优势,同时药品的成本也
79、更低,目前该药物也进入到 Pre-IND 阶段,有望进入临床试验阶段。1 1.11.11.3 3 总体评分总体评分 医图生科利用人工智能技术,开发全球领先的大分子领域的 AI 智能药物研发平台,充分整合利用传统生物技术和现代 AI 技术发展,大大提高了大分子制药效率。目前该公司也在为一家知名生物制药公司通过蛋白质结构优化/设计工具集提供药物结构优化设计的服务,充分得到了客户的认可,证明医图生科的大分子药物平台是具有产品化服务能力的。同时,该公司能在半年时间通过自主建立的平台,完成 4 个药物临床前候选化合物筛选,证明该公司所成立的智能药物研究平台具有很强专业能力,有望成为该领域的强有力竞争者。
80、该公司目前无融资信息。图图 3838 ETBETB-0101 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 49 1 1.1.12 2 朗睿朗睿生物生物A AI I 驱动药物开发技术平台驱动药物开发技术平台 1 1.1.12 2.1.1 公司简介公司简介 朗睿(LexBio)成立于 2021 年,位于苏州工业园区,是一家专注 AI 驱动的创新药研发公司。公司的核心策略是运用国际上最先进的 AI 算法和计算机技术,结合多年国际药企的成功经验,加速 FIC/BIC 创新药开发。公司创始人邢莉博士是全球知名的 AIDD/CADD 专家,有二十多年新药研究开
81、发的丰厚履历,在美国辉瑞带领团队,将计算机技术应用于药物研发,发明了多个新药临床化合物,部分正在三期临床试验中。此外公司团队汇集了 AI、CADD、生物、化学、软件工程等多学科人才,已获得的荣誉包括 2021 年苏州工业园区第十五届第一批“金鸡湖科技创业领军人才”,2021 年“金鸡湖创业大赛“二等奖,2021 年 苏州市第二批“姑苏创新创业领军人才”,2022 年 第十届“创业江苏”科技创业大赛 第十一届中国创新创业大赛江苏赛区优秀企业等。目前公司已经拥建立了数个 AI 驱动药物开发的技术平台,分别是:KINET 技术平台(覆盖新药研发全过程),LexKG 知识图谱(基于多模态生物医学数据构
82、建而成)、LexMolProp Suite(Physicochemical、ADMET 精准预测平台)等。具有国际先进的 AI 技术和计算机辅助药物设计,能快速产生具有临床差异化的候选化合物。同时,朗睿生物通过技术合作、联合开发等多种方式提供早期验证和持续现金流,针对创新靶点和机理进行自主创新,目前已有两个项目进入临床前候选化合物阶段(PCC)。50 1.1.1 12 2.2.2 产品产品/管线分析管线分析 公司核心在研自主创新药物集中在肿瘤领域,目前在自研管线上已有两个靶向跨膜激酶的项目,获得多个 PCC,并且回测效果优于市场同类公司。而这些快速、高效的筛选具有临床差异性的 PCC 均基于朗
83、睿生物自主研发的 AI 技术平台。图图 3939 朗睿生物自主研发管线朗睿生物自主研发管线 资料来源:朗睿生物官网、智银生物医药全球项目库 KINET 技术平台具有一体化集成的前端、后台环境,覆盖新药研发全过程。首先可以实现新靶标的发现和验证,确定疾病的驱动因素、复发和抗药机制;其次通过多目标函数和超参数优化实现目标化合物设计;随后综合 ADME 端点预测、早期毒性评估、进行化合物筛选、性能预测和优化;最后完成 AI 赋能完成临床设计和预测,精准患者选择。同时朗睿生物充分挖掘开源数据库,结合内部生成专有数据,构建 LexKG 全面生物医学知识图谱,建立多个数据库分别赋能分子生产、亲和力预测、虚
84、拟筛选、结构优化、性质(ADME、物理化学、血脑屏障透过率)预测,助力快速产临床差异化的候选化合物。据最新行业报告,全球参与 AI 辅助药物研发的大型药企超过 66 家,其中含43 家传统药企和 23 家 CRO。AI 制药初创企业约 600 余家,12 家已上市,相关互联网头部企业超 33 家,足见 AI 辅助药物研发领域赛道火热。随产业发展,主要衍生出三种商业模式:AI Biotech、AI+CRO、AI+SaaS。经市场验证后,AI biotech 51 从长远来看会更有优势,而朗睿生物正属于这一类型,自主研发与合作开发、转让并行。图图 4040 全球全球 A AI I 制药产业链图谱(
85、仅列出代表性企业)制药产业链图谱(仅列出代表性企业)资料来源:智药局、智银生物医药全球项目库 药物研发分为临床前和临床后两大环节,目前 AI 平台主要在临床前发挥其作用,包括靶点发现、化合物筛选、ADMET 预测等,其中靶点发现和验证技术上具有相对较大的挑战。目前朗睿生物在临床前环节已有两个针对肿瘤、靶向跨膜激酶的小分子抑制剂项目完成临床前药物筛选并具有较高生物活性和临床应用可能。此外,在针对临床药物剂量设计、结果分析与预测方面目前缺乏针对该场景的有效模型,AI 的应用未完全打开,存在较大市场前景。而朗睿生物均已建立相关平台,较早布局 AI 赋能药物设计领域中的蓝海,后续发展值得期待。52 图
86、图 4141 全球全球 A AI I 制药价值链图谱(仅列出代表性企业)制药价值链图谱(仅列出代表性企业)资料来源:智药局、智银生物医药全球项目库 1 1.1.12 2.3 3 总体评分总体评分 朗睿生物专注 AI 驱动的创新药物研发,自主创新与合作研发两种商业模式并行,已建立覆盖 AI-药物研发全管线的数据平台。目前,已有两款产品完成临床前候选药物合成,其创始团队具备深度融合的 AI 技术和制药经验,核心技术团队具有多年工业界经验,在 AI、药物设计、药理药效评价等多个新药研发环节经验互补,前景值得期待。融资方面,朗睿生物此前暂无融资信息。目前正在准备 pre-A 轮融资,计划用于两个项目的
87、临床前先导化合物筛选,完善和优化技术平台,建立对外合作关系,资金需求较大。53 图图 4242 朗睿生物朗睿生物产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.南京南京 南京市是长三角地区重要的生物医药基地,同时也是我国生物医药教育资源最为集中和发达的城市之一,具有雄厚的科研、教育和产业基础。目前,已初步形成“一谷一镇三园”的生物医药产业发展格局,即南京生物医药谷、南京生命科技小镇、江苏生命科技创新园、高淳医疗健康产业园、南京原料药产业园。在基因相关领域的成绩突出,有着“基因之城”的美誉。本文中来自南京的“未来独角兽”企业主要集中分布在南京生物
88、医药谷(只有1个位于生命科技创新园),其中有五个企业涉及细胞治疗或者基因治疗领域,包含领域前沿的新一代 RNAi 药物递送系统、PROTAC 技术等,整体的创新水平较高。54 图图 4 43 3 南京“南京“未来独角兽未来独角兽”企业分布”企业分布 资料来源:火石创造、智银生物医药全球项目库 2 2.1.1 睿源生物睿源生物RY SW01RY SW01 2.2.1 1.1.1 公司简介公司简介 睿源生物成立于 2020 年,是一家从事干细胞药物研究和开发的生物技术公司。公司董事长为中国药科大学王广基院士,与江苏省人民医院紧密合作,集结国内顶尖的活细胞药物申报、研发、临床实验和生产制备方面的科学
89、家和工程师团队,共同推进脐带异体间充质干细胞的成药性研究和产业化进程。55 2.2.1.21.2 产品产品/管线管线分析分析 RY SW01 为睿源生物研发的异体间充质干细胞治疗产品,用于治疗狼疮性肾炎,其临床试验申请(IND)于今年 9 月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。这也是公司第一个获得 IND 批准的产品。图图 4 44 4 RY SW01RY SW01 获得获得 I INDND 批准批准 资料来源:国家药品监督管理局、智银生物医药全球项目库 狼疮性肾炎(LN)是一种继发于系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏受累疾病,主要由循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致。在诊断为 SLE
90、的患者中最终可能有高达 75%的患者会出现肾脏损伤。而在 SLE 早期死亡病例中,LN 占到60%70%,可见 LN 已成为严重影响 SLE 患者生存率的主要因素之一,约 20%的LN 患者 10 年内会发展为尿毒症,其 15 年生存率只有 75%。目前 LN 的主要治疗药物是糖皮质激素和免疫抑制剂,其中免疫抑制剂还可以细分为化药和生物制剂(如单抗类贝利尤单抗)。但是,仍有 20的 LN 患者对糖皮质激素和免疫抑制剂均无效果,且长期使用免疫抑制剂有明显的毒副作用。干细胞是生物医药行业近年来的一个研究热点。在一定条件下,干细胞可分化成多种功能细胞,具有修复各种组织功能和再生器官的能力。其中,间充
91、质干 56 细胞(MSCs)来源于发育早期中胚层和外胚层属于多能干细胞,具有多项免疫调节、促进造血及修复受损组织等功能。LN 本质上是自身免疫疾病,MSCs 由于其组织修复能力和免疫调节性,对于治疗该病展现出较好效果。MSCs 对 LN 的治疗主要有两个方面:一是通过分泌各种可溶性介质并与各种免疫细胞(如 T 细胞,B 细胞等)相互作用而发挥免疫调节功能;二是归巢至肾脏后促进肾脏的修复和再生。图图 4 45 5 异体间充质干细胞异体间充质干细胞可能的可能的治疗治疗机制机制 资料来源:Kidney Diseases、智银生物医药全球项目库 大量基础研究与临床实验证明 MSCs 在肾脏疾病的治疗上
92、呈现出较好的效果。比如中华风湿病学杂志曾发布的异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识中提及目前全球已有超过 1500 例系统性红斑狼疮患者接受间充质干细胞治疗。间充质干细胞(MSCs)治疗大大提高系统性红斑狼疮患者的疗效,改善系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。图图 4 46 6 MSCMSCs s 在肾脏疾病领域治疗结果统计在肾脏疾病领域治疗结果统计 57 资料来源:International Journal of Molecular Sciences,智银资本 日前,睿源生物技与江苏省人民医院合作展开“注射用人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)治疗难治性狼疮性肾炎的安全性、耐受性、疗
93、效探索的单中心临床研究”临床试验项目,目前已在江苏省人民医院完成首例受试患者给药入组,初步结果显示,RY SW01 细胞注射液具有良好的安全性。2.2.1.1.3 3 总体评分总体评分 RY SW01 异体间充质干细胞治疗产品相比于现有 LN 治疗产品有着更大的治疗潜力:在缓解治疗的基础上增添修复过程。初期研究表明其具有更高的治疗效果与良好的安全性,是 LN 及肾脏领域疾病治疗的未来新方向。该领域整体发展处于较为早期的阶段,睿源生物作为我国该领域领军企业,产品进度处于领先地位。目前公司暂无融资相关信息,进入临床后,会需要更大量资金的投入研发以推动管线进展,因此在资金方面需求较大。58 图图 4
94、 47 7 RY SW01RY SW01 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2.2.2 2 清普生物清普生物QP002QP002 2 2.2 2.1.1 公司简介公司简介 清普生物成立于 2017 年,是一家聚焦于疼痛领域新药研发的全球化生物科技公司。公司的创始人是来自中国药科大学的王青松博士,目前公司已搭建一支包含创新制剂、质量研究、药理毒理、临床和注册的新药研发全流程专业团队。凭借着在复杂制剂研发和产业化的多年经验,公司已构建具有自主知识产权的XisGel缓释凝胶平台和 ETPF外用皮肤制剂平台。公司的 XisGel技术可以改善短半衰
95、期药物的作用时间,可在体内维持 3-7 天的持续释药,提高疗效和患者的顺应性。ETPF技术可以提高外用制剂的生物利用度和使用便利性,通过专利处方极大程度地增加药物溶解度和透皮速率,提高用药依从性。2 2.2 2.2.2 产品产品/管线分析管线分析 作为专注于疼痛领域新药研发的公司,在研发管线上,清普生物共布局 1010 款款新型非阿片类镇痛药,其中进展较快的为 QP001 和 QP002 两款产品。其中,QP001 在国内已完成 I 期和 II 期临床研究,在美国则已完成 NDA 的关键临床研 59 究正在准备新药上市申请(NDA)。该产品有望成为国内首款“出海美国”的镇痛新药。另一款产品 Q
96、P002 则在今年 1 月向国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)提交 IND 申请,7 月正式收到国内药物临床试验批准通知书。图图 4 48 8 清普生物研发管线清普生物研发管线 资料来源:清普生物官网、智银生物医药全球项目库(其它在研产品未披露)此处,我们关注公司处于研发早期的产品 QP002,它有望成为国内首款可灌注给药的术后镇痛新药。图图 4 49 9 清普生物清普生物 Q QP002P002 获得获得 INDIND 批准批准 资料来源:国家药品监督管理局、智银生物医药全球项目库 术后疼痛是临床上最常见的急性疼痛,通常会持续 3 到 7 天。据统计,约 86%患者在手术后会出现疼痛,
97、其中有 75%患者术后会经历中度或重度疼痛。面对庞大的需求,目前术后镇痛不足现象普遍存在,我国三级甲等医院镇痛率也仅约30%。从市场角度看,中国术后镇痛药物市场规模在 2016 年至 2019 年期间由 55亿元增加至 75 亿元。2020 年,受新冠疫情影响导致手术量减少,术后镇痛药物 60 市场规模较 2019 年有所下降,为 66 亿元。预计中国术后镇痛药物市场规模将于2020 年后继续增长,于 2022 年达到 77 亿元。图图 5 50 0 20162016 年至年至 2 2022022 年中国术后镇痛药物市场规模与预测(亿元)年中国术后镇痛药物市场规模与预测(亿元)资料来源:中商产
98、业研究院、智银生物医药全球项目库 清普生物的产品 QP002 是一款拥有自主知识产权的长效镇痛药,基于清普创新 XisGel专利缓释技术平台,有望成为国内首款可灌注给药的术后镇痛新药。相比全球同类药物,QP002 载药量更高、给药体积更小、临床给药更便利、成本更低等优势。临床前小型猪药效模型结果显示,QP002 体内药效可持续 3-5 天,显著优于国外已上市同类产品。2.2.2.32.3 总体评分总体评分 清普生物在疼痛疾病领域拥有多年的技术沉淀与经验积累,头部产品 QP001商业化在即,另一款临床早期产品 QP002 凭借专利缓释技术平台能实现术后长效镇痛,有望改善患者术后恢复与生活质量,市
99、场潜力与商业价值都不容小觑。61 在 2021 年,清普生物已完成近亿元人民币的 A 轮融资,得到经纬中国、动平衡资本、君联资本、苏信启康这几家机构的认可。融资所得主要用于在研产品的注册报批,研发管线的扩充和继续扩大团队规模等。鉴于公司 QP002 产品也进入临床阶段,未来在临床管线的研发上需要更多资金的支持,此时有资金的进入将会促进公司产品管线的推进。图图 5 51 1 QP002QP002 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.3.3 宁丹新药宁丹新药Y Y-3 3 注射液注射液 2 2.3 3.1.1 公司简介公司简介 宁丹新药
100、成立于 2020 年,是一家聚焦于中枢神经系统疾病新药研发的创新型公司。公司的研发团队由百余名来自海内外拥有丰富新药研发经验的科研人员组成,董事长杨士豹是国家 1 类新药先必新的发明人及项目负责人。目前,公司已建立完善的内部研发平台,囊括药物化学合成、化合物筛选、CMC 开发、DMPK 研究、体内药理研究、毒理研究和临床研究等。在临床资源上已与 40 多家国内领先的医院建立紧密的合作,为药物的临床研究提供全面完整的技术服务和专业指导。62 2 2.3 3.2.2 产品产品/管线分析管线分析 宁丹新药定位于全球中枢神经系统(CNS)疾病创新药,目前已有 7 7 款款新药进入研发管线,包括治疗阿尔
101、茨海默病药物的 Y-1 项目、治疗脑卒中药物的 Y-2项目、卒中及卒中后抑郁药物的 Y-3 项目、治疗神经病理性疼痛药物的 Y-4 项目、治疗脑小血管病的 Y-5 项目、用于脑卒中后的修复的 Y-6 项目以及治疗 ALS/脊髓损伤的 Y-8 项目。从公司的管线布局上来看涵盖 CNS 疾病中的两大疾病类型:老年痴呆症(阿尔兹海默症、AD)和脑卒中(俗称“中风”)。研发进展最快的是与先声药业共同研发、用于治疗脑卒中的 Y-2 舌下片。目前,该产品已进入临床 3 期研究,预计2023 年将在中国提交上市申请。其他 6 款产品则主要集中在临床前阶段以及临床 1 期,从侧面突出公司在新药研发中的创新能力
102、。图图 5 52 2 宁丹新药宁丹新药在研产品管线在研产品管线 资料来源:宁丹新药官网、智银生物医药全球项目库 此处,我们关注公司今年获批 IND 的 1 类新药 Y-3 注射液,这是一款抗缺血性脑卒中的新药,用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能 63 力和功能障碍。该产品于今年 4 月 19 日正式获批 IND。图图 5 53 3 宁丹新药宁丹新药 Y Y-3 3 注射液注射液获得获得 INDIND 批准批准 资料来源:国家药品监督管理局、智银生物医药全球项目库 急性缺血性脑卒中是各种原因导致的脑组织血液供应障碍并由此产生缺血缺氧性坏死,进而出现神经功能障碍的一组临床综合征
103、。这是一种严重危害我国国民健康的重大非传染性疾病,据统计,我国总体卒中终生发病风险为 39.9%,位居全球首位。静脉溶栓和机械取出目前急性缺血性卒中早期血管再通的有效方法,然而接受溶栓患者比例低以及血管再通后获益不完全的问题,使得脑卒中治疗仍存在巨大的临床需求。此外,卒中后抑郁这一精神疾病常忽视。多学科对卒中幸存者长期随访表明,卒中后神经精神疾病(抑郁)发生非常普遍,发生率至少为 30%。Y-3注射液是目前全球唯一在研的全新结构小分子PSD-95/nNOS解偶联剂,具有解离 PSD-95 和 nNOS 偶联和激动 2-GABAAR 双靶点活性。NMDA/NO 与GABA 信号通路在缺血性卒中和
104、抑郁病理机制中均发挥重要作用,Y-3 能同时干预上述双重通路,更有利于发挥脑保护作用。作为 2-GABAAR 的正向变构调节剂,Y-3 消除 NMDAR-PSD-95-nNOS 信号通路的 GABA 去抑制作用,更有利于药效的维持。此外,Y-3 选择性作用于病理性 NMDAR 下游靶点,对受体正常生 64 理功能影响小。图图 5 54 4 宁丹新药宁丹新药 Y Y-3 3 化合物作用机化合物作用机理理 资料来源:宁丹新药官网、智银生物医药全球项目库 Y-3 注射液作为脑卒中全新靶点(双靶点)新药,药效明确,安全性良好,药代性质稳定,能够透过血脑屏障,无被纤溶酶降解的风险,能够克服 Nerine
105、tide(同靶点单靶向药物,处于临床 3 期研究)的临床缺陷便于与溶栓药物联用,未来临床治疗限制小,有可能让更多患者获益;同时由于 Y-3 具有快速抗焦虑和抗抑郁的作用,可兼顾急性脑卒中保护和卒中后情感障碍改善,更加有利于患者的预后。临床前药效研究表明,Y-3 对大鼠急性脑缺血损伤具有显著的保护作用,量效关系明确。用药 3 天即能显著改善脑缺血动物远期感觉运动功能和学习记忆能力,并减小脑损伤范围。Y-3 单次用药可快速产生显著抗焦虑和抗抑郁的效果。同时,该产品安全性良好,动物最大无毒反应剂量与药效剂量暴露量相差140倍。今年 5 月,Y-3 注射液中国 1 期临床试验在广西医科大学第四附属医院
106、完成首例受试者用药。65 2 2.3 3.3 3 总体评分总体评分 宁丹新药拥有CNS领域内经验丰富的专业研发团队,深耕于CNS疾病领域,避开肿瘤治疗这一热门赛道,从临床需求出发做新药研究。产品管线涵盖 CNS 领域内多种疾病,有即将商业化的产品也有多个处于研发初期的产品,未来的新产品爆发力也很可观。Y-3 注射液这一双靶点新药,兼顾脑卒中治疗与患者后期可能遭受的精神疾病,克服现有或同类在研药物的问题,为患者提供一个更佳选择的可能性。在 2021 年 8 月,宁丹新药完成 7 千万元人民币的 A 轮融资,得到动平衡资本,南京市产业发展基金,先声药业,药源生物等机构的认可。融资所得主要用于在研产
107、品的临床前和临床研究,并进一步壮大公司团队。鉴于公司目前有多个产品处于临床阶段,未来研发资金的投入将大幅增加,因此有一定融资的需求。图图 5 55 5 Y Y-3 3 注射液产品综合评分注射液产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.4.4 纳么美科技纳么美科技铁蛋白阿霉素铁蛋白阿霉素 2.2.4 4.1.1 公司简介公司简介 纳么美科技成立于 2020 年,是一家专门从事新型铁蛋白纳米酶载药系统新药研发的科技公司。董事长兼首席科学家是中国科学院院士、亚洲生物物理联合会主席阎锡蕴教授。作为纳米酶这一前沿领域的发现者,阎锡蕴教授及其团队在 66 诊断领
108、域已取得纳米酶试剂盒专利实现从书架到货架的跨越。而针对纳米酶的另一个重要应用场景载药,即铁蛋白纳米药物,阎锡蕴成立纳么美科技公司来推动研究成果的转化,希望推动此技术在生物医药领域中的临床应用与产业化。2 2.4 4.2.2 产品产品/管线分析管线分析 纳米酶是阎锡蕴院士于 2007 年首次发现并命名的一个新概念。它的定义是在纳米尺度下具有酶催化活性的无机材料。作为一款新型模拟酶,纳米酶比传统的酶更稳定、经济,有望作为酶的替代物广泛应用于生物、农学、医学等多个领域,尤其在疾病检测与肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。图图 5 56 6 阎锡蕴院士发现阎锡蕴院士发现纳米酶纳米酶 资料来源:Nature N
109、anotechnology,智银生物医药全球项目库 凭借多年的研究,阎锡蕴院士发现铁蛋白纳米酶载药系统作为抗肿瘤药物能够对多种肿瘤实现精准且高效的治疗。这主要得益于铁蛋白纳米结构三个特性:一是它可以通过纳米粒子的EPR效应与靶向肿瘤细胞膜上的转铁蛋白受体1(TfR1)直接靶向肿瘤,无须标记任何靶向分子,具有对肿瘤细胞的高度选择性;二是它能够穿越血脑屏障,生物相容性好;三是载药效率高,以抗癌药物阿霉素(Doxorubicin)为例,数据表明一个铁蛋白纳米酶空腔可以装在 200 个阿霉素分 67 子。图图 5 57 7 铁蛋白纳米酶载药系统药物装载和输送过程铁蛋白纳米酶载药系统药物装载和输送过程
110、资料来源:Journal of Controlled Release,智银生物医药全球项目库 依托强大的科研背景与研发实力,纳么美科技首创的铁蛋白纳米酶载药系统提供一种全新的药物载体,能够实现化疗小分子药物、小干扰 RNA(siRNA)和CRISPR 基因编辑系统等在人体内对肿瘤组织的靶向输送,具有高生物兼容性、高利用效率、高肿瘤杀伤效率且广谱的抗肿瘤效应。这一系统将解决目前抗肿瘤药物纳米载体所面临的生物兼容性差、缺乏主动靶向性、毒副作用大和药物载量低等问题。此外,在产业化方面,铁蛋白纳米酶通过自组装自动形成,颗粒均一,批次间重复性好,稳定性高,生产难度和成本都比较低,有利于后续的市场推广。目
111、前,公司已经完成纳米铁蛋白的生产中试研究、安全性评价及药代动力学分布,第一个管线铁蛋白阿霉素预计将于 2022 年年底开展期临床试验。68 2 2.4 4.3 3 总体评分总体评分 纳么美科技虽然目前还没有产品进入临床,公司整体处于初创阶段,但其拥有在全球范围内最顶尖的研发团队与首创铁蛋白载药系统。该系统在靶向肿瘤治疗领域拥有技术原创性和独特性,项目技术壁垒极高。由于该领域的前沿性,伴随的风险也相对大,但一旦成功,将是一个颠覆性的技术,会改变目前抗肿瘤药物产业的格局。目前,纳么美团队除与中科院展开学术研究外,还与北京市天坛医院签署脑肿瘤治疗的相关合作,通过“产学医“三方结合,推动该技术的产业化
112、落地。2020 年,纳么美科技已完成 3000 万元的天使轮融资,获得海松医疗基金管理的医疗创新基金独家投资,融资所得主要用于纳么美与中国科学院纳米酶工程实验室对铁蛋白纳米酶载药系统的联合开发,开展临床实验研究的持续投入,以及铁蛋白纳米酶载药系统临床批件的申请。图图 5 58 8 纳么美科技铁蛋白阿霉素纳么美科技铁蛋白阿霉素产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.5.5 艾码生物艾码生物第三代第三代核酸药物递送平台核酸药物递送平台 2 2.5 5.1.1 公司简介公司简介 艾码生物成立于 2021,是一家致力于第三代 RNAi 药物体内
113、递送平台以及小核酸药物研发的创新型生物科技公司,聚焦于未满足临床需求的亨廷顿舞蹈症及 69 其他中枢神经系统疾病等领域。艾码生物的创始人是南京大学生命科学学院院长张辰宇教授。张辰宇教授在 RNA 领域拥有二十多年的学术沉淀与经验积累,已经取得一系列重大的科研成果,如“循环 miRNA 生物标志物”、“分泌 miRNA 通讯交流系统”、“外源植物 miRNA 跨界调控”、“外泌体递送第三代 RNAi 治疗技术”等,被业内誉为“国际细胞外 RNA 研究第一人”。艾码生物“靶向中枢神经系统的核酸药物外泌体递送技术平台”是 2022 年国家生物药技术创新中心核酸药物“揭榜挂帅”技术攻关拟立项目公示清单
114、中的重点项目。该平台利用独有的合成生物学体内自组装外泌体递送系统,通过静脉给药实现靶向中枢神经系统的小核酸药物的递送,克服传统载体在体内难以实现肝外递送、不稳定、易被降解、给药剂量高等问题。70 图图 5 59 9 艾码生物艾码生物技术平台获得国家认可技术平台获得国家认可 资料来源:国家生物药技术创新中心、智银生物医药全球项目库 2 2.5 5.2.2 产品产品/管线分析管线分析 小核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的 RNA 片段,能够直接作用于致病 RNA 片段,通过基因沉默的方式来调控表观遗传学(调控致病蛋白的表达),从而达到治愈疾病的效果,是近年来新药研究的热门领域。小核酸药物中重
115、要细分领域 RNA 干扰(RNAi)是其中最受关注“新星”。与小分子和单抗药物相比,小核酸药物靶点广、设计简单、药效持久且不易产生耐药性。目前全球已获批上市 1414 款款小核酸药物。市场规模层面,据沙利文统计,小核酸药物行业整体规模从 2016 年的 0.1 亿美元增长至 2021 年的 32.5 亿美元,预计到 2024 年全球小核酸市场规模将会达到 86 亿美元。71 图图 6 60 0 20162016 年至年至 2 2021021 年小核酸药物市场规模年小核酸药物市场规模(亿美元亿美元)资料来源:沙利文、申万宏源研究、智银生物医药全球项目库 小核酸药物尤其是 RNAi 药物在发展中遇
116、到的最大难题是如何递送到胞内发挥作用。目前主流的递送系统包括:1.GalNAc 配体修饰的短干扰 RNA(siRNA)偶联物;2.脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticles,LNPs)。第一种递送方法是目前使用最多的方法,有 4 4 款款上市的 RNAi 药物都使用这一递送技术。然而由于递送载体靶向性的局限,这 4 款药物均用于治疗肝病,且目前的研究未能对 RNA 进入体内后的稳定性进行进一步的优化。第二递送方法药物剂量要求高、安全性存疑、可能引发脱靶效应等种种因素,至今尚未有二代药物上市。72 图图 6 61 1 小核酸药物目前主流递送系统小核酸药物目前主流递送系统 资料来源:猎药
117、人俱乐部、智银生物医药全球项目库 艾码生物第三代 RNAi 药物体内递送平台利用人体自身器官组织细胞微囊泡作为生物反应器,在体内产生药用性 RNAi,并将其自组装入细胞微囊泡,作为RNAi 转运系统。这类内源性细胞分泌的天然囊泡,既可以保护小 RNA 跨细胞和生物屏障运输,还具有很好的生物相容性。此外,该技术通过人工设计基因环路,使其能够表达靶向肽段并组装在外泌体膜表面,从而将 siRNA 在体内特异性递送至靶组织中。例如,穿透血脑屏障,到达脑部发挥功能,实现肝外递送。图图 6 62 2 第三代小核酸药物递送系统原理图第三代小核酸药物递送系统原理图 资料来源:Cell Research、智银生
118、物医药全球项目库 目前,艾码生物已拥有经过人体临床试验验证的小 RNA 核酸药物,未来将依托张辰宇教授自主研发的外泌体递送第三代 RNAi 治疗技术,实现全新的“运载火 73 箭+递送卫星”组合,在前期初步试验验证的基础上开发出一系列的管线。2 2.5 5.3 3 总体评分总体评分 总体来看,艾码生物是一家“产研结合”的创业型公司,背靠强大的科研团队和具有丰富产业化经验的专业团队。公司拥有的外泌体递送第三代 RNAi 治疗技术有望突破现有小核酸递送技术的瓶颈,使得小核酸药物的大规模临床应用成为可能,使小核酸药物真正能够成为和小分子、抗体药物并列的第三类药物。融资方面,艾码生物于 2022 年
119、2 月获得数千万人民币的天使轮融资,由知名投资机构鼎晖投资 VGC 基金领投,某业内知名 CRO 跟投。融资所得主要用于脑神经性疾病核酸药物和抗超级菌、抗病毒感染性疾病核酸药物的研发及生产。公司目前处于创业的初期,虽刚获得一轮融资,但从研发投入来看依然需要大量资金的支持,也有一定的融资需求。图图 6 63 3 艾码生物第三代核酸药物递送平台艾码生物第三代核酸药物递送平台综合评分综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.6 6 昕瑞再生昕瑞再生小分子诱导小分子诱导体细胞重编程体细胞重编程 2 2.6 6.1.1 公司简介公司简介 成立于 2019 年的南京
120、昕瑞再生医药科技有限公司坐落在国家级新区南京江北新区,主要致力于开发组织器官原位再生及纤维化干预的小分子新药。创始 74 团队来自北京大学,公司依托北京大学分子医学研究所南京转化研究院软硬件的支撑。创始之初获得由中科创星中科创星领投的千万级天使投资,2022 年 2 月获得由红杉中国领投的数千万元人民币 Pre-A 融资。基于近几年由北京大学开创的小分子诱导体细胞重编程新策略,针对各类组织器官衰老、损伤或病变所导致的组织纤维化或肿瘤发生进程,开发治疗心肌梗塞、心脏衰竭、非酒精性脂肪肝和肝癌等疾病的小分子药物。2 2.6.26.2 产品分析产品分析 获得 2012 年的诺贝尔生理医学奖“体细胞重
121、编程”技术旨在通过“转基因”的诱导,体细胞被诱导发生重塑和逆转,重新回到生命的起点,成为 iPS 细胞,获得重新发育为几乎所有细胞类型的多能性。体细胞的重编程技术很快被推广到两种体细胞命运之间的转化,被称为细胞的谱系直接重编程或细胞的转分化。通过导入一组发育相关转录因子,成纤维细胞可以被诱导成为心肌细胞、神经元等多种功能细胞类型。甚至这种可诱导的细胞命运重编程过程可以在体内原位实现,通过在动物模型损伤区域原位导入一组转录因子可以在消灭多余纤维细胞的同时补充组织器官中有功能的细胞,实现削弱组织纤维化(改善组织修复再生微环境)和诱导组织器官再生这“一举两得”的功能。昕瑞再生的创始人及首席科学家赵扬
122、博士曾和合作者首次报道完全“小分子”诱导的细胞命运重编程新技术(Hou et al,Science,2013;Li et al,Cell Stem Cell,2015;Zhao et al,Cell,2015),证明体细胞重编程的诱导可以通过小分子化合物组证明体细胞重编程的诱导可以通过小分子化合物组 75 合的方式来实现,而不依赖于外源转基因。合的方式来实现,而不依赖于外源转基因。相比于外源基因,小分子具有非基因组整合、容易操作、免疫原性低、成本低、容易标准化等优点,更有希望和前景应用于体内,实现基于体内原位重编程原理的再生医疗。公司目前针对这一技术开发三条方向的产品,分别为:小分子组合实现心
123、肌细胞原位再生,小分子组合实现肝脏细胞原位再生,小分子重编程肝癌细胞。小分子组合实现心肌细胞原位再生小分子组合实现心肌细胞原位再生 目前全球约有 3700 万慢性心衰患者,每年新增患者超过 200 万,每年病死率接近 10%。心肌梗塞发生后心肌细胞大量死亡,并伴随发生难以逆转的心脏纤维化,导致心肌细胞生存环境进一步恶化,进一步损害患者心脏功能,逐渐发展为心衰,使生命受到极大威胁。到目前为止,实现心脏再生的策略非常有限。近几年,已有报道通过原位导入几个基因可以成功将心脏损伤部位被激活的心脏肌成纤维细胞转分化为心肌细胞,这种原位重编程策略也成心脏再生的新希望。美国 Tenaya Therapeut
124、ics 公司自 2015 年成立已获 1.42 亿美金的投资用来开发基于心肌细胞原位重编程的再生医疗新方法。昕瑞再生通过和北京大学分子医学研究所细胞重编程和再生医疗研究室合作,取得有自主知识产权的创新成果。不仅已经开发高效诱导心肌细胞重编程的技术体系,而且实现仅用小分子化合物诱导成年哺乳动物受损心脏的原位再生。76 图图 6 64 4 小分子组合实现心肌细胞原位再生小分子组合实现心肌细胞原位再生 资料来源:Science,智银生物医药全球项目库 小分子组合实现肝脏细胞原位再生小分子组合实现肝脏细胞原位再生 我国因肝炎或非酒精脂肪肝(NASH)等导致的肝病患者人数占全世界肝病总人数的 55%,全
125、国近 1/4 人口有一定程度肝脏纤维化,已经确诊的人数达 7000万。一旦纤维化程度持续加重,将无法自发逆转,并发展成为肝硬化、肝脏衰竭、肝癌,直至死亡。每年新增重度肝纤维化和肝硬化患者约 200 万人,死亡人数达40 万人。目前,已有报道通过转入一组转录因子可以将成纤维细胞诱导成为肝实质细胞,这一策略也已被证明可以用于小鼠体内原位,将肝病发展过程中的肌成纤维细胞诱导成为肝实质细胞,从而降低肝脏纤维化,改善肝脏微环境并提升肝脏功能。昕瑞再生目前已在这一领域建立研究基础,致力于利用小分子化合物诱导肌成纤维细胞成为肝实质细胞,并将其开发为逆转肝纤维化、治疗肝脏疾病的再生医疗药物。77 图图 6 6
126、5 5 小分子组合实现肝脏细胞原位再生小分子组合实现肝脏细胞原位再生 资料来源:智银生物医药全球项目库 小分子重编程肝癌细胞小分子重编程肝癌细胞 肝癌是威胁人类生命健康最主要的癌种之一,其发生率为所有癌种的第四位,致死率排在第二位。每年近 100 万人直接死于肝癌。目前,唯一被 FDA 批准用于治疗晚期肝癌的全身药物 Sorafenib,平均延长患者寿命不足 2.8 个月。肝癌的治疗目前急需新的思路。诱导细胞命运重编程的思路曾被用于肿瘤细胞的治疗上。通过 RA(维甲酸)、TPA 等小分子诱导肿瘤细胞“分化”从而“驯服”肿瘤细胞的思路,曾成功应用在急性早幼粒细胞性白血病的治疗上,具有较好的疗效,
127、是治疗白血病的重要策略之一。昕瑞再生通过与北京大学合作研发,利用小分子诱导重编程技术的开发平台,已开发小分子化合物组合将肝癌细胞诱导成为退出细胞周期并表达多种代谢酶的成熟肝实质细胞。进一步,昕瑞再生将在肝癌动物模型上评价这些小分子化合物的安全性及治疗效果,并改进小分子化合物结构、组合及用药方式,为肝癌的治疗药物开发提供全新的策略。图图 6 66 6 小分子重编程肝癌细胞小分子重编程肝癌细胞 78 资料来源:Cancer Commun,智银生物医药全球项目库 2 2.6.3.6.3 总体评分总体评分 昕瑞再生通过小分子化合物组合诱导体细胞重编程,不依赖于外源转基因。这在操作上带来巨大的便捷性,同
128、时也为降低毒副作用和成本问题。能够更快的推向临床使用。但这也意味着团队在前期的筛选工作中需要付出更多的时间,研发更加精细的技术。同时对于小分子药物,能否具有扎实的技术基础继承后续产品的开发也是值得思考的问题。团队目前也依托自身的硬实力提供基于细胞表型的高通量筛选技术服务,为其药物研发提供一定的资金支持。回望昕瑞再生产品面向的心肌梗死,NASH 和肝癌方向,不难发现这些疾病领域也是依托 iPSC 技术进行产品开发的公司所针对的疾病,因此两者谁的产品能够获得更好的疗效还有待临床数据的验证。79 图图 6 67 7 体细胞重编程体细胞重编程产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料
129、来源:智银生物医药全球项目库 2 2.7 7 卡提医学卡提医学KT032KT032 2 2.7 7.1.1 公司简介公司简介 成立于 2017 年的卡提医学是一家实体肿瘤 CAR-T 细胞新药研发商,专注于免疫细胞治疗新技术研发与应用,拥有创新型 CAR 结构设计、病毒及细胞培养等高壁垒的技术平台。公司由 Carl June 团队核心人员王恩秀博士回国创办的创新型细胞药物,以肿瘤免疫治疗技术研发和应用为突破口,同步转化国外先进的肿瘤免疫治疗技术,积极推动创新性肿瘤免疫治疗技术,为肿瘤患者提供前沿的精准治疗方案。2022 年 2 月初,卡提医学完成总额超 7000 万元 A+轮融资。本轮融资由南
130、京呈益投资联合乾道集团、苏州冠亚投资及海汇投资共同完成。2 2.7 7.2.2 产品管线分析产品管线分析 免疫细胞 CAR-T 药物目前在血液肿瘤临床治疗中展现出显著的疗效,但当前多数的 CAR-T 产品对实体肿瘤疗效不佳。这主要与 CAR 的结构设计有关,实体肿瘤存在比血液肿瘤更为复杂的微环境,缺乏技术创新而套用传统 CAR 的结构设计很难带来临床的疗效。卡提医学看准这一需求和痛点,潜心蓄力,针对实 80 体肿瘤微环境进行 CAR-T 架构设计,自主研发出新型 DAP-CAR-T 实体瘤 CAR-T 技术平台。基于柔性激活的 DAP-CAR-T 技术平台能够高效提升 CAR-T 细胞肿瘤微环
131、境的适应力,降低临床副反应并且具有良好的持久性。依托公司先进的免疫受体库技术平台,卡提医学已成功开发多条针对恶性实体肿瘤的 CAR-T 一类新药研发管线,包括抵御肿瘤微环境的 DAP-CAR-T、促持久抗耗竭的分泌型 CAR-T、低成本快速生产制造的 VIVO CAR、重定向 TCR 信号的 TCR-T、双表位双靶向 CAR-T,已申报国内外专利数三十八件,授权专利 3 件。拥有 KT030、KT032、KT095、KT081、KT051 等 5 5 条条研发管线,其中 KT032 将胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤等实体瘤定为适应症,是卡提医学的先导研发管线。目前 KT032 产品已进入 IIT 研究
132、阶段,2021 年 10 月 11 日,在江苏省人民医药首例进行 KT032 产品进行治疗的患有复发难治性晚期卵巢癌患者取得初步疗效,已经入长期随访阶段。目前该试验也在持续进行中,暂未发现有相关的严重不良反应事件。KT032 是一款靶向 Mesothelin 的实体瘤 CAR-T 产品。早期 IIT 数据显示,8例 Mesothelin 阳性实体瘤患者(其中一例是胰腺瘤、其余为卵巢癌),治疗后最好的疗效是 PR(4/7),SD(3/7),总缓解率(ORR)为 57.5%,疾病控制率(DCR)为 100%,中位无进展生存期为 7 个月,最长无进展生存期为 17 个月;中位生存期为 11.625
133、个月,最长生存期为 17 个月。81 图图 6 68 8 卡提医学产品管线卡提医学产品管线 资料来源:卡提医学,智银生物医药全球项目库 2 2.7.3.7.3 总体评分总体评分 卡提医学的创始人在宾大与诺华合作推动全球第一款 CAR-T 药物上市中做出重大贡献,并在 CAR-T 技术领域拥有十几年的经验和积累。免疫细胞 CAR-T药物目前在血液肿瘤临床治疗中展现出显著的疗效,但当前多数的 CAR-T 产品对实体肿瘤疗效不佳。卡提医学看准这一需求和痛点,潜心蓄力,针对实体肿瘤微环境进行 CAR-T 架构设计,自主研发出新型 DAP-CAR-T 实体瘤 CAR-T 技术平台。基于柔性激活的 DAP
134、-CAR-T 技术平台能够高效提升 CAR-T 细胞肿瘤微环境的适应力,降低临床副反应并且具有良好的持久性。引领着 CAR-T 产品向实体瘤领域开发。82 图图 6 69 9 K KT032T032 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.8 8 奥瑞药业奥瑞药业E E3 3 连接酶型连接酶型 PROTACPROTAC 2 2.8 8.1.1 公司简介公司简介 成立于 2021 年的南京奥瑞药业有限公司专注于应用组织特异性 E3 连接酶研发抗肿瘤、抗病毒 PROTAC(即靶向蛋白降解)创新药物并使其商业化。公司聚焦于未满足的临床需求,特
135、别针对“不可成药”的靶点,布局多项极具临床价值和市场潜力的新药管线。公司创始人团队成员曾在多个跨国制药公司工作逾 20 年,带领或参与过上百个新药研发项目,知悉新药研发的全过程和关键点。奥瑞药业于 2022 年 03 月获得近亿元 Pre-A 轮融资,本轮融资由通德资本和恩然创投共同领投,并由苑东生物和锐合资本跟投。2 2.8 8.2.2 产品分析产品分析 奥瑞药业目前主要开发有抗肿瘤和抗病毒两大模块的产品。其中抗肿瘤中采用新型 E3 连接酶 PROTAC 技术平台。人类体内已知含有 600多种 E3 连接酶,但目前仅有四种(VHL、CRBN、Mdm2、cIAP)被常用于 PROTAC分子的设
136、计,而以上这四种 E3 连接酶的组织特异性较低,多数配体分子量较大,不适合开发口服的 PROTAC 药物。83 针对该等业界公认的主要挑战,公司已开发出一种肿瘤组织特异表达的新型E3 连接酶,并已研发出它的配体,使得 PROTAC 药物分子的靶向特异性更好,可应用于各 PROTAC 新药项目,潜力巨大。同时,公司已建立独有的工具分子库,从而保证奥瑞药业长期自主开发多种药用化合物的可行性。图图 7 70 0 E E3 3 连接酶型连接酶型 PROTACPROTAC 示意图示意图 资料来源:奥瑞药业,智银生物医药全球项目库 而在抗病毒领域,目前奥瑞药业主要开发两款产品,分别为针对HBV的HBV-P
137、ROTAC 和针对新冠的 COVID 5。其中针对 HBV 的产品仍然为 PROTAC 技术,而新冠产品为相应酶的抑制剂。84 图图 7 71 1 奥瑞药业奥瑞药业产品管线产品管线 资料来源:奥瑞药业,智银生物医药全球项目库 2 2.8.3.8.3 总体评分总体评分 在火热的 PROTAC 赛道,奥瑞药业关注到用于 PROTAC 技术的 E3 连接酶种类的局限性,仅仅只有三到四种常用于 PROTAC 技术的 E3 连接酶远远无法满足该领域的需求。奥瑞药业通过聚焦于选择组织特异的 E3 连接酶来研发更有效、更安全和更特异的 PROTAC 分子,来实现未被满足的临床需求。公司在建立有自主知识产权的
138、 E3 连接酶平台,期望利用此平台法相更多的 FIC 抗肿瘤分子。图图 7 72 2 奥瑞药业奥瑞药业产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 85 2 2.9 9 河络新图河络新图iPSCiPSC 定向分化定向分化 2 2.9 9.1.1 公司简介公司简介 成立于 2021 年的河络新图生物科技(南京)有限公司是一家定位于 iPSC 定向分化、基因编辑、规模化细胞产品制备及细胞治疗技术开发为目标的高科技创新型企业。河络新图在 iPSC 领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题的能力为支点 2022 年 4 月,河络新图完成由凯泰资
139、本领投的数千万元天使轮融资。2 2.9 9.2.2 技术分析技术分析 河络新图在 iPSC 领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题的能力为支点,倾力打造 2 个创新平台:通用型细胞治疗平台:通用型细胞治疗平台:靶向肿瘤,开发基于 iPSC 定向分化为 NK 细胞的通用型细胞治疗平台(CAR-iNK),研发管线覆盖实体瘤,血液和神经系统相关疾病。无核细胞制备平台:无核细胞制备平台:以 iPSC 为种子细胞的血液系统包括血小板和红细胞等。这些细胞的体外规模化生产不仅可以解决癌症、急危重症、血液疾病中急缺的输血需求,同时也为开发下一代基于细胞的药物递送技术开疆拓土,具有重要的临床意义
140、和商业转化价值。河络新图基于 iPSC 诱导分化、基因编辑、类器官、疾病建模和 3D 生物打印技术平台,致力于 iPSC 诱导而成的 NK 细胞、血小板和红细胞的临床应用研究,86 解决因受到免疫配型限制、生产周期长、批次质量不稳定、成本高昂等限制而导致的细胞治疗药物成药性低和受益患者群体小的问题,发展工程化改造与批量生产的通用型临床级 iPSC 来源功能细胞产品,开发更为精准有效、具有更广泛临床可及性的创新细胞药物。2 2.9.3.9.3 总体评分总体评分 河络新图目前还处于早期阶段由 MIT 归国学者王博士创立,公司致力于在iPSC 领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题。
141、目前也有临床前的科研服务:人源诱导性多能干细胞衍生细胞助推企业临床前研究与学术机构科学研究,细胞/类器官水平疾病建模筛选候选药物与靶点(各类神经系统和肿瘤)。后续产品开发方向可能针对肿瘤和部分心脏肝脏疾病。在逐渐兴起的iPSC 领域,河络新图应开发自身独特的优势,更有利于产品走向临床,抢占更多市场份额。图图 7 73 3 河络新图河络新图产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 2 2.1010 芩领医药芩领医药CPUCPU-118118 2 2.1.10 0.1.1 公司简介公司简介 南京芩领医药科技有限公司于 2021 年 2 月成立于南京市
142、江北新区,是一家 87 聚焦于天然药物研发、生产、销售于一体的综合性医药企业。公司主要针对肿瘤治疗领域,研发特色鲜明、副作用小、效果显著的天然原创药物,从而提高肿瘤患者生活质量。公司以中药现代化为手段,以天然提取类药物为引领,立足于推进“产学研“一体化。通过”自主研发+优质产品引进“的模式不断扩充产品管线,开发极具潜力及特色鲜明的天然抗肿瘤原创新药。芩领医药创始人郭青龙为中国药科大学基础医学与临床药学学院(原院长)二级教授,江苏省肿瘤发生与干预实验室主任,国家科技部恶性肿瘤新药的临床前药效学评价技术平台负责人,国家食品药品监督管理局新药评审专家。多年来致力于天然抗肿瘤活性物质的发现性研究,已获
143、得多个专利,是新药研发团队核心。此外,该公司的核心研发团队成员均具有多年临床、药物研究经验,且公司致力于天然药物的研发,依托于科技部恶性肿瘤新药临床前药效学评价技术平台和中国药科大学,具有很强的临床转化实力。2 2.1.10 0.2.2 产品产品/管线分析管线分析 目前公司在研药物包括源于天然产物的抗肝癌新药 CPU-118,已进入临床研究阶段;抗胰腺癌天然产物 QL-003,前期 QL-003 注射剂的 I、II 期临床试验结果显示初步治疗效果显著;源于天然产物的半合成新药 GL-V9,用于治疗急性髓细胞白血病,获批一项国家专利。CPU-118 片是国家 1 类抗晚期肝癌原创新药,是中药的有
144、效活性单体,由化学全合成方法制备获得。目前已通过国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审批,获得临床试验通知书。CPU-118 共有 13 项专利,其中 5 项为授权专利,8项正在申请。88 CPU-118 的抗肝癌作用靶点为 AFP(甲胎蛋白),甲胎蛋白(AFP)是肝癌细胞表达的高特异性蛋白质,CPU-118 可降低 AFP 蛋白水平,抑制 AFP 与 PTEN 的结合,进而抑制肝癌细胞增殖,诱导凋亡并抑制肿瘤新生血管生成。此外它还具备对正常组织的保护作用(肝、神经、心脏、血管、肺保护作用)即在杀伤肿瘤细胞的同时保护正常细胞免受伤害。图图 7 74 4 CPUCPU-11 118 8 作用
145、机理作用机理 资料来源:岑领医药、智银生物医药全球项目库 目前市场上抗肝癌药物稀缺,且副作用大:目前已上市的肝癌药物只有 4、5 个,例如索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、欧狄沃(PD-1)等,药物价格昂贵。通过实验研究发现,CPU-118 与低剂量其他药物联合用药,可大大提升治疗效果,并且由于 CPU-1818 具有保护正常细胞的作用,联合用药使得安全性大大提升。89 图图 7 75 5 在不同肝癌模型中索拉非尼、在不同肝癌模型中索拉非尼、CPUCPU-118118 和联合用药三种不同给药的抑瘤率和联合用药三种不同给药的抑瘤率 资料来源:岑领医药、智银生物医药全球项目库 同时,动物实验结果显示
146、CPU-118 的半衰期较长(6 小时左右),且靶组织肝中分布高。CPU-118 对多种人肿瘤细胞具有体内外增殖抑制作用,对人肝癌细胞的作用最好。图图 7 76 6 CPUCPU-118118 和索拉非尼在和索拉非尼在 PDXPDX 动物模型中抑瘤率和剂量动物模型中抑瘤率和剂量 资料来源:岑领医药、智银生物医药全球项目库 90 2 2.1.10 0.3 3 总体评分总体评分 CPU-118 抑制肝癌生长的同时对肝正常细胞有保护作用,且对肝纤维化亦有一定治疗作用。其半衰期较长,有效性作用时间长,且对正常组织和器官副作用较小,安全性高。与低剂量索拉非尼联合用药,可显著提高索拉非尼的抗肿瘤效果。目前
147、国内外尚无同类产品上市,CPU-118 有望成为独特的抗肝癌新药,具有一定的国际竞争力。且它源于天然药物,基于现代化合成技术,产品价格低廉。该公司成立时间较短,目前处于初步发展阶段,公司于 2021 年 5 月完成首轮融资 5000 万元,目前正在进行 A 轮融资,主要用于 CPU-118 的 2 期临床研究和临床前项目开发。目前公司产品管线大多即将进入临床研究阶段,因此需要大量资金支持。该公司基于天然药物进行药物研发是一大创新点,并且其依托于高校平台和科技部恶性肿瘤新药临床前药效学评价技术平台,临床转化实力很强,具有较好的投资前景。图图 7 77 7 CPUCPU-118118 产品综合评分
148、产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 3.3.上海上海 生物医药产业作为上海市战略性新兴产业的重要支柱,产业创新要素集聚、企业链条齐备、综合配套优势明显。在各类研发创新要素加速集聚以及政策驱动下,上海市生物医药产业始终保持国内领先地位。作为长三角地区生物医药产业 91 的一大核心,上海已初步形成“张江研发+上海制造”的格局,并瞄准生物医药产业“高端化、智能化、国际化”的方向发展。本文中 5 家来自上海的“未来独角兽”企业中,除标新生物位于临港新片区外均位于上海张江生物医药创新区。药物类型既包含传统的小分子化药、抗体类药物,也包含靶向蛋白降解疗法、细胞治疗
149、等前沿治疗领域,充分体现了张江创新区的引领地位。图图 7 78 8 上海“上海“未来独角兽未来独角兽”企业分布”企业分布 资料来源:药时代、智银生物医药全球项目库 92 3 3.1 1 洛启洛启生物生物LQ036LQ036 3 3.1 1.1.1 公司简介公司简介 洛启生物(Novamab)由万亚坤博士(曾任中科院上海药物研究所研究员、博导,东南大学教授、博导,出任江苏省纳米抗体工程技术研发中心主任)成立于 2017 年 10 月,位于上海市浦东新区上海国际医学园区,目前已建成 2500 余平方米的研发生产基地以及骆驼养殖基地。公司自主创建基于纳米抗体的五大核心技术平台:纳米抗体快速筛选平台、
150、毕赤酵母 CMC 工艺开发平台、吸入式大分子药物研发平台、纳米抗体长效平台和纳米抗体双抗平台。五大平台针对纳米抗体药物在分子发现、临床前及临床的各阶段研究与应用进行全过程的研究,加速纳米抗体药物产业化,具有高水准的纳米抗体药物研发基础。目前洛启生物主要在研产品覆盖呼吸、抗感染、眼科和肿瘤等热门靶点,且已与多家国内外知名企业建立战略合作伙伴关系,致力于纳米抗体药物的研发与腾飞。3 3.1.21.2 产品产品/管线分析管线分析 LQ036 是洛启生物自主研发、拥有自主知识产权的重组抗 IL-4Ra 单域纳米抗体雾化液,用于治疗中重度哮喘。2022 年 1 月 LQ036 的临床试验申请(IND)正
151、式获得 CDE 批准,是全球首个进入临床试验的靶向 IL-4R 的纳米抗体创新药,同时也是洛启生物“吸入式大分子药物研发平台”中首个进入临床试验的一类新药。93 图图 7 79 9 LQ036LQ036 获得获得 I INDND 批准批准 资料来源:国家药品监督管理局、智银生物医药全球项目库 LQ036 优势主要体现在:LQ036 采用雾化吸入雾化吸入给药使得药物直达肺部病灶区,快速起效,同时避免肝脏首过效应,减少系统性暴露毒性,既兼顾吸入式给药的优势,又规避皮下给药的副作用。LQ036 能够适用市售便携式雾化器,患者顺应性也将大幅提高。凭借纳米抗体优异的特性,LQ036 可以采用毕赤酵母生产
152、表达,产量高,工艺简单,药物成本优势明显。LQ036 活性是已上市药物 Dupixent 的 1030 倍,而工艺成本约为Dupixent 的 1/9。Dupixent(Dupilumab 注射液)是由再生元和赛诺菲开发的一款靶向 IL-4R 的全人单克隆抗体,其 2020 年全球销售额达到40.33 亿美元,同比增长 70.4%。目前,LQ036 的序列、衍生物及用途等已向中国等国家/地区申请专利保护,且已获得中国发明专利授权(授权公告号 CN111825766B)。未来也将通过PCT 途径展开全球专利布局,为该产品进入国际市场奠定基础。94 哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性
153、疾病,临床表现为反复发作的喘息、气急,伴或不伴胸闷或咳嗽等症状,同时伴有气道高反应性和可变的气流受限。截至目前,哮喘仍是世界公认的医学难题,被世界卫生组织列为疾病中的四大顽症之一,全球约有 3.5 亿人患有哮喘,其中约有 10%-15%为重度患者,存在巨大的临床需求。图图 8 80 0 哮喘患者长期(阶梯式)治疗方案哮喘患者长期(阶梯式)治疗方案 资料来源:支气管哮喘防治指南(2020 年版)、智银生物医药全球项目库 如上图,可用于重度哮喘治疗的药物通常为大剂量 ICS(吸入性糖皮质激素)联合 OCS(小剂量口服激素)/LABA(长效2 受体激动剂)/缓释茶碱/大环内酯类药物等。然而长期高剂量
154、吸入激素后也可出现全身不良反应,如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制及增加肺炎发生的危险,长期使用口服激素(如泼尼松)易引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。为降低激素药物的不良反应,生物靶向药成为近年来用于治疗重度哮喘新的治疗药物。然而由于抗体分子量较大(约 150kD),现有的技术无法满足大分子进行吸入式给药,只能通过皮 95 下给药途径进行治疗,患者依从性较差。迄今为止,暂无吸入式大分子哮喘药物获批上市。目前,针对 IL-4/IL-4R 通路的重度哮喘的吸入式大分子治疗药物,国内外进展最快的是阿斯利康的 IL-4R 吸入式骨架蛋白
155、产品 PRS-060,正处于美国临床 II 期。其澳洲临床 I 期数据优异,与 Dupilumab(同靶点注射液)相比,起效快,给药量低,优势明显。而洛启生物的 LQ036 相比于 PRS-060,给药频率更低,活性更高。纳米抗体(Nanobody,Nbs)是新生赛道,对比起传统抗体具有相对分子质量小、人源化简单、亲和力高、稳定性高、免疫原性低、穿透力强、可溶性好等优势,有望改变抗体药物疗法,相比于拥挤的单抗药物赛道,纳米抗体行业目前关注度较低,但在技术前瞻性、疗法颠覆力上令人期待。国际方面,Ablynx 是纳米抗体药物领域的绝对领先者,赛诺菲重金切入并购成功。而国内专注于纳米抗体开发的企业较
156、少,除洛启生物外,目前以苏州康宁杰瑞、南京晶准生物、深圳普瑞金最具代表性,但在靶点选择与应用模式上呈现出不同的战布局,。洛启生物(Novamab)具有高水准的纳米抗体药物研发基础,针对纳米抗体药物在分子发现、临床前及临床的各阶段研究与应用进行全过程的研究,建立一体化、系统化、全面化的专业开发平台,在纳米抗体药物的研发方向具有领先优势。日前,洛启生物的 LQ036 的 IND 申请已获 CDE 批准,此外 LQ036 正在澳大利亚开展 I 期临床,主要考察 LQ036 在健康人和哮喘患者中的安全性、耐受性、药代动力学等,目前无任何药物相关不良反应发生,LQ036 呈现出优异的安全性。LQ036
157、作为全球首款重度哮喘治疗吸入式纳米抗体药物,不仅是洛启生物新药研发管线的里程碑,有望为中国乃至全球重度哮喘患者提供全新的治疗方案。96 3 3.1 1.3 3 总体评分总体评分 LQ036 IL-4Ra单域纳米抗体雾化液采用雾化吸入给药使得药物直达肺部病灶区,快速起效,对比起现有上市产品 Dupilumab(同靶点注射液)显著提高患者依从性,市场潜力大。虽然同靶点、同给药方式药物阿斯利康 PRS-060 临床进展较快,但洛启生物的 LQ036 相比于 PRS-060,给药频率更低,活性更高。尽管 LQ036 产品仅用于中重度患者哮喘补充治疗药物,但哮喘市场本身足够大,作为全球首款重度哮喘治疗吸
158、入式纳米抗体药物仍旧意义非凡。融资方面,洛启生物于 2021 年 3 月完成近亿元 A 轮融资,2021 年 4 月完成数千万元 A+轮融资,用于两款吸入式纳米抗体哮喘治疗药物的 IND 申报和临床开发,以及其他呼吸和自身免疫疾病管线的临床前开发。此外,洛启也即将建成满足临床 II 期样品制备的 500L GMP 毕赤酵母生产厂房,未来 1-2 年也将有 3 个产品进入临床研究阶段,需要大量资金的投入研发以推动管线进展,因此具有一定的资金需求。图图 8 81 1 LQ036LQ036 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 3 3.2 2 沙砾
159、沙砾生物生物GT20GT202 2 3 3.2.1.2.1 公司简介公司简介 沙砾生物成立于 2019 年,是一家聚焦世界尖端生物科技,专注于实体瘤免 97 疫治疗药物开发的高科技创新型企业。核心创始人为刘雅容博士,科学团队具有丰富的细胞药物产业经验,致力于为癌症病患开发优效、可及的细胞药物。公司核心在研药物是基于患者自身免疫细胞开发的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,该疗法依托 TIL 对实体肿瘤优异的浸润能力、特异性识别能力且副作用小等优势,有望解决黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤病患的未满足临床需求。目前公司已经拥有独立自主的TIL药物制备方法以及成熟的细胞药物开发体系,已经建立 3
160、 个应用于下一代 TIL 药物开发的技术平台,分别是:StemTexp(生产工艺平台,实现临床级 TIL 疗法的制备),ImmuT Finder(高通量靶点筛选平台,寻找 TIL 中具有免疫调控功能的新靶点)和 StaViral(病毒工艺平台,在TIL 中实现稳定高效转导)。图图 8 82 2 沙砾生物三大自主技术沙砾生物三大自主技术平台平台 资料来源:沙砾生物官网、智银生物医药全球项目库 3 3.2 2.2 2 产品产品/管线分析管线分析 公司核心在研药物是基于患者自身免疫细胞开发的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,并基于三大自主平台布局三代 TIL 产品。其中第一代产品 GT101 已于 2
161、022 98 年 4 月获得 NMPA 的临床试验默示许可,是国内首个获批的 TIL 细胞治疗产品。目前 GT101 正在进行临床期试验,适应症为黑色素瘤、宫颈癌、肺癌。此外,基于 ImmuT Finder平台公司计划研发 GT3 系列产品,目前仍在概念验证阶段。而在 2022 年的美国癌症研究协会(AACR)年会上,沙砾生物公布基于病毒工艺平台 StaViral 开发的下一代 TIL 产品 GT202,该产品是国内乃至国际上进展较快的基因编辑型 TIL 细胞治疗产品。图图 8 83 3 沙砾生物研发管线沙砾生物研发管线 资料来源:沙砾生物官网、智银生物医药全球项目库 GT202 是基于病毒工
162、艺平台 StaViral 开发的下一代 TIL 产品。通过对比不同的载体设计使关键细胞因子 X 可在 TIL 细胞表面稳定表达,强化 TIL 产品的肿瘤杀伤和回输后体内的长期存续。在大量临床前试验中,GT202 在体外展示出显著优于非编辑型 TIL 的肿瘤杀伤能力、细胞因子释放和 TCR 多样性保持能力;尤为值得一提的是,GT202 在小鼠肿瘤模型中比非编辑型 TIL 产生更好的抗肿瘤和长期存续能力,且对 IL-2 的依赖性显著降低。TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes,肿瘤浸润淋巴细胞)是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异
163、性突变抗原的 99 T 细胞,是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞,被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。TIL 细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞,在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL 疗法的效应细胞是经过天然选择与富集,肿瘤特异性 T 细胞比例高且多样性丰富的群体,与 CAR-T 细胞疗法和 PD-1/PD-L1 抗体相比,具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。2019 年 ASCO 会议上,lovance 公布的有关 LN-145 和 LN-144 两款产品在治疗转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者上所取得的显著临床试验结果引起医学界的广泛关注,后续
164、 TILs 疗法在治疗多种实体瘤上也展现显著临床疗效。国内布局 TIL 疗法的主要有 8 家企业,以不同策略解决 TILs 肿瘤识别、克服微环境、减少 IL-2 依赖、高效扩增等技术壁垒,沙砾生物临床进展较快但各企业临床进展差别不大。沙砾生物团队具有丰富的免疫学背景及 T 细胞疗法和基因编辑的产业化经验,在下一代基因编辑型 TIL 的开发进度上具有国际领先优势,有望开创 best-in-class 的 TIL 疗法。100 图图 8 84 4 国内国内 T TIL IL 疗法产品一览疗法产品一览 资料来源:各公司官网、智银生物医药全球项目库 日前,沙砾生物的第一代 TIL 细胞治疗产品 GT1
165、01 作为国内首个 TIL 的临床批件已在中国人民解放军总医院第五医学中心进行临床期试验并成功地完成首例患者入组,此外第二代 TIL 产品 GT202 已完成 IIT 试验并展现出更好的抗肿瘤和长期存续能力,且对 IL IL-2 2 的依赖性显著降低,有望开创 bestbest-in in-classclass 的 TILTIL疗法。3 3.2.2.3 3 总体评分总体评分 GT202 是基于病毒工艺平台 StaViral 开发的下一代 TIL 产品。通过对比不同的载体设计使关键细胞因子 X 可在 TIL 细胞表面稳定表达,强化 TIL 产品的肿瘤杀伤和回输后体内的长期存续,具有较好的临床治疗
166、前景。诚然 TILs 赛道国内外竞争激烈,产品各具优势,但沙砾生物第二代 TILs 产品即基因编辑型 TILs 目 101 前临床进展处于基因编辑型 TILs 产品全球领先进度,有望开创 best-in-class 的TIL 疗法。沙砾生物已设立从细胞工艺、早期开发、转化科学到临床运营的几个关键职能团队,研发方向的部门负责人均具有博士学位和十年以上的行业背景。除此之外,沙砾生物在临床方面已经与国内十几家三甲医院合作,拥有 400 多批涵盖 15个适应症的肿瘤样本作为工艺平台的支持。融资方面,沙砾生物2021年7月完成A+轮融资,本轮融资由高瓴创投领投,君实生物、杏泽资本以及德诚资本、经纬中国跟
167、投,将帮助公司继续推动一代管线在多个实体瘤适应症的临床试验以及支持其他管线的研发。同时,沙砾生物二代产品已完成 IIT 试验并 2022 年 4 月亮相 AACR,同时三代产品也在积极进行临床前试验,有一定资金需求。图图 8 85 5 LQ036LQ036 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 3 3.3.3Q QurgenurgenREPROGRACONREPROGRACON 广谱抗肿瘤药物广谱抗肿瘤药物 3 3.3.1.3.1 公司简介公司简介 Qurgen 公司 2012 年成立于美国密歇根州,由生物医学行业国际顶级专家团队组建,是世界
168、再生医学领域快速崛起的准独角兽企业,估值近 10 亿美元。公司自主研发三项在全球再生医学领域独创的、领先的、具有革命性意义的三项核 102 心技术平台:QQ-蛋白质靶向性转运技术、QQ-蛋白质高效诱导多能干细胞(QQ-piPSC)技术、QQ蛋白质诱导体内原位组织重编程技术,研发出“肿瘤细胞转换癌症治疗法”“蛋白质诱导再生医学治疗法”两种创新型疗法,解决传统癌症治疗法所具有的副作用和毒性、抗药性、肿瘤异质性等问题。目前 Qurgen 公司在美国、中国成立如下研发中心、生产中心、技术应用公司:在美国密西根州底特律市高科技城建立“Qurgen 美国技术研发中心”;在中国上海浦东高新开发区生物医药谷建
169、立“上海研发中心和营运中心”(复恩特生物);在中国无锡新吴区建立“科研类产品研发中心”;在苏州高新区成立苏州复恩特药业有限公司,建设全球制药中心、中国区肿瘤研发中心等,并与复旦大学生物医学研究院共建中美再生医学联合实验室。3 3.3.3.2.2 产品产品/管线分析管线分析 Qurgen 的临床研发管线主要集中在肿瘤治疗(包括三阴性乳腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌)、心脏病治疗(慢性心衰等)、糖尿病治疗。截至目前,公司已与多家美国著名医院、中国三甲医院在肿瘤、心脏病、糖尿病、眼科等多种疾病治疗的 领 域 进 行 研 究 合 作。Qurgen 已 开 发 出 一 个 广 谱 抗 癌 蛋 白 质 药 物(R
170、EPROGRACON 广谱抗肿瘤药物),用于治疗晚期三阴性乳腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌。公司肿瘤管线已完成临床前实验并申请 FDA 临床试验许可,即将进入临床阶段。103 图图 8 86 6 复恩特生物研发管线复恩特生物研发管线 资料来源:复恩特生物官网、智银生物医药全球项目库 与传统的癌症治疗方法不同,Qurgen 研发的革命性的癌症治疗新疗法采用不同的癌症治疗理念:采用 Qurgen 的体内原位组织重编程技术将癌细胞在肿瘤原位重编程为暂态干细胞,进而在组织内分化的微环境诱导下分化为正常且年轻的组织细胞来治疗癌症。由于新疗法具有极高的疾病组织靶向性,因而解決传统癌症治疗法所具有的副作用和毒性的问
171、题。根据已经取得的临床前治疗数据,没有发现任何抗药性的产生,并证明可以高效地治疗大多数实体肿瘤:如晚期三阴性乳腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌等。对晚期三阴性乳腺癌和脑胶质瘤,可治愈 40-60%的荷瘤小大鼠。治愈的晚期癌症小大鼠存活正常或更长的寿命并无癌症复发。104 图图 8 87 7 蛋白质诱导细胞转化癌症治疗蛋白质诱导细胞转化癌症治疗 资料来源:复恩特生物官网、智银生物医药全球项目库 2021 年“REPROGRACON 广谱抗肿瘤药物”已获得美国 FDA期临床试验的默示许可,目前尚未进行临床试验,计划由由全球排名第一的临床 CRO 公司 IQVIA负责“REP
172、ROGRACON 广谱抗肿瘤药物“的 I 期临床试验的临床 CRO 服务,在美国福特医院等 2-3 家美国医院开展 I 期临床试验。芩领医药 3 3.3.3.3 3 总体评分总体评分 与传统的癌症治疗方法、传统的干细胞再生医学不同,Qurgen 研发的革命性的癌症治疗新疗法“REPROGRACON 广谱抗肿瘤药物“采用不同的癌症治疗理念不采用体外培养的干细胞注射回病人体内作治疗,而是采用系统注射的方法将重编程蛋白质靶向性的转运到疾病损伤组织內的细胞核中,启动体内原位组织重编程,将疾病损伤组织细胞在原位转化为干细胞用于治疗和修复。该疗法未发现任何副作用和毒性,大大降低成本,具有极大的应用前景。融
173、资方面,未查询到 Qurgen 融资的相关信息,同时公司产品未推进临床但已获得 FDA 临床默示许可,且计划在厦门建立制药中心,存在极大资金需求。图图 8 88 8 REPROGRACONREPROGRACON 广谱抗肿瘤药物广谱抗肿瘤药物 产品综合评分产品综合评分 105 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 3 3.4.4 康抗生物康抗生物KGX101KGX101 3 3.4.4.1.1 公司简介公司简介 2021 年,由姜伟东博士创办的上海康抗生物医药有限公司在张江生物医药谷正式成立。康抗生物是一家专注于提供创新药物的生物技术公司,致力于开发免疫激动剂和多特异性
174、抗体的创新型前药分子,以降低药物毒性、提高药物疗效。公司创始人姜伟东博士曾于 2009 年和刘世高博士共同创办上海复宏汉霖生物技术有限公司,并使其在 2019 年在香港证券交易所成功上市(2696.HK)。在姜博士的带领下,复宏汉霖成功研发出多款治疗肿瘤及免疫的生物医药产品,现有五个在中国、一个在欧洲上市。3 3.4.4.2.2 产品产品/管线分析管线分析 康抗生物公司目前在研管线包括 KGX101、KGX103、KGX105,前两者为 IL前药分子,后者为 CD3 双抗分子,均具有抗肿瘤活性,目前 KGX101 正在进行临床前研究,已完成原料药合成工艺研发,正在进行药效动力学、安全性药理、毒
175、理研究。图图 8 89 9 康抗生物康抗生物 KGX101KGX101 药物研究进展药物研究进展 106 资料来源:康抗生物官网、智银生物医药全球项目库 KGX101 是一种改造优化的细胞因子 IL12 前药分子,通过融合掩蔽蛋白,降低细胞因子的系统性毒性,提高在肿瘤区域的富集程度。该细胞因子(IL12)是诱导细胞免疫的促炎细胞因子,具有抗肿瘤活性,是近年来研究热门的细胞因子之一,具有多种重要的生物学活性,参与机体免疫调节的许多方面,因而靶向 IL-12 具有重要的抗炎作用。然而,未经修饰的 IL-12 可能无法特异的在肿瘤微环境中累积,使其药效受到限制,并可能导致免疫相关副作用。因此,对 I
176、L-12 进行修饰或与其他靶点药物联合使用,也许可以提高其有效性并克服安全性问题,其临床应用也受限于其引发的系统性毒副作用。通过融合掩蔽蛋白,减少 KGX101 前药分子在血液循环中与免疫细胞的结合,待其被肿瘤区域高表达的蛋白酶酶切后,在肿瘤微环境中特异性结合免疫细胞,再释放其抗肿瘤活性。同时,KGX101 前药分子通过融合 Fc 区域,延长其半衰期,可延长该药物分解时间,增强药效。临床前研究显示,KGX101 前药分子具有较好的体内抗肿瘤药效和降低的系统毒性。107 除此之外,阻断 IL-12 信号通路也是银屑病、肠炎等自身免疫疾病的一个潜在治疗方向。全世界有超十款靶向 IL-12/IL-2
177、3 的药物,其中有 5 款在中国开发,包括杨森制药、康方生物、艾伯维/勃林格殷格翰、默沙东/太阳制药、礼来、艾尔建,但目前该药物均用于治疗肠炎、克罗恩病、银屑病等炎症疾病和自身免疫病治疗,将此靶点用于肿瘤治疗的药物还未大量研发,具较大的研究前景。图图 9090 关于关于 IL IL-1212 部分药物研究进展部分药物研究进展 资料来源:科睿唯安数据库、智银生物医药全球项目库 3 3.4.4.3.3 总体评分总体评分 IL-12 可以激活免疫 T、B 细胞具有抗肿瘤和促炎作用。但目前利用 IL-12 靶点进行药物研究多集中在通过阻断 IL-12 通路从而治疗体内炎症反应和自身免疫病,还未查询到有
178、利用其促炎作用进行抗肿瘤药物研发的信息,因此该领域具有非常大的研究前景,并且已有研究表明 IL-12 可协同 IL-2 促进 CTL 和 LAK 细胞的产生,IL-12 与 IL-2 联用可望构成一种更有效的肿瘤免疫治疗方法。目前公司暂无融资相关信息,进入临床后,会需要更大量资金的投入研发以推动管线进展,因此在资金方面需求较大。该公司唯一股东为康抗生物技術香港有限公司,推测其资金来源简单,应该无其余投资。图图 9 91 1 KGX101KGX101 产品综合评分产品综合评分 108 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 3 3.5.5 标新生物标新生物GT919GT9
179、19 3 3.5.5.1.1 公司简介公司简介 标新生物(Gluetacs Therapeutics)成立于 2020 年,是一家聚焦肿瘤免疫的蛋白降解小分子药物研发的公司。公司由姜标院士、杨小宝教授等几位在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立,与科研院所 AI 药物设计专家、DEL 发现平台专家开展深度合作,自主建立药物筛选平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物模型平台,实现了蛋白降解药物的全流程开发,是国内少有的、拥有自有专利的平台型蛋白降解药物研发公司。目前,公司基于自上海科技大学引入的蛋白降解药物平台专利(PROTADTM),展开分子胶(Glue)和蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术开发
180、,形成了GLUETACS平台。拥有自主知识产权的分子胶专利群,并采用自有分子胶骨架构建了拥有自主知识产权双功能蛋白降解小分子专利群。109 图图 9 92 2 标新生物的标新生物的分子胶和分子胶和 PROTACPROTAC 双平台双平台 资料来源:标新生物、智银生物医药全球项目库 该平台设计开发的蛋白降解小分子不但具有很好的透膜性以及极优的细胞活性和动物药效,而且口服特性优异。公司目前围绕已上市小分子药物的临床问题,如耐药、转移、易复发等展开研究。3 3.5.5.2.2 产品产品/管线分析管线分析 靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation)是继蛋白激酶抑制剂和单克
181、隆抗体之后药物研发领域又一热门研发方向,通过利用泛素-蛋白酶体系统使用小分子来诱导目标蛋白质的降解。目前,蛋白降解药物主要有两类:一类是 PROTAC(即蛋白降解靶向嵌合体),通过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白;另一类是分子胶(MG),通过修饰泛素化连接酶表面,从而识别并降解全新底物。靶向蛋白降解技术只需催化活性、无需高亲和力的结合口袋等特点,使得其可以靶向多种不可成药靶点并克服小分子药物的多种耐药性。此外,它可以在较低剂量发挥作用,近年来也成为了研究的热点。目前,全球还未有任何靶向蛋白降解疗法获批上市,不过已有多款药物进入临床试验阶段。110 图图 9 93 3 在研靶向蛋白降解疗法在
182、研靶向蛋白降解疗法 资料来源:药融云、智银生物医药全球项目库 标新生物在上述两类靶向蛋白降解药物均有自主知识产权。凭借GLUETACS平台,目前在研管线上已有 5 款产品。首个核心项目针对复发/难治多发性骨髓瘤的分子胶 GT919 已于今年 9 月获得了我国 IND 申请受理;产品GT929 在难治和复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤动物模型中也显示了极佳的效果。双另外 3 款产品的 PCC 也得到了验证,并正在相继开展临床前研究。图图 9 94 4 GT919GT919 获得国家获得国家 I INDND 申请受理申请受理 资料来源:药融云、智银生物医药全球项目库 GT919是一款靶向IKZF1/3的
183、免疫调节性酰亚胺药物(IMiDs),通过结合CRBN 111 泛素连接酶,诱导泛素化降解 IKZF1/3。临床前研究显示,GT919 仅需催化活性即可产生迅速、强效且持久的底物降解,对 CRBN 亲和力极高,从而克服传统免疫调节性酰亚胺药物的耐药性。此外,其成药性和口服利用度也很优异。3 3.5.5.3.3 总体评分总体评分 标新生物技术特点是具有差异化并具有高度知识产权的双平台(Molecular Glue 和 PROTAC)的技术路线。由院士及相关领域内资深科学家构成公司的核心研发团队。运营两年以来,已经成功推动首个候选药物进入临床申报受理阶段并有多个产品管线在研,充分验证和体现了 GLU
184、ETACS平台快速发现候选药物和管线推进的能力。融资方面,公司已于 2021 年完成超过 1 亿元人民币的 Pre-A 轮融资,本轮融资由沂景资本领投,倚锋资本和约印医疗基金跟投。融资所得主要用于 GT919 临床 I 期研究、首个产品临床注册、搭建有国际影响力的管理团队,以及人工智能和结构生物学等领域的技术储备。图图 9 95 5 标新标新生物生物产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 4.4.杭州杭州 杭州市不断加快生物医药企业集聚,目前,已集聚生物医药企业 3000 多家,初步形成医药、高端医疗器械、新型服务外包、数字化医疗(医药)为特色
185、的产 112 业集群。目前已形成“一核四园多点“的空间布局,近年来依托阿里云、微医、丁香园、健培等生物数字企业,在医疗人工智能、医疗数据等领域形成自己独特的竞争优势。本文中 3 家来自杭州的“未来独角兽”企业,在钱塘区、萧山区以及上城市区均有分布,图图 9 96 6 杭州杭州“未来独角兽未来独角兽”企业分布”企业分布 资料来源:智银生物医药全球项目库 4.14.1 剂泰剂泰医药医药MTS004MTS004 4.1.14.1.1 公司简介公司简介 剂泰医药(METiS)是一家聚焦人工智能驱动药物递送和药物发现的生物技术公司,集合人工智能、机器学习和量子模拟等先进技术,旨在实现更有效的创 113
186、新递送材料设计、候选药物选择和制剂设计、“可编程核酸药物”开发与核酸递送设计。核心团队由美国工程院院士和多位 MIT 科学家领衔,既有来自 Regeneron、Amgen、Novartis 等知名药企的药物开发专家,也有人工智能、计算等方面的青年新锐。其自主搭建的 AiTEM 平台具备三大核心技术:(1)ROBOTICS:高通量药物递送及制剂平台,生成处方及工艺大数据;(2)DIGITIZATION:以分子模拟及人工智能模型预测药物物理及动力学性质;(3)Machine Learning:人工智能连接微观相互作用和宏观的物理现象。4.1.4.1.2 2 产品产品/管线分析管线分析 目前,剂泰医
187、药已搭建数条药物管线,包括小分子药物和以 mRNA 为基础的核酸药物,适应症覆盖多个疾病领域。进展较快的为小分子药物 MTS004,用于治疗假性延髓情绪(PBA)。114 图图 9 97 7 剂泰在小分子药物上的管线布局剂泰在小分子药物上的管线布局 资料来源:剂泰医药官网、智银生物医药全球项目库 假性延髓情绪(Pseudobulbar Affect,PBA)是指与内心主观情感体验分离的异常情绪表达,表现为无端的不能被患者随意控制的爆发性哭或/和笑,情绪反应的程度通常被认为是与情境刺激不匹配的、极端的和不适当的,俗称“强哭强笑综合征”。PBA 可能与调控情绪的通路有关,但其途径复杂,目前其发病的
188、病理生理学机制尚不清楚。美国 PRISM(PBA Registry Series)登记研究的数据显示,纳入的 5290 名神经系统疾病,包括多发性硬化症(MS)、肌侧索硬化症(ALS)、脑卒中(Stroke)、痴呆(AD)、帕金森病(PD)、创伤性脑损伤(TBI)等中,超过 1/3 的患者伴有 PBA。上述疾病伴发 PBA 的比率由高至低是 TBI、MS、ALS、Stroke、AD、PD。115 图图 9 98 8 神经系统神经系统疾病伴发疾病伴发 PBAPBA 的比率的比率 资料来源:The American Journal of Geriatric Psychiatry、智银生物医药全球项
189、目库 在 2010 年 10 月 29 日,美国 FDA 率先批准了 Avanir 制药公司(大冢制药)开发的氢溴酸右美沙芬 20 mg/硫酸奎尼丁 10 mg 组成的复方胶囊(Nuedexta,dextromethorphan HBr and quinidine sulfate),用于治疗假性延髓情绪。这也是目前唯一一款治疗该适应症的药物。116 图图 9999 氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 20 mg/20 mg/硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 10 mg10 mg 组成的复方胶囊组成的复方胶囊 资料来源:Google、智银生物医药全球项目库 2022 年 6 月,剂泰医药(METiS Pharma
190、ceuticals)自主研发的 2.2 类改良新药 MTS004 口崩片获中国国家药监局药品审评中心(CDE)批准药物临床试验(IND)。MTS004 口崩片的开发基于剂泰医药特有的核心技术平台 AiTEM,该平台可规模化设计剂型处方空间,产生万级处方/周,并在一个月内得到最优处方解。通过开发固体分散体、凝胶、自乳化、纳米乳等剂型,或采用难溶化合物增溶等方式,以解决药物难溶、难渗透等问题。4.14.1.3.3 总体评分总体评分 剂泰医药聚集 AI 数据驱动算法、机制驱动的量子力学和分子动力学模拟以及高通量实验平台等底层技术,最大化运用各项交叉学科先进技术,实现高效、安全的多器官靶向药物递送,以
191、此驱动规模化药物发现。基于上述底层技术,他们搭建了特有的 AiLNP、AiRNA、AiTEM 核心技术平台,以预测在特定微环境下的小分子和核酸药的理化和生物特性。以 AI 驱动干、湿实验迭代,实现了更有效的创新递送材料设计、核酸序列设计与优化,并设计更具优势的制剂配方和核酸递送系统 117 2022 年 4 月,剂泰医药正式宣布连续完成两轮融资,融资金额共计 1.5 亿美元。两轮融资由人保资本、国寿股权领投,红杉中国、五源资本、招银国际、光速中国、Monolith、峰瑞资本等新老股东跟投。公司目前致力于推动 AI 药物及递送系统平台开发,通过自主研发及积极对外合作,在小分子及核酸药物领域与合作
192、伙伴共同将更多具备高价值的药物管线推进至临床阶段。图图 1 10 00 0 MTS004MTS004 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 4.4.2 2 安域生物安域生物尼布林尼布林 4.4.2 2.1.1 公司简介公司简介 安域生物科技(杭州)有限公司是一家聚焦于神经精神疾病领域药物研发、生产和销售的高新技术孵化型“双创企业“。公司专注于抗阿尔茨海默症和抑郁症新药、新冠肺炎阻断剂等药物研发以及抗衰老、助睡眠、滋养卵巢、促代谢等医美产品开发。公司拥有首席科学家谭骏教授带领的强大科研技术团队和资深财务管理团队以及专业营销团队。目前已顺利开展多
193、项国际前沿药物研发项目,包括新冠肺炎阻断喷剂、防治阿尔茨海默症新药、抗抑郁症新药,以及多种创新中药。公司已向国家知识产权局申请 10 项发明专利,并具备生物医药和医美产品独立研发能力,产品拥有完全自主知识产权和市场定价权。公司坚持“轻资产、118 重外协、多管线”经营方式;坚持“以长补短、以短养长”战略定位;攻坚世界高强难度、福泽人类的药品研发项目,引领技术前沿,预期发展前景相当广阔。4.4.2 2.2.2 产品产品/管线分析管线分析 尼布林(AY-LisoPro)是安域生物自主研发合成的具有全新分子结构的有机锂盐,在研适应症为双相情感障碍、躁狂症,同时也将应用与阿尔兹海默症的中晚期精神症状。
194、该产品具有多靶点干预、血锂更稳定等特点。产品通过 GSK-3B 信号调控,多靶点千预大脑中枢的病理机制;利用成盐技术,维持平稳的血锂有效浓度,降低外周不良反应,治疗中枢,产生“减毒增效”的效用。临床应用于改善 BD 与 AD 患者的精神症状。GSK-3 是一种组成型活性激酶,它在大脑中高度富集,可磷酸化代谢酶、信号蛋白、结构蛋白和转录因子。神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)是神经退行性疾病的神经病理学标志,由高度磷酸化的 Tau 蛋白组成。GSK-3是与 NFTs 中形成高度磷酸化 Tau 蛋白的相关酶,参与包括阿尔茨海默病(AD)在内的神经退行性疾病的
195、 NFTs 形成和神经元损失。近年来,GSK-3 作为治疗神经退行性疾病、神经精神类疾病的靶点,受到越来越多研究者的重视。目前,学界认为 GSK3-在与阿尔茨海默氏症中神经病理学的发病机制主要有:1)GSK3-激活通过直接促进 tau 高磷酸化来促进神经退化。高磷酸化 tau与微管分离,导致轴突运输受损、NFTs 形成、神经元和突触功能障碍。2)GSK3-促进淀粉样蛋白的产生和积累,从而诱导 AD 的凋亡和神经元损伤。3)GSK3-还表现出促炎功能;它调节中枢神经系统初级免疫细胞小胶质细胞的生物反应,并促进炎症分子的产生。4)此外,GSK3-在调节海马神经发生方面发挥着关键 119 作用,海马
196、神经发生是一个支持特定形式学习和记忆的重要过程,已知在 AD 病理学中受到影响。5)最后,GSK3-还参与突触可塑性和记忆。这种激酶的过度激活与抑制海马长期增强(LTP)有关,LTP 是记忆形成所需的机制。图图 10101 1 GSK3GSK3-在与阿尔茨海默氏症中神经病理学的发病机制在与阿尔茨海默氏症中神经病理学的发病机制 资料来源:BBA Molecular Cell Research、智银生物医药全球项目库 4.4.2 2.3 3 总体评分总体评分 尼布林(AY-LisoPro)是安域生物自主研发合成的具有全新分子结构的有机锂盐,在研适应症为双相情感障碍、躁狂症,同时也将应用与阿尔兹海默
197、症的中晚期精神症状。现有试验数据表明尼布林毒性显著低于目前临床常用的碳酸锂,安全性更好。同时有更强的药理活性和良好的神经保护和促神经细胞增殖潜能。有望攻克目前锂盐临床使用中的难题。融资方面,2021年7月,安域生物与浙江施强经深入交流研讨签订融资合约。施强将对安域战略投资 477.6 万元,并在脑健康研究所、互联网医院等项目与安域达成合作意向。此次融资以推动产品研发、临床研究与市场转化为目标。资金将充分用于开展多项国际前沿原创新药研发项目,包括抗阿尔兹海默病的预防疫苗、早筛试剂、微波治疗仪与生物靶向药,抗双相情感障碍的新型锂盐,新冠病毒阻断剂等。图图 10102 2 尼布林产品综合评分尼布林产
198、品综合评分 产品实力 120 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 4.4.3 3 楚沅楚沅生物生物EE001EE001 4.4.3 3.1.1 公司简介公司简介 楚沅生物科技有限公司成立于 2017 年,是由浙江清华长三角研究院杭州分院引进的高科技生物技术公司,另外也是浙江清华长三角研究院杭州分院挂牌的干细胞应用研究中心,研发方向为器官修复,伤口愈合和干细胞抗衰老。楚沅生物拥有由中科院赵国屏院士领衔多领域专家组成的研发团队。主要成员钱进博士/EMBA 不但有多年海外学习、研究经历,还在美国相关公司长期担任首席科学官及公司主要管理人员等职位,目前全职在楚沅工作;骆严教授也有多年
199、美国、新加坡等国学习、工作经历,目前在浙江大学担任教授;徐文联博士在生物及医药领域拥有逾 20 年工作经历,涵盖基础研究,应用研究及成果转化。研发团队每一位成员都具备夯实专业知识、勇于创新的理念和多年海外工作经验。公司已在浙江建立近 500 平米的独立实验区域作为研发中心,能够独立完成各类干细胞再生医学项目的各项研究,目标是发展动物胚胎干细胞医用科技平台,主要用于内脏器官和伤口的修复。在安徽拥有 2000 多平方米洁净车间,用于临床试验的终端静脉注射一类新药的中试车间(cGMP),伤口愈合敷料中试车间(cGMP 械字号),护肤品、保健食品生产车间,及 QA/QC 实验室等。已于2020 年 1
200、0 月份取得了化妆品生产许可证批文,并开始生产胚胎干细胞提取物,目前已有沅妍系列、安布澜娜系列的多个美容护肤品通过产品备案,即将投入市 121 场。同时公司与复旦大学、浙江大学,及多家国际知名 CRO 公司密切合作,共同迅速推进项目进程。4.4.3 3.2.2 产品产品/管线分析管线分析 EE001 是楚沅生物与复旦大学医学院合作的心肌梗塞项目,通过细分胚胎早期干细胞提取物(ceAF)各组分,结合细胞实验和动物实验,筛选出在心肌梗塞导致心脏功能衰竭后修复中占主导功能的有效分子及将其纯化浓缩后制备,得到安全、有效、高生物亲和性的医用静脉注射针剂及其他药品。现已完成的小鼠心肌梗塞后修复(药明康德)
201、、大动物(猪)心肌梗塞后修复(上海鸣科)等实验结果全部显示治疗效果显著,各动物均未观察到生理生化、血液、临床、病理异常,各项指标均好于诺华的抗心衰药物 Entresto(沙库巴曲缬沙坦钠片,LCZ696)。并且已与 CRO 公司(北京昭衍)合作,完成了 Non-GLP 毒理试验。122 图图 1 10 03 3 EE001EE001 研发进展研发进展 资料来源:楚沅生物、智银生物医药全球项目库 EE001 的优势主要体现在:全球目前共有干细胞修复心肌梗死临床试验项目 20 项,但干细胞来源困难,培养技术具备一定技术瓶颈。楚沅生物采用与传统干细胞产品不同的策略,基于自主研发技术平台动物胚胎干细胞
202、早期提取物平台,直接从早期动物胚胎中提取,不含有细胞但是拥有丰富的各种生长因子,绕开了干细胞研究的瓶颈(伦理争议、来源、培养技术),目前国际上暂无同类药品。质量可控,可规模化工业生产,楚沅生物已完成 GMP 工厂建立。在动物试验中展现了优于当前用于心衰的一线药品诺华 Entrest,具有高度有效性。同时安全性可靠。生长因子在生物浓度水平范围且未在任何动物上发现异常。123 目前,楚沅生物动物胚胎干细胞早期提取物平台的相关专利已提交,部分已获得中国发明专利授权,也将通过 PCT 途径展开全球专利布局,而 EE001 项目组已筹备向 NMPA 申请临床试验。我国每年死于急性心梗的人数超过 100
203、万,在心梗患者中 50 岁以下的约占40%,且随着社会压力与日俱增,心肌梗死呈现大幅度年轻化趋势。尽管急性心肌梗死可以使用 PCI 介入等方式得到治疗,但病患的心肌细胞会出现不同程度的丢失,由此带来心功能不全进一步发展成心力衰竭,严重影响患者生活品质及生命安全。目前用于治疗心肌梗死的药物主要包括 ACEI、受体阻滞剂、他汀类降脂药、抗血小板药物、阿司匹林肠溶片等,但心肌梗死后,梗阻动脉供应范围的心肌会出现坏死,与皮肤或肌肉损伤不同,心肌一旦坏死就不可能再生,通常会留有坏死疤痕。研究表明,干细胞的修复作用涉及分泌旁分泌因子,可以改善心肌梗死缺血性损伤后的伤口愈合;同时还可以调节受伤心脏的免疫反应
204、,从而促进心脏组织的修复,填补了常规药物的空白。图图 1 10 04 4 E EE001E001 用于治疗心肌梗死用于治疗心肌梗死 资料来源:楚沅生物、智银生物医药全球项目库 124 干细胞是目前研究的大热门领域,根据美国国立卫生研究院管理的临床研究登记系统数据显示,截至 2022 年 1 月 4 日,全球登记的干细胞临床研究项目共计 6065 项,目前获批的造血干细胞疗法共有 10 种,间充质干细胞疗法 10 种,虽已有韩国pharmicell的一款产品用于急性心肌梗死治疗但来源于自身骨髓无法实现产业化生产,且有效性不高,其余干细胞产品均为其他适应症。而楚沅生物采用的产品实际上非干细胞本身,
205、但具有同样的促进心肌修复能力,有效避开干细胞技术难关。日前,楚沅生物 EE001 差 GLP 毒理试验、大动物剂量效应试验(均交由 CRO公司完成)即可申报临床,作为应用于心肌梗死的细胞治疗产品,有望修复已经受损且暂无药物可挽回的心肌细胞,修复心脏功能,从根本上治疗心梗。4.4.3 3.3 3 总体评分总体评分 楚沅生物 EE001 是用于修复损伤的心肌细胞,逆转心肌功能,可实现产业化的动物早期胚胎干细胞提取物,专利覆盖完善,前期动物前试验有效性、安全性高,具有较大临床应用前景和市场空间。虽然该项目临床进展处于早期但干细胞在修复损伤组织领域具有不可替代的位置,且技术壁垒高、目前无相同适应症、相
206、同策略产品。融资方面,楚沅生物 2020 年完成千万级天使轮融资,日前正在准备新一轮融资,计划用于进一步完善公司管理制度和 QA/QC 系统,完成临床前所必需的所有大小动物实验,申报 IND,完善 cGMP 生产车间及完成三个批次的生产,可见资金需求较大。125 图图 1 10 05 5 EE001EE001 产品综合评分产品综合评分 产品实力 团队实力 融资需求 资料来源:智银生物医药全球项目库 三、总结三、总结 在众多的生物医药企业中,本文一共梳理推荐来自长三角区域 30 家初具“未来独角兽”潜力企业的 30 款产品/技术平台,这些企业均属创新药领域(化药或生物药)。这些产品/技术平台涵盖
207、肿瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病、眼科疾病等多种疾病,除了传统的小分子药物、抗体类药物外,还涉及了 CAR-T、体细胞编程(细胞与基因治疗,CGT)、PROTAC 等多种前沿技术。126 图表图表 10106 6 3030 家家“未来独角兽”未来独角兽”企业领域细分企业领域细分 资料来源:智银生物医药全球项目库 从细分领域来看,小分子药物和细胞疗法相关产品/技术平台最多,抗体类药物数量排第三,基因疗法则在数量上相对少一些。同时也有普瑞森肠道微生态活菌产品、奥瑞药业基于新型 E3 连接酶建立 PROTAC 技术平台、纳么美科技新型铁蛋白纳米酶载药系统以及标新生物靶向蛋白药物降解“分子胶+PRO
208、TAC“双平台这些比较独特且前沿的赛道。值得注意的是,和纳么美科技一样,聚焦新一代 RNAi 递送系统研发的艾码生物也属于前沿的学术成果落地转化的初期创新型企业,二者都是各自细分领域 127 内的绝对领先者,创新和学术能力背景强大。但另一方面,其未来发展的风险也相对更大,非常需要专业的药物开发团队与商业化团队做后续的支持。在小分子化药领域中,清普生物和乐明医药的适应症布局在众多企业中独树一帜,它们关注临床、日常需求大且尚未解决的疼痛领域,市场广大,具有较大的商业化价值与前景。但二者的对标用户又有一定不同,清普生物关注术后的患者,面向医院;乐明医药以贴剂的形式面向药房,针对更普遍日常的消炎与疼痛
209、。此外,宁丹新药、剂泰医药和安域生物的适应症也不针对竞争激烈的肿瘤领域,转向神经系统疾病。值得一提的是,剂泰医药依托人工智能驱动药物递送和药物发现,除了在小分子药物上布局外还有涉及 mRNA 药物开发。在肿瘤赛道上,芩领医药则凭借天然中药中活性抗癌成分引人瞩目,朗睿生物则是凭借 AI 计算来驱动药物的快速研发。可见,各公司在同类型肿瘤新药研发赛道上也是各有所长,有各自的差异化策略。图图 10107 7 小分子化药领域公司产品目录小分子化药领域公司产品目录 序号 公司 产品 适应症 1 清普生物 QP002 术后镇痛 2 宁丹新药 SCR-1693 脑卒中 3 芩领医药 CPU-118 肝癌 4
210、 康抗生物 KGX101 肿瘤 5 盛世泰科 CGT-1881、CGT-9475 肺癌、血液癌 6 乐明医药 LM001 抗炎镇痛 7 安域生物 尼布林 神经、精神疾病 8 朗睿生物 LB01 肿瘤 9 剂泰医药 MTS004 神经系统疾病 资料来源:智银生物医药全球项目库 抗体类生物药领域的四个产品分别来自洛启生物、普乐康医药、逻晟生物和医图生科。其中,洛启生物的 LQ050 是全球首个进入临床的、靶向 IL-4R 的吸入式纳米抗体创新药;普乐康的 PHP1003 相比于现有的同类产品,皮下注射制剂的给药方式具有更好的使用便捷性。128 逻晟生物和医图生科与上述小分子药物研发的朗睿生物、剂泰
211、医药一样,皆为 AI 驱动的新药研发公司。逻晟生物拥有自主构建的 Tier A 抗体快速筛选平台,该平台“别出心裁”以分子的功能为导向对抗体快速筛选,所得抗体往往具有差异化的结合表位。医图生科除了有大分子研发平台外,也有小分子药物研发平台,特别的是其大分子研发平台还涉及合成生物学的计算分析,为合成生物学改造提供了数据参考。可以看出,无论是小分子化药、大分子生物药,甚至前沿基因治疗领域中也有 AI 的身影,AI 与生物医药研发的结合已经成为未来的趋势,行业的数字化转型正在进行中。图图 10108 8 抗体类生物药抗体类生物药领域公司产品目录领域公司产品目录 序号 公司 产品 适应症 1 洛启生物
212、 LQ036 哮喘 2 普乐康医药 PHP1003 甲状腺相关性眼病 3 逻晟生物 NB201 实体瘤 4 医图生科 ETB-01 白血病 资料来源:智银生物医药全球项目库 在本文分享的 30 款产品/技术平台中,细胞治疗和基因治疗相关的产品/技术平台多达 13 个,占总体个数的 43%。这与目前细胞与基因治疗(Cellular and Gene Therapy,CGT)领域发展火热的趋势相同。随着基因载体技术、基因克隆技术和基因编辑技术、各种细胞治疗技术的不断突破、成熟和发展,目前已经有大量 CGT 产品进入研发临床阶段,有部分已上市。本文中在这一领域中涉及到干细胞、CAR-T、TIL、RN
213、Ai、以及李斯特菌等多个细分赛道。其中复恩特生物和昕瑞再生同属于再生医学中原位体细胞重编程领域,前者使用蛋白质诱导后者使用化学小分子诱导,目前,在技术上谁优谁劣还不好下判断,需要看未来的临床结果。而在管线的布局上,复恩特生物布局的适应症会更 129 丰富一些,除体细胞重编程领域内火热的肝疾病领域以及心衰外,还涉及其他的肿瘤疾病。在 CAR-T 细胞赛道上,卡提医学和茂行生物均避开 CAR-T 领域中热门的血液瘤适应症,聚焦于实体瘤,凭借自身的创新和经验沉淀有了各自差异化的适应症布局。此外,若泰医药、易慕峰生物、和楚沅生物三个企业也值得瞩目。若泰医药在减毒非整合型李斯特菌肿瘤疫苗中的技术沉淀与进
214、展,使其有望成为国内相关领域“第一人“;易慕峰生物另辟蹊径,以降低 CAR-T 药物安全性风险为突破口,在全球首次提出“化实体瘤为血液瘤”的“降维打击”临床策略;楚沅生物避开干细胞技术难关,以动物早期胚胎干细胞提取物为治疗手段,有望推出 FIC药物。130 图图 1 10909 C CGTGT 领域公司产品目录领域公司产品目录 序号 公司 技术路径 适应症 1 睿源生物 异体间充质干细胞 狼疮性肾炎 2 昕瑞再生 小分子化合物诱导体细胞重编程 心肌梗死,NASH 和肝癌 3 卡提医学 CAR-T 细胞 实体瘤 4 河络新图 iPSC 定向分化 实体瘤,血液 5 沙砾生物 肿瘤浸润淋巴细胞 肿瘤
215、 6 复恩特生物 蛋白质诱导体内原位组织重编程 肿瘤 7 易慕峰生物 靶向 EpCAM 的 CAR-T 肿瘤 8 茂行生物 通用型 CAR-T 脑胶质瘤 9 艾码生物 第三代 RNAi 药物体内递送平台 中枢神经系统疾病 10 朗信生物 AAV 为载体的基因疗法 遗传性视网膜变性 11 若泰医药 减毒非整合型李斯特菌基因治疗 肿瘤 12 楚沅生物 胚胎早期干细胞提取物 心机梗死 13 士泽生物 人多能干细胞来源多巴胺能神经前体细胞 帕金森 资料来源:智银生物医药全球项目库 从融资需求上来看,睿源生物、康抗生物、复恩特生物、朗睿生物、医图生科、剂泰医药以及朗信生物未有过融资,需求较大。纳么美科技
216、最近一次融资是在 2020 年,已过去 2 年,也有一定需求。其余推荐产品/技术平台均为 A 轮或更早期融资,伴随着临床管线的拓展和推进也会有资金的需求。最后,从推荐的 30 款产品/技术平台可以发现中国生物医药行业中还是不乏有潜力、具有自主创新性差异化的产品和平台。我们相信具有真正创新核心技术的企业即使在当下的“资本寒冬”中也能凭借自己的实力获得资本青睐,安全“过冬”。131 图图 1 11010 创新药“未来独角兽创新药“未来独角兽 3 30 0“排行榜“排行榜 132 133 资料来源:智银生物医药全球项目库 134 免责声明免责声明 本报告仅供智银资本(以下简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息,但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用,并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。客户应当认识到有关本报告的相关推荐等只是研究观点的简要沟通,需以本公司http:/www.sz-