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1、项目咨询与评估部2022年6月宋艳血液瘤系列报告之DLBCL项目全景分析HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved目录p 市场潜力p 上市药物p 临床在研品种p 主要靶点分析(BTK)HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyr
2、ight 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights ReservedDLBCL:NHL最常见类型,发病率较高,2022年中国DLBCL患病人群超过23万人数据来源:CSCO淋巴瘤诊疗指南2021;Frost&Sullivanp DLBCL是一类由大B淋巴样细胞构成的肿瘤,呈弥漫性生长模式 肿瘤细胞胞核相当或超过正常巨噬细胞胞核,或为正常淋巴细胞胞核的2倍以上 CD20+、CD3-是DLBCL的典型免疫表现p 临床表现依据原发部位和病变严重程度而不同,初起时多表现为无痛性淋巴结肿大,但淋巴结外的病变比例可达40%-60%,可以原发于任何淋巴结外组织器官临床病程呈
3、侵袭性,表现为迅速增大的肿物约50%的患者初诊时为III-IV期86.388.19092.795.498.1100.8103.5106.3109111.8114.5117.2119.8122.50204060800200192020 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E20163.23.33.43.43.53.63.73.83.94.04.14.24.34.44.44.516.117.117.418.719.921.122.223.224.225.125.926.827
4、.628.429.229.9055200182019 2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E新发病例患病人数2015-2019 CAGR=2.7%全球DLBCL患病人数/万人中国DLBCL患病及新发人数/万人CAGR=5.4%CAGR=4.7%CAGR=3.0%2019-2024 CAGR=2.4%2024-2030 CAGR=2.2%CAGR=2.5%CAGR=2.7%CAGR=2.4%全球:DLBCL中位发病年龄为50-70岁,男性略多于女性。其在欧美占成人NHL的30%-4
5、0%,在亚洲国家一般大于40,中国约占35%-50%2020年全球DLBCL的患病人数为95.4万人,预计2030年将达到122.5万人,2025-2030年全球患病人数年复合增长率约为2.4%中国:新发病例由2015年3.2万人增长至2019年3.6万人,年复合增长率约为2.7%,仅约同期患病人数CAGR的一半患病人数由2016年16.1万人增长至2020年21.1万人,年复合增长率约为5.4%,是全球同期CAGR的两倍以上流行病学HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与
6、评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved首选方案 RCHOP利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(1类)其他推荐方案剂量调整的EPOCH+R利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星自体造血干细胞移植左心室功能不全患者的推荐方案DA-EPOCH+R利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星RCDOP利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春新碱+泼尼松RCEOP利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松RGCVP利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春
7、新碱+泼尼松RCEPP利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+泼尼松+甲基苄肼(2B类)极虚弱者或年龄80岁伴随并发症者的推荐方案RCEPP利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+泼尼松+甲基苄肼(2B类)RCDOP利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春新碱+泼尼松RGCVP利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松R-mini-CHOP利妥昔单抗常规剂量+减剂量CHOP R-GemOx利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂一线巩固治疗(可选)60-80岁患者:来那度胺维持治疗(2B类)并发中枢神经系统疾病患者脑实质:全身高剂量甲氨蝶呤,在疗程早期、中期或21天疗程中的第15天,按不同方案给予患者高剂量甲氨
8、蝶呤+RCHOP软脑膜:鞘内注射甲氨蝶呤/阿糖胞苷,高剂量甲氨蝶呤(3-3.5g/m2):与RCHOP联用,或者作为RCHOP+甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘内注射的巩固治疗首选方案GemOxR泊洛妥珠单抗苯达莫司汀利妥昔单抗(2次后)Tafasitamab+来那度胺其他推荐方案CEOPR环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松利妥昔单抗DA-EPOCHR依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星利妥昔单抗GDPR吉西他滨地塞米松顺铂/卡铂利妥昔单抗吉西他滨+长春瑞滨利妥昔单抗(3类推荐)利妥昔单抗特殊原发部位条件下使用维布妥昔单抗治疗CD30+疾病苯达莫司汀利妥昔单抗(2B类)伊布替尼(非GCB DL
9、BCL)来那度胺利妥昔单抗(非GCB DLBCL)伊布替尼+来那度胺利妥昔单抗交替二线治疗后巩固方案交替二线治疗后CR/PR患者(动员失败和持续骨髓受累患者):异基因造血细胞移植注:表柔比星只在中国指南中作为多柔比星的替换推荐。表内方案均以2022 NCCN指南Version 1、2021CSCO指南、中国2022淋巴瘤指南为准中美指南同时推荐美国指南推荐中国指南推荐靶向CD19的CAR-T细胞疗法靶向CD19的ADC药物loncastuximab tesirine-lpyl塞利尼索:仅用于系统性后线治疗,包括移植或CAR-T细胞疗法之后进展的患者 免疫化疗方案相比于传统化疗能延长患者生存期和
10、改善患者的预后,但r/r 患者预后仍然较差 目前对于二线治疗失败的患者,NCCN及CSCO指南均推荐CAR-T细胞疗法作为后线治疗方案一线治疗方案二线治疗方案后线治疗方案符合移植条件首选方案DHAPR地塞米松+阿糖胞苷+铂类(卡铂/顺铂/奥沙利铂)利妥昔单抗GDPR吉西他滨地塞米松顺铂/卡铂利妥昔单抗ICER异环磷酰胺卡铂依托泊苷利妥昔单抗其他推荐方案ESHAPR依托泊苷甲泼尼龙+阿糖胞苷+顺铂利妥昔单抗GemOxR吉西他滨奥沙利铂利妥昔单抗MINER美司钠异环磷酰胺米托蒽醌依托泊苷利妥昔单抗不符合移植条件中美指南中RCHOP均为一线首选方案,中国R-GemOx、自体造血干细胞移植可作为一线疗
11、法HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved上市药物:近10年,11个药物上市用于DLBCL,CAR-T技术日渐成熟,4款细胞疗法药物获批;中国DLBCL市场发展迅速,2款药物上市,多款药物进入临床后期数据来源:FDA/NMPA/EMA/HMA/PMDAp DLBCL多方面拓展开发:新机制:CAR-T细胞疗法均处于上市初期,用于DLBCL的后线治疗 新剂型:盐
12、酸苯达莫司汀(商品名,TREAKISYM)为新剂型品种,在美国用于CLL及惰性B-NHL,在日本获批用于DLBCL 新适应症:塞利尼索在华拓展DLBCL,此前已获批用于MM 新治疗线:Polatuzumab vedotin+RCHP治疗初治DLBCL于2022年3月获EMA CHMP积极意见,近期有望获批近10年DLBCL的获批药物上市国家分布p 国内企业布局策略:主要采用合作引进的模式 技术引进:瑞基奥仑赛基于Juno医疗的CAR-T细胞工艺平台开发,药明巨诺由药明康德与美国Juno公司共同创立 品种引进:4个品种通过创立合资企业/协议引进 Loncastuximab tesirine及阿基
13、仑赛通过合资企业引进 诺诚健华及德琪医药通过协议分别获得Tafasitamab及塞利尼索地区权益 仿制:注射用匹杉琼2012年在欧盟获准单一疗法治疗r/r 侵袭性B-NHL,国内多家企业布局仿制药,其中正大天晴进展较快,预计2022年上市中国企业合作引进中国上市适应症序号药物名称公司靶点技术类型上市适应症上市国家/地区首批地区/年份中国研究阶段1Relmacabtagene autoleucel/瑞基奥仑赛药明巨诺CD19CAR-T细胞疗法3L LBCL中国中国/2021上市/2021年2Lisocabtagene maraleucelBMS3L LBCL,FL美、欧、日美国/2021/3Ti
14、sagenlecleucel诺华B-ALL;3L LBCL美、欧、日等美国/2018/3L LBCL美、欧、日、中等美国/2017上市/2021年4Axicabtagene ciloleucel/阿基仑赛Kite;上海复星凯特5Loncastuximab tesirineADC Therapeutics;瓴路药业ADC3L LBCL美国美国/2021临床III期6Tafasitamab(联合来那度胺)MorphoSys;诺诚健华单抗2L Combo DLBCL美、欧美国/2020批准临床7rituximab/hyaluronidase human/利妥昔单抗透明质酸酶罗氏CD20FL,DLBC
15、L,CLL美、欧欧盟/2014/8Polatuzumab vedotin/维博妥珠单抗(联合苯达莫司汀和利妥昔单抗)基因泰克CD79bADC2L Combo DLBCL美、欧、日等美国/2019BLA9Selinexor/塞利尼索Karyopharm Therapeutics;德琪医药XPO1小分子靶向药MM;2L DLBCL美国美国/2019临床II/III期10Bendamustine hydrochloride/盐酸苯达莫司汀Eagle Pharma;SymBioPharma;Teva Pharma/化疗药CLL;2L Combo DLBCL美、欧、日美国/2015/11Pixantro
16、ne/马来酸匹杉琼施维雅2L B-NHL欧盟欧盟/2012/HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved70%57%76.2%82.7%57%38%62.4%68.5%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%mOS(2年)mPFS(2年)CRORRRCHOPCHOP初治DLBCL药物:利妥昔单抗一线用药地位稳固,BLA品种利珀妥单抗的疗效与利妥
17、昔单抗相当序号药物名称企业DLBCL最高阶段临床试验设计临床试验结果(试验组/对照组)试验组对照药给药方式入组人数OS(%)PFS(%)CR(%)ORR(%)1Rituximab/利妥昔单抗Biogen;Roche上市RCHOPCHOP 375 mg/m2,每3周给药一次,共8个周期3992年70%/57%2年57%/38%76.2%/62.4%82.7%/68.5%2Ripertamab/利珀妥单抗神州细胞BLARipertamab+CHOPRCHOP375 mg/m2,每3周给药一次,共6个周期3642年82.8%/83.3%1年81.3%/82.8%70.5%/75.4%94.5%/94
18、.1%p DLBCL一线用药:R-CHOP为NCCN和CSCO指南推荐一线首选方案 Rituximab:试验组2年mOS(%)、2年mPFS(%)、CR均显著性高于对照组 Ripertamab:已在中国递交BLA,Ripertamab+CHOP有望成为指南一线用药注:(m)OS,(median)overall survival;(m)PFS,(median)progression-free survival;CR,complete response;ORR,objective response rate;GCB,germinalcenter B-cell-like,生发中心B细胞样亚型。利妥昔
19、单抗ORR未做显著性统计 RCHOP与CHOP相比,2年mOS、2年mPFS、CR均体现出显著性差异 利珀妥单抗+CHOP与利妥昔单抗+CHOP的疗效相比非劣数据来源:利妥昔单抗注射液说明书;ASH;New England Journal of Medicine,January 2002 P0.01P0.005P0.00183.3%82.8%75.4%94.1%82.8%81.3%70.5%94.5%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%mOS(2年)mPFS(1年)CRORRP0.05RCHOPRipertamab+CHOPHLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询
20、与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved序号药品名称企业靶点临床试验设计试验组对照药 评估人数1Selinexor/塞利尼索浙江德琪;KaryopharmXPO1单药/1342Lisocabtagene maraleucelBMSCD192563Loncastuximab tesirine/替朗妥昔单抗Overland ADCT BioPharma1454Axicabtagene ciloleuc
21、el/阿基仑赛复星凯特;Kite1015Relmacabtagene autoleucel/瑞基奥仑赛药明巨诺586Tisagenlecleucel/替沙仑赛Novartis687Pixantrone Servier,Roche1408Tafasitamab/坦昔妥单抗诺诚健华;Incyte;MorphoSys+来那度胺809Bendamustine/苯达莫司汀SymBio;Teva/+R5910 Polatuzumab vedotin/维博妥珠单抗RocheCD79b+BRBR80p 10个上市药物可用于r/r DLBCL:包括4个CAR-T细胞疗法,3个单抗,3个小分子化药;阿基仑赛、瑞基
22、奥仑赛、Lisocabtagene maraleucel、坦昔妥单抗、维博妥珠单抗在各药效指标上表现优秀ORR&CR:CAR-T细胞疗法的ORR及CR较高,瑞基奥仑赛的ORR为77.6%,阿基仑赛的CR为54%mDOR:坦昔妥单抗、维博妥珠单抗、替朗妥昔单抗、阿基仑赛的mDOR均超过10个月。替沙仑赛在61例可评估患者中,mDOR36个月内未达到mOS:坦昔妥单抗、阿基仑赛、瑞基奥仑赛在报告期内未达到mOS;CAR-T细胞疗法的mOS较长mPFS:坦昔妥单抗、维博妥珠单抗mPFS较长,分别为11.6月、9.5月,高于CAR-T品种selinexor单药药效欠佳,但抑制核输出蛋白XPO1的独特机
23、制使其具有较大的联合用药潜力r/r DLBCL上市药物药效对比:坦昔妥单抗、维博妥珠单抗及CAR-T产品药效较突出注:NR,not reached;NE,not estimable;NA,not applicable;OS,overall survival;PFS,progression-free survival;DOR,duration of response;CR,complete response;ORR,objective response rate;R,rituximab;B,bendamustine数据来源:药品说明书;Lancet Oncol;British Journal o
24、f Haematology;ASCO Journals;PubMed(药效数据基于最新的长期研究结果)76%29%40%48%53%58%63%73%74%78%bendamustineselinexorpixantroneloncastuximab tesirinetisagenlecleuceltafasitamabpolatuzumab vedotinlisocabtagene maraleucelaxicabtagene ciloleucelrelmacabtagene autoleucelNA13%24%25%39%40%50%53%54%52%NA2.65.34.92.911.69
25、.56.85.97ORR(%)CR(%)mDOR(月)mOS(月)mPFS(月)NA9.3NA13.4NE43.912.61211.18NA910.29.511.133.512.421.1241HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved4款CAR-T产品用于后线治疗r/r LBCL,DLBCL为主要亚类,疗效及安全性卓越序号药品英文名药品中文名商品名企业中国中
26、标价给药量(1次)1axicabtageneciloleucel阿基仑赛Yescarta复星凯特;Kite120万元2106CAR-T cells/kg2lisocabtagenemaraleucel/BreyanziBMS/0.5108-1.1108CAR-T cells3tisagenlecleucel替沙仑赛KymriahNovartis/1.0108-5.2108CAR-T cells4relmacabtagene autoleucel瑞基奥仑赛倍诺达药明巨诺129万元1.0108-1.5108CAR-T cells35%12%46%4%87%31%94%13%20%3%48%5%58
27、%18%74%23%0%20%40%60%80%100%NT(Any)sNT(Grade 3)CRS(Any)sCRS(Grade 3)BreyanziYescarta倍诺达KymriahDLBCL-NOS,51%DLBCL with tFL,22%HGBCL,13%PMBCL,6%其他,8%DLBCL-NOS,76%DLBCL with tFL,16%PMBCL,8%DLBCL-NOS,80%DLBCL with tFL,18%其他,2%DLBCL-NOS,70%DLBCL with tFL,15%PMBCL,7%其他,8%BreyanziYescartaKymriah倍诺达r/r LBCL
28、患者中主要包括DLBCL-NOS,DLBCL tFL,PMBCL,HGBCL等临床试验入组的患者中,DLBCL-NOS的比例均超过50%患者类别 药效:Breyanzi、Yescarta、倍诺达的ORR均超过70%,CR均超过50%,体现出较高的临床获益。患者生存期较长,Yescarta、倍诺达在随访期内未到达mOS。Kymriah疗效相较欠佳,但其用于治疗r/r ALL的疗效显著 安全性:Breyanzi和倍诺达的严重不良事件sNT和sCRS发生率更低,安全性在同类产品中更具优势注:DLBCL-NOS,非特指弥漫性大B细胞淋巴瘤;tFL,非霍奇金淋巴瘤转化复发;PMBCL,原发性纵隔大B细胞
29、淋巴瘤;HGBCL,高级别B细胞淋巴瘤;CRS,细胞因子释放综合征;NT,神经毒性;ALL,急性淋巴细胞白血病数据来源:药品说明书;药明巨诺投资者演示材料;Am J Hematol;PubMed(药效数据基于药品说明书)21.1NRNR11.16.85.972.916.79.28NE54%51%52%32%73%72%78%50%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%055BreyanziYescarta倍诺达KymriahmOS(月)mPFS(月)mDOR(月)CR(%)ORR(%)全球用于治疗r/r LBCL的上市CAR-T产品有4个,商品名分别为
30、Yescarta、Breyanzi、Kymriah、倍诺达 CAR-T疗法仅需一次治疗,剂量单次或分批输注,正常成人CAR-T细胞输注量约在108级别HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved全球共197个DLBCL在研品种,1个处于NDA;中国共68个在研品种;CD19、CD20、BTK为研发的热门靶点主要布局企业分布临床阶段&技术类型分布热门靶点分布610
31、8222961NDA/BLA临床III期临床II期临床I期批准临床申请临床 85个小分子靶向药:小分子BTK抑制剂开发的成熟化,催化用于DLBCL的小分子靶向药的开发,该领域中14/85个品种靶向BTK,中国有11个BTK处于临床阶段 50个抗体:单抗技术逐渐成熟,多靶点抗体开发成为热点,16/50个在研多抗主要靶向CD3,CD20 31个细胞疗法:CAR-T细胞疗法在DLBCL领域的陆续获批推动CAR-T细胞疗法的持续开发,其中21/31个CAR-T细胞疗法靶向CD4333387655443024681012BMS艾伯维诺华阿
32、斯利康 百济神州默克武田吉利德罗氏临床III期临床II期临床I期123456百济神州恒瑞罗氏诺诚健华诺华强生和记黄埔 正大天晴信达NDA临床III期临床II期临床I期申请/批准临床43940424204311487923NDA/BLA临床III期临床II期临床I期批准临床小分子靶向药抗体细胞疗法ADC其他重组蛋白基因疗法数据来源:FDA/NMPA/PMDA/EMA/clinicaltrials.gov/CDE/公开数据整理HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目
33、咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights ReservedBLA&III期品种:15个品种处于BLA&临床III期,8个品种在中国开展临床p BLA品种利珀妥单抗以2类生物药申报:2019年BLA,拟用于NHL;基于利妥昔单抗(美罗华)研制的人鼠嵌合抗CD20单抗,但一级结构与美罗华不同p 新型CAR-T细胞疗法大幅缩短细胞生产周期:诺华继Kymriah后开发的新一代CAR-T细胞疗法Kymriah自白细胞单采到输注CAR-T细胞平均需52天,患者需桥接化疗缓解疾病进展,新一代CA
34、R-T可在2天内制造中国 开发/上市序号 品种名称/代码开发企业靶点上市适应症中国临床阶段技术类型BLA品种1Ripertamab/利珀妥单抗神州细胞CD20/BLA单抗临床III期品种1Acalabrutinib/阿卡替尼阿斯利康BTKCLL,MCL临床III期小分子靶向药2Orelabrutinib/奥布替尼诺诚健华;BiogenCLL/SLL,MCL3Chidamide/西达本胺微芯生物HDACPTCL4EnzastaurinAytu BioScience Inc;索元生物PKC/5Glofitamab罗氏CD3,CD20双抗6EpcoritamabAbbVie Inc;Genmab A
35、/S临床I/II期7Mosunetuzumab罗氏/8YTB-323诺华CD19/CAR-T细胞疗法9Zilovertamab VedotinMerck&Co IncROR1批准临床ADC10Brentuximab vedotin/维布妥昔单抗Seagen Inc;TakedaCD30sALCL,cHL,pcALCL,MF/11 AvelumabMerck KGaA;Pfizer IncPD-L1MCC,UC单抗12 ublituximab+umbralisibTG Therapeutics IncCD20,PI3K,CK1/联合用药13 Lenalidomide/来那度胺BMS/MM,MDS
36、,MCL,FL,MZL免疫调节剂14 vincristine sulfate/长春新碱脂质体Acrotech Biopharma LLC;CASI PharmaALL化疗药122334CAR-T细胞疗法ADC单抗双抗其他小分子靶向药技术类型分布靶点分布p 适应症的拓展:BLA&临床III期品种包括7个上市药物及2个已申报上市品种,其中4个已在中国获批上市 Mosunetuzumab已向EMA递交用于FL的BLA,且获得CHMP 积极意见,建议有条件批准,Mosunetuzumab同时在中国开发针对FL的临床I期研究 ublituximab+umbralisib 联合疗法用于DLBCL处于部分暂
37、停状态,基于UNITY-CLL 3 期试验的OS 结果不理想,TG Therapeutics 已撤销ublituximab+umbralisib 联合疗法用于CLL/SLL的上市申请;2021年获批用于FL及MZL 的umbralisib 撤市;而对于ublituximab的开发仍在进行,2021年递交用于MS的BLA;注:多发性骨髓瘤MM;急性淋巴细胞白血病ALL;慢性淋巴细胞白血病CLL;弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL;滤泡性淋巴瘤FL;套细胞淋巴瘤MCL;霍奇金淋巴瘤HL;系统性间变性大细胞淋巴瘤sALCL;原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤pcALCL;蕈样真菌病MF;尿路上皮癌UC;边缘区
38、淋巴瘤MZL;骨髓增生异常综合症MDSHLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved新靶点、新机制、新技术推动DLBCL创新品种的开发pCD3,CD20双抗:与T细胞表面抗原CD3及肿瘤细胞表面抗原CD20同时结合形成免疫突触,诱导T细胞介导的肿瘤杀伤信号转导CD20在恶性肿瘤表面表达:B细胞表面标志物,参与B细胞的发育和分化,在包括CLL、DLBCL、FL和MC
39、L的大多数B细胞恶性肿瘤中表达CD3在T细胞表面表达:T细胞表面受体(TCR),是由4个亚基(、)组成的多聚体蛋白,CD3参与诱导T 细胞活化及下游信号转导3个CD3,CD20双抗开展DLBCL的临床III期研究AbbVie,Genmab结构特点阶段性临床结果MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamabRoche含有2个靶向CD20的Fab区,一个靶向结合CD3的Fab区2个Fab区,一个靶向CD20,另一个靶向CD3基于GenMab的DuoBody技术平台开发,完全保留IgG1的结构,具有规则的IgG1药代动力学特性;保留了Fc介导的补体依赖的细胞毒性(CDC)作用和
40、抗体依赖的细胞毒性(ADCC)作用等63.1%65.0%73.0%EpcoritamabMosunetuzumab+PolivyGlofitamab+PolivyRocheORR49.7%18%55%EpcoritamabMosunetuzumab+PolivyGlofitamab+PolivyCRS注:Mosunetuzumab开展针对NHL的临床III期,其中纳入DLBCL患者;其阶段性临床结果来自纳入DLBCL患者的临床I/II期GO40516 研究NCT03671018数据来源:63st ASH abstract;官网;https:/ 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项
41、目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved下一代CAR-T平台:T-Charge CAR-T平台p T-Charge平台:诺华生物医学研究所(NIBR)开发,包括 YTB323 和PHE885 的多种 CAR-T 疗法正在使用该平台开发 保留T 细胞干性(T细胞自我更新和成熟的能力),从而产生增殖潜力更大和耗尽T细胞更少的产品 将离体培养时间缩短至约 24 小时,制造最终产品所需时间不到2天:CAR-T细胞扩增主要发
42、生在患者体内(体内),无需在体外(离体)延长培养时间。与传统的CAR-T相比,T-Charge平台通过简化流程提高效率 T-Charge平台开发的CAR-T细胞产品,输注剂量可减少10-50倍阶段性临床结果25%25%75%75%CRORRCRORR实验设计数据来源:https:/ ASH abstractDL1DL2给药剂量:DL1:2.5106个CAR+细胞n=4DL2:12.5106个CAR+细胞n=10DL3:25-40106个CAR+细胞n=1主要终点:前 28 天DLT发生率;RP2D可评估病例有效性安全性27%13%40%27%CRSAE GR5AE GR4AE GR3NCT03
43、960840YTB323 单药 单次给药HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights ReservedEnzastaurin:索元生物2014年自礼来引进,拥有该药全球研发、生产和销售的全部权益数据来源:索元生物招股书;NR=not reach非环状的双吲哚马来酰亚胺,强效选择性蛋白激酶 C(PKC,IC50 6 nM)抑制剂多适应症开发:目前开展治疗DLBCL及脑胶质瘤的临床I
44、II期海外多TA拓展:2021年Aytu Biopharma自索元生物获得肿瘤学外罕见遗传性儿科疾病及先天性疾病开发的全球权益,目前正在开发血管性埃勒斯-当洛综合征(vEDS)索元生物基于礼来曾开展的PRELUDE试验发现了生物标志物DGM1对PRELUDE试验受试者血样DNA进行全基因组扫描,发现并确定全新的药物基因组生物标志物DGM1,与Enzastaurin试验组受试者的总生存率高度相关DGM1为位于人类8号染色体上的两个SNP的特定组合,SNP代号309605(rs309605)和SNP代号309604(rs309604)阶段性研究结果DGM1+组 mOS:NR;DGM1-组 mOS:
45、22.5 个月R-CHOP/Enzastaurin,DGM1DGM1+,高危DLBCL(IPI3)亚组OSR-CHOP/Enzastaurin组mOS:NR;R-CHOP组 mOS:32.3个月p Enzastaurin及其代谢产物通过抑制PKC及磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路转导,阻断糖原合成酶激酶3在第9位丝氨酸(GSK3)磷酸化,诱导细胞凋亡,进而发挥抗癌作用HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPP
46、Y LIFE TECHNOLOGY All Rights ReservedBTK抑制剂作用机制:抑制肿瘤细胞内部与其生存、增殖、黏附相关的信号传导通路,从而发挥抗癌作用作用机制BTK包含659个氨基酸和5 个不同的蛋白相互作用域BTK存在于细胞质中,其PH域与PI3K生成PIP3相互作用后会被短暂募集至细胞膜上:BTK 激酶域 Y551 位点被 Syk 或 Src 激酶磷酸化,提高 BTK 的催化活性 BTK SH3 域 Y223 位点发生自磷酸化,BTK充分激活 抗原依赖性BCR信号传导中:BTK可被PI3K或SYK激活,通过与 BCR 交联激活磷脂酶 C、丝裂原活化蛋白激酶,NF-B和蛋白
47、激酶 B,从而调节B细胞存活,增殖,分化和抗体分泌 趋化因子受体信号转导中:骨髓和生发中心高表达的CXCL12与CXCR4结合并通过G蛋白诱导BTK活化,进而使PLC2,ERK1/2,JNK和AKT磷酸化,从而调节细胞粘附和迁移 不依赖抗原的TLR信号传导中:TLR配体结合TLR胞外域后,通过募集接头蛋白 MyD88在胞质 TIR 域启动信号转导。BTK可以直接与大多数TLR的胞内结构域相关蛋白相互作用,从而诱导NF-B,激活蛋白1(AP1)和干扰素调节因子(IRF3)激活的下游转录,进而促进细胞增殖,抗体分泌,抗体类型转换和促炎细胞因子的产生数据来源:1 Wen T,Wang J,Y Shi
48、,et al.Inhibitors targeting Brutons tyrosine kinase in cancers:drug development advancesJ.Leukemia.2布鲁顿酪氨酸激酶及其抑制剂研究进展J.上海医药 2020年41卷15期,8-12,70页,CA,2020.BTK缺乏时,BCR介导的抗凋亡蛋白 Bcl-xL的活性降低,B 细胞凋亡显著增加;细胞周期蛋白 D2的表达降低,B 细胞难以从细胞周期 G1 期转变至S期。BTK 调控血管细胞黏附分子-1 和纤连蛋白的整合素 41介导的 B 细胞的黏附作用HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HL
49、T 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved5个BTK抑制剂获批用于血液瘤,2020年BTK抑制剂销售额达到近70亿美元,霸主地位突显药物名称原研公司上市情况CLLMCLPCNSLMZLWMB细胞淋巴瘤DLBCLNHLFLPMBLMMIbrutinib/伊布替尼艾伯维2013-11(美)2014-10(欧)2016-03(日)2017-08(中)获批获批获批获批获批3期3期2期3期Acalabrutinib/阿卡
50、替尼阿斯利康2017-10(美)2020-11(欧)2021-04(日)获批获批2期2期2期3期2期2期2期1期NDA3期Zanubrutinib/泽布替尼百济神州2019-11(美)2020-06(中)2021-11(欧)获批获批获批获批1期2期2期2期Tirabrutinib小野制药/吉利德2020-03(日)获批获批Orelabrutinib/奥布替尼诺诚健华2020-12(中)获批获批2期NDA3期中国获批/在研数据来源:FDA/NMPA/EMA/PMDA/clinicaltrails/公开数据整理伊布替尼阿卡替尼泽布替尼Tirabrutinib奥布替尼HLT 项目咨询与评估部HLT
51、项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved阿卡替尼伊布替尼初治CLL:Calquence+Obinutuzumab 2年PFS达到93%,ORR为94;VS GClb 将疾病进展或死亡风险降低 90%复发/难治CLL:15个月PFS为83%;CALQUENCE VS IDR或BR,疾病进展/死亡的风险降低69泽布替尼BTK抑制剂显著控制疾病进展,伊布替尼单药治疗初治CLL 5年PFS高达70
52、%,疾病进展/死亡风险降低 85%奥布替尼r/r CLL/SLL r/r MCLn8086中位随访时间14.3月15.0月ORR73.8%77.9%CR10.0%25.6%PR63.8%52.3%mDORNRNRTirabrutinibr/r PCNSLWM320mg组480mg组初治r/r n2017189ORR60.0%52.9%88.9%8/9CR10.0%5.9%0.0%0Cru15.0%29.4%0.0%0PR35.0%17.6%88.9%8/9MR0.0%0.0%5.6%1/9SD20.0%17.6%5.6%0注:NR,not reached;PFS,progression-fre
53、e survival;mDOR,median duration of response;CR,complete response;CRu,unconfirmed complete response;ORR,overall response rate;MR,minimal response;PR,partial response;SD,stable disease数据来源:药品说明书,公司官网,HCP siteHLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright
54、2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved全球28个BTK在研品种:Pirtobrutinib处于NDA阶段,7个临床II期,19个临床I期,1个刚获批临床,其中17个在中国开展临床序号药物名称原研公司CLLMCLMZLWM淋巴瘤/NHLDLBCLFLAMLPCNSL骨髓纤维化1PirtobrutinibRedx Pharma Plc3期NDA2期3期2期3期3期2CT-1530北京赛林泰医药技术有限公司2期1期3Edralbrutinib/SHR-1459恒瑞医药2期4Nemtabrutinib/MK-1026ArQule Inc2期2期2期
55、2期1期2期2期1期1期5spebrutinibAvila Therapeutics Inc2期1期6TL-895Telios Pharmaceuticals Inc2期2期2期2期2期2期2期7DTRM-555浙江导明医药科技有限公司2期2期8HZ-A-018杭州珠联医药1期2期9ABBV 992AbbVie1期10KeynatinibMedolution1期11AS-1763Carna Biosciences Inc烨辉医药1期1期12BGB-16673百济神州1期13abivertinib杭州艾森医药研究有限公司1期1期1期1期14BT-1053成都倍特药业1期15DTRMWXHS-12
56、浙江导明医药科技有限公司1期1期16FCN-647重庆复创1期17HMPL-760和记黄埔1期18GB-5121Gossamer Bio Inc1期19JNJ-64264681强生1期1期20luxeptinib(Btk/Syk/VEGFR2)CrystalGenomics Inc1期1期1期21DTRM-505浙江导明医药科技有限公司1期1期22NX-2127Nurix Therapeutics Inc1期1期1期1期1期1期1期23NX-5948Nurix Therapeutics Inc1期1期1期1期1期1期1期1期24ZXBT-1158广州必贝特医药1期25HSK-29116四川海思
57、科制药有限公司1期26TT-01488药捷安康1期批准临床27XNW-1011苏州信诺维医药科技有限公司1期28SYHA-1811石药集团 上海润石医药批准临床批准临床批准临床批准临床批准临床批准临床中国在研数据来源:FDA/NMPA/EMA/PMDA/clinicaltrails.gov/临床试验登记信息平台/公开数据整理HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reser
58、ved18个BTK抑制剂在中国开展临床研究,适应症开发集中在NHL,主要为CLL及MCL序号药物名称原研公司淋巴瘤/NHLCLLMCLMZLWMDLBCLFLPCNSL1Acalabrutinib/阿卡替尼阿斯利康2期NDA3期3期2PirtobrutinibRedx Pharma Plc2期3期3期3CT-1530北京赛林泰医药技术有限公司1期2期4Edralbrutinib/SHR-1459恒瑞医药2期5HZ-A-018杭州珠联医药1期2期6Nemtabrutinib/MK-1026ArQule Inc1期1期1期7AS-1763Carna Biosciences Inc 烨辉医药1期1期
59、8BGB-16673百济神州1期9Abivertinib杭州艾森医药研究有限公司1期1期1期1期10BT-1053成都倍特药业1期11DTRMWXHS-12浙江导明医药科技有限公司1期1期12FCN-647重庆复创1期13HMPL-760和记黄埔1期14ZXBT-1158广州必贝特医药1期15HSK-29116四川海思科制药有限公司1期16XNW-1011苏州信诺维医药科技有限公司1期17TT-01488药捷安康批准临床18SYHA-1811石药集团 上海润石医药批准临床批准临床批准临床批准临床批准临床批准临床阿卡替尼已在国外获批上市用于CLL及MCL,Pirtobrutinib已在国外递交M
60、CL NDA83%的国内在研项目由国内企业参与开发,BTK交易频发TG Therapeutics从恒瑞获得SHR-1459在日本以及亚洲以外其他全部国家和地区的开发权利,恒瑞获得3.5亿美元+销售分成Sorrento Therapeutics基于与艾森医药的的独家许可协议,获得Abivertinib中国境外所有地区的所有适应症的开发权益211311批准临床临床I期临床II期临床III期NDA中国最高临床阶段数据来源:FDA/NMPA/EMA/PMDA/clinicaltrails.gov/临床试验登记信息平台/公开数据整理CDD与项目评估 公司技术平台特点 核心项目技术分析 核心项目的竞争格局分析 专利分析 项目的销售收入预测 主要成本分析 估值 交易顾问服务 上市招股书的撰写 商业计划书撰写 投募可行性分析 财务顾问决策支持服务 治疗领域行业分析 热门技术行业分析 热门方向行业分析 适应症分析 靶点分析产品管线规划与行业mapping基于证据,提供方案,落地实施上市前项目咨询与评估服务联 系 人:宋艳联系电话:电子信箱:地址:北京海淀区花园北路35号健康智谷大厦9层