2 0 2 3 年深度行业分析研究报告20102失眠化药市场具有巨大成长空间失眠新药研发热情高涨，新品有望陆续获批目 录CONTENTS03相关标的301失眠化药市场具有巨大成长空间4失眠分为短期和慢. 

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敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告|行业深度报告 2023 年 12 月 31 日 推荐推荐（维持）（维持）保健品行业更新报告保健品行业更新报告 消费品/食品饮料 后疫情时代，健康意识持续提升下，. 

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请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明证券研究报告证券研究报告industryId医药行业医药行业investSuggestion推荐推荐(investSugge.  

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0失眠药行业：失眠化药成长空间巨大，新品放量可期证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S01邮箱：证券研究报告|行业专题生物医药2023年12月28日1请务必阅读正文之后的信息披露及法. 

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 本报告版权属于国投证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。1 20232023 年年 1212 月月 3131 日日 医药医药 行业专题行业专题 合成生物学行业专题系列一：建物致合成生物学行业专题. 

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1|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 行业专题报告行业专题报告|美容护理美容护理 口护行业稳步扩容，关注细分赛道机会 口腔护理行业报告 核心结论核心结论 行业评级行业评级 超配超配 前次评.

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 2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目录一、政策推动+模式创新，中医药大健康产业迎黄金发展期二、中医药大健康产业投融资趋于活跃三、“中医药+”发展未来可期四、投资策略及风险提示2qVgUcZpXjU.

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1 “迅猛新分子”白皮书 药明康德内容团队出品 2023 年 11 月 2 卷首语卷首语 当新分子浪潮汹涌而至当新分子浪潮汹涌而至 以细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物以及 RNA 疗法等为代表的新分子治疗模式，正迎来快速发展期。对于整个医药行业的研发格局，这些疗法无疑带来颠覆性的变革。从近年来已获批准新药和生物医药公司最新研发管线来看，新分子类型（New Modality）疗法的研发步伐越发疾进。全球监管机构也认识到其潜能，为其开发进程提供了众多指导及促进措施。毫无疑问，新分子疗法在疾病治疗中的优势备受瞩目。首先，如基因疗法、反义寡核苷酸（ASO）及 RNAi疗法等，能够靶向传统疗法无法靶向的疾病，为应对疾病提供更广泛治疗选择。即使对传统疗法可靶向的疾病，新分子类型疗法也有望提供更安全、更有效的治疗方式，造福更多患者。另一个优势在于，新分子治疗模式可以进行模块化设计，且其模块可根据不同靶点进行更换。这就意味着，随着技术平台的成熟，新疗法可以在相对较短时间内开发出精准的治疗方案。更重要的是，基因疗法与细胞疗法为“治愈”难治疾病提供了可能性，如通过一次治疗即有可能“治愈”疾病。例如，全球首位接受 CAR-T 治疗的患者 Emily Whitehead 已健康 10 年，另两名接受 CAR-T 治疗的成年患者也已健康十载。我们相信，随生物医药技术日新月异，各种创新治疗模式层出不穷，将对生物医药行业产生深远影响。不难预见，细胞和基因疗法发展迅猛，正在引领新一轮产业浪潮。同时，包括寡核苷酸疗法、蛋白降解剂、肽类药物等创新疗法也在同时积极发展，有望为患者提供更丰富的治疗选择。在此“迅猛新分子”白皮书中，我们将展现来自全球领域 50 多位新分子疗法先锋的独家访谈。他们将带来对于新分子类型药物研发现状、挑战和趋势的深刻洞见。让我们掀开新的篇章，并一道期盼，在创新力量的驱动下，生物医药产业的未来会更加蓬勃发展，也将更好地造福人类健康！3 目录目录 卷首语卷首语 .2 2 当新分子浪潮汹涌而至.2 综述综述 .5 5 一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来.5 攻克“不可成药”，这些进展你都知道吗？.9 批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势.15 RNA 疗法时代，谁能成为产业“新宠儿”？.20 奇迹 or 契机？细胞与基因疗法的破局之道.24 人物访谈人物访谈 .2929 俞立教授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何特色？.29 姜伟东博士创立，Pre-A 轮融资超 1 亿元，这家新锐有何特色？.34 立凌生物王文博博士：未来十年，TCR 疗法有望百花齐放！.38 领诺医药韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途是光明的！.43 吸引罗氏子公司超 1.9 亿美元合作，神曦生物有何特色？.48 邦耀生物郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房”.53 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略是？.58 3 年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？.63 新景智源彭松明博士：两年内将推动 24 款 TCR-T 产品进入临床.71 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家 RNA 新锐如何增强基因表达？.76 AAV 也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？.80 利用深度学习技术挑战“不可成药”界限，这家新锐打算怎么做？.83 首款基因疗法获批临床，C 轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？.87 当 XDC 遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访张富尧博士.92 泽生科技周明东博士：专注 23 年，只为患者开发中国原研新药！.96 柏全生物创始人许杰博士：抗肿瘤新靶点的探寻需要敬畏生命之心.101 聚焦“难以成药”靶点，3 款产品已进入临床，勤浩医药有何独特之处？.105 A 轮融资超亿元，首款产品即将申报上市，宁丹新药有何特色？.111 A 轮融资超 2 亿元，开发创新 rAAV 基因疗法，至善唯新有何特色？.116 贝斯生物徐天宏博士：立足碱基编辑等底层技术，开发突破性 CGT 疗法！.121 手握基因组“铅笔和橡皮”，我们能为患者带来什么？.126 可瑞生物谢兴旺博士：未来 10 年，TCR 疗法有望迎来这些里程碑进展！.131 更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？.136 融资近一亿美元攻克“不可成药”，这家新锐打算怎么做？.139 用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？|迅猛新分子.141 癌症为什么难治？要怪就怪这种 DNA.144 标新生物杨小宝博士：未来 10 年，蛋白降解药物将进入百花齐放的时代.147 重建人体免疫平衡，这种“活疗法”能如何治愈疾病？.151 利用表观遗传调控技术，打造新一代基因编辑疗法！.154 能啃下实体瘤这块硬骨头，新型细胞疗法有哪些独到之处？.159 坚持“源头创新，靶点前移”，做真正有临床价值的新药！.162 从根源治疗脱发！这家新锐正在开发让毛囊再生的独特方法.166 启明创投等看好，超 10 款 CAR-T 产品在开发，原启生物有何独特之处？.169 4 探索“无法治愈”疾病治愈可能性，开发新一代化学诱导通用型细胞药物.174 近 10 款新药在开发，旨在改写肿瘤免疫治疗，汉康生技的底气是什么？.179 可延长动物模型寿命 4 倍！听大咖说这种基因疗法有什么不同？.183 开发全球首创 Bi-XDC，这家公司的底气是什么？|专访黄保华博士.186 另辟蹊径，全新策略能否突破实体瘤细胞治疗挑战？|专访孙敏敏博士.190 单一疗法覆盖多种癌症抗原，“全能型”肿瘤 NK 细胞疗法是如何诞生的.195 半年内连获两轮融资，这家新锐如何攻坚核药“硬骨头”？.198 拓领博泰尹航教授：加速实验室成果转化，开发全新机制自免疾病药物.203 穿越“寒冬”，迎接基因治疗的光辉未来|专访微光基因 CEO 胡洋博士.209 克服递送难关，这种基因疗法如何针对疾病源头？.214 格博生物 CEO 卢刚博士：蛋白降解药物研发道阻且长，但未来可期.217 如何完全发挥基因疗法潜力？新锐公司创始人这么看.222 如何突破核酸药物递送瓶颈？听听大咖怎么说.225 下一代免疫疗法即将问世，体内细胞重编程技术有望引领潮流.228 环码生物王泽峰教授：环形 RNA 技术还“年轻”，未来“大有可为”！.231 治疗神经退行性疾病，基因疗法成功的关键是什么？.235 每年批准上百款基因疗法，关键是什么？.238 对话赛岚医药 CEO 吴海平博士：改变细胞“命运”，表观遗传药物开发未来可期！.240 加速干细胞疗法产业化，我们还需要做些什么？|对话血霁生物创始人.246 解决细胞疗法来源瓶颈，这家新锐打算这么做.252 礼来亚洲基金、启明创投、红杉中国等看好，士泽生物有何独特之处？.255 A 轮融资近一亿美元，这家新锐如何突破核酸药物递送瓶颈？.259 映恩生物朱忠远博士：以三代 ADC 为起点，在创新药物开发路上用心奔跑.262 5 综述 一图看懂：一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来新分子治疗大潮汹涌而来 日前，一张来自行业媒体 BioCentury 的图片在朋友圈里传开，引起广泛关注。这张图总结了细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物等新兴的新分子治疗模式，自 2011 年以来的获批趋势。趋势表明这些全新类型疗法问世的速度正不断加快，更好地造福全球病患。图片来源：BioCentury 官网（https:/ 地递送到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞的影响。早在 2000 年，首款 ADC 疗法 Mylotarg 就获得 FDA 加速批准上市，用于治疗急性髓系白血病患者。然而由于毒副作用，它在获批 10 年之后退市。抗体偶联药物的开发也一度陷入沉寂。这是因为，这个概念看似简单，但是在实际操作中面临多重挑战。其中将细胞毒性药物与抗体偶联在一起的连接子的作用至关重要。如果连接子太早释放药物，就会在血液中产生脱靶毒性；如果在靶细胞区域不能够有效释放载荷药物，又会影响对癌细胞的杀伤作用。因此，一个优秀的连接子要做到，对于载荷药物“不该释放时绝不放手，该释放时当机立断”。近年来，业界投入了大量的研发精力和资源用于优化抗体偶联药物的结构。随着关键技术的突破，抗体偶联药物终于破茧成蝶，接连获批。双特异性抗体的开发也需要面对疗法稳定性、递送模式和制造工艺方面的挑战。首款获批的双特异性 T细胞衔接蛋白 Blincyto 需要患者长时间持续接受静脉输注。随着双特异性抗体结构设计的完善，具有更长半衰期的双特异性抗体疗法不断出现，已经有上百款双抗疗法进入临床开发阶段。这些新分子治疗模式问世速度的加快，不但得益于研发瓶颈方面的突破，也体现了它们在治疗疾病上的优势。新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式在治疗疾病方面上的优势体现在多个方面。首先，它们可以用于靶向传统治疗模式无法靶向的靶点，比如基因疗法，反义寡核苷酸（ASO）和 RNAi 疗法治疗的疾病中，致病基因突变虽然已经被发现很久，但是它们无法用传统小分子或者抗体疗法进行靶向，新治疗模式提供了靶向这些靶点的新手段。即便是针对可以被传统治疗模式靶向的靶点，新治疗模式也可以提供更安全、有效、造福更多患者的疗法。这在 HER2 靶向疗法上得到充分的体现，靶向 HER2 的多款 ADC 表现出卓越的疗效。近日，阿斯利康和第一三共联合开发的 Enhertu 首次给 HER2 低表达的乳腺癌患者提供了 HER2 靶向治疗选择。其次，多种新分子治疗模式具有可编程的模块式设计方式，这意味着随着技术平台的成熟，它们可以在较短的时间里根据不同的靶点，替换疗法设计中的模块，迅速开发出具有针对性的疗法。比如 RNAi 疗法和ASO 疗法都通过与 mRNA 序列的互补结合来产生治疗效果。只要改变寡核苷酸的序列，就可以针对不同的靶点，开发出全新的疗法。在今年的药明康德全球论坛上，Laronde 公司首席执行官 Diego Miralles 博士表示，这种可编程的疗7 法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。这些可编程的新治疗模式，也给罕见病患者带来了希望。很多罕见病是由于基因中出现了罕见的基因突变，它们的患者人数稀少，甚至世界上只有一名患者。ASO 疗法可以通过与特定 RNA 结合，防止有毒蛋白的表达，或者改变 mRNA 的剪接，生成具有功能的蛋白。致力于开发 ASO 疗法的 Ionis 公司创始人 Stanley T.Crooke 博士已经成立了 n-Lorem 基金会，与学术机构和行业合作伙伴携手开发治疗超级罕见病患者的个体化 ASO 疗法。细胞疗法和基因疗法还提供了通过一次性治疗，“治愈”疾病的可能性。今年，首位接受 CAR-T 疗法治疗的儿童患者 Emily Whitehead 已经 10 年无癌了。今年在学术期刊 自然 上发表的论文中，全球知名 CAR-T 疗法专家 Carl June 教授领衔的团队发现，接受 CAR-T 治疗的两名成人患者也已经 10 年无癌。他表示：“基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T 疗法真的可以治愈癌症患者。”近日获得欧盟批准的基因疗法 Upstaza 的临床试验数据也显示，接受一次治疗后，患者的运动和认知功能改善可以持续 10 年之久。它们让“一次治疗，终身获益”的理想成为可能。展望未来展望未来 目前，多款双特异性抗体疗法处于 3 期临床开发阶段，不少双特异性抗体已经进入监管审评阶段，有望近日获得批准。比如，杨森公司的双特异性抗体 Tecvayli（teclistamab）已经获得欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）的推荐，有条件上市用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。罗氏的 Lunsumio（mosunetuzumab）已在欧盟获得批准，今年年底之前有望获得美国 FDA 的批准。艾伯维也计划在今年递交与 Genmab 合作开发的双特异性抗体疗法 epcoritamab 的上市申请。在基因疗法方面，未来一年中多款疗法可能获批上市，包括用于治疗 Leber遗传性视神经病变的 Lumevoq（lenadogene nolparvovec），治疗 地中海贫血的 betibeglogene autotemcel，治疗血友病 B 的etranacogene dezaparvovec，治疗血友病 A 的 valoctocogene roxaparvovec 等。更多的新分子治疗模式也在不断涌现，比如 CRISPR 基因编辑作为摘得诺奖桂冠的突破性发现，催生的体外基因编辑疗法 CTX001 有望今年递交监管申请，成为首个获批的基因编辑疗法。Intellia Therapeutics开发的体内编辑疗法也已经表现出治愈潜力。mRNA 技术在新冠疫苗开发领域获得成功之后，正在扩展到其它传染病和肿瘤学领域。全球的监管机构也认识到新分子治疗模式的潜力，并就其开发提供了多重指导和加速开发措施。比如，日前欧盟发布的优先药品（PRIME）认定 5 年分析报告显示，包含基因疗法和细胞疗法在内的先进治疗药物8 获得 PRIME 认定的比例最高。根据药明康德数据库的统计，最近 3 年里，基于新分子治疗模式的 23 款疗法和疫苗获得美国 FDA 的批准，约为 2019 年以前 FDA 批准的所有这类疗法总数的 150%。这些数据显示了新分子治疗浪潮汹涌而来的趋势。期待更多创新疗法早日问世，造福广大病患。（本文于 2022-08-10 发表于药明康德微信公众号）参 考 资 料：1 Letter from the Editor:new modalities to decorate your wall.Retrieved August 9,2022,from https:/ 9 攻克攻克“不可成药不可成药”，这些进展你都知道吗？，这些进展你都知道吗？纵观新药开发历史，“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个 KRAS 抑制剂在去年获批上市，这一领域又掀起了一波新的热潮。在这篇文章中，我们将为大家回顾 2022年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破，并展望这一领域的未来发展趋势。值得一提的是，今年这一领域共有 43 家新锐获得约 28.5 亿美元的早期融资。FDAFDA 新药：共价或别构抑制新药：共价或别构抑制 2022 年，FDA 批准了多款与“难以成药靶点”相关的新药，其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-class”新药，或是治疗某类疾病的“首款”疗法，这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去，许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。20222022 年获年获 FDAFDA 批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团队制图）队制图）今年 9 月，Sotyktu（deucravacitinib）成为首款获 FDA 批准上市的 TYK2 抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一，一方面，这是因为它是中重度银屑病口服疗法上，近 10 年来的首个创新；另一方面，这也是因为 TYK2 这个靶点的特殊性。10 作为 JAK 家族成员之一，TYK2 是一种介导 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前，科学家们就发现针对 TYK2 的抑制剂，也会抑制 JAK 家族的其他激酶，带来额外的副作用。而 deucravacitinib 则表明通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特异地抑制激酶活性，并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶，解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。今年 12 月，FDA 也批准了第二款直接抑制 KRAS 突变体活性的靶向疗法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（adagrasib）。这一疗法的问世不仅为携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者提供新的治疗选择，也进一步宣告 KRAS 抑制剂的成功不是偶然。未来针对 KRAS 其他突变，乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。除了这两款药物外，今年 FDA 批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制（详见上表）。展望未来，辉瑞（Pfizer）开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤健（Biogen）开发的用于治疗产后抑郁症和抑郁症的 GABAA 受体阳性别构调节剂 zuranolone 均已在美国递交上市申请，有望在 2023 年获得回复。这些疗法的进展，也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。蛋白降解疗法，未来的生力军蛋白降解疗法，未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外，以 PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展，也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年，此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐，比如 Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式进入临床，挑战知名的难成药靶点 STAT3。根据该公司最新信息，这款疗法已在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。又比如 Plexium 公司今年获得 1.02 亿美元的融资开发新一代靶向蛋白降解疗法，而其中就包括一款选择性降解 IKZF2 转录因子的分子胶传统意义上说，转录因子是一类难成药的靶点。除了这些进展外，其他一些蛋白降解疗法主要集中于已知可成药的靶点，以做概念的进一步验证。譬如 Arvinas 开发的靶向降解雌激素受体（ER）的 PROTAC 蛋白降解剂 ARV-471 日前公布了最新数据，在治疗晚期或转移性 ER /HER2-乳腺癌患者的 2 期临床试验中取得了 38%的临床获益率（CBR）。Nurix Therapeutics 的 BTK 靶向降解剂 NX-2127 在接受过多种前期治疗的复发/难治11 性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，也显示可以强力而且持久地降解 BTK，让多名患者获得有意义的临床获益。多项科学突破引人关注，未来可期多项科学突破引人关注，未来可期 2022 年，对于诸如 p53、Myc、WEE1 等“老大难”的不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并获得了令人欣喜的初步成果，为后续类似靶点的药物开发提供了可借鉴的路径。在靶向 p53 上，加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan M.Shokat 教授团队开发了一款能够与 p53 Y220C 突变体结合的小分子共价化合物，并实现了把其热稳定性恢复到和野生型 p53 相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向 p53 这一历史上“不可成药”靶点的大门。这一进展正是源自 KRAS 抑制剂带来的启示Shokat 教授的课题组已在靶向 KRAS 领域深耕多年。考虑到 RAS 蛋白本身缺乏可供药物结合的活性口袋，其团队在 2013 年的一篇自然论文中描述了将 KRAS G12C 突变体“锁死”在失活构象的“口袋”，为特异性抑制 KRAS G12C 突变体的活性提供了潜在靶标。这一思路有望同样应用于 p53 这个靶点。由 Shokat 教授联合创建的Nested Therapeutics 公司也在今年获得 9000 万美元助力，朝着这个目标发起冲击。与 RAS 蛋白类似，Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情况下甚至没有固定的构象，很难被小分子药物靶向。耶鲁大学的蛋白降解先驱 Craig M.Crews 教授团队在其之前开发的PROTAC 蛋白降解技术基础上，又开发了一种靶向降解目标蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一种转录因子，该团队将 Myc 结合的保守 DNA 序列与能够招募 E3 泛素连接酶的化学基团连接在一起，以求通过这种方式降解 Myc。体外实验显示，此种蛋白降解剂能够有效降低细胞内的 Myc 水平。研究人员表示，这种新技术不但可以降解 Myc 蛋白，同样也很容易拓展到靶向其它难以成药的转录因子。除了靶点抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，稳定靶标蛋白也是一种极具潜力的成药策略。加州大学伯克利分校的 Daniel Nomura 教授团队与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作开发了一种称为去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）的新治疗模式，该方法能利用去泛素化酶，去除会被降解的靶标蛋白表面的泛素链，从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。基于该机制，研究人员已开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年 7 月，一家名为 Vicinitas Therapeutics 的新锐公司获得 6500 万美元的 A 轮融资，拓展这一技术。12 投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药 今年，针对解决“不可成药”靶点，投资人们也展现出了相当的热忱。对新锐公司的早期（B轮及 B 轮前）投融资活动分析表明，投资人关注该领域的多种发展方向2022 年，这一领域共计有 43 家新锐获得了约 28.5 亿美元的融资。从早期投资结果我们可以发现，专注于开发赋能性技术的公司或平台更受亲睐。这些新锐公司的创新药物发现技术可能更好地模拟生物系统，提高研发速度和规模，让对化学空间的探索更为有效和广泛。2022 年，多家“平台型”或“发现引擎”公司获得了投资人的关注，以下列举几家典型的公司：Odyssey Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1.68 亿美元。通过结合人工智能和机器学习，该公司期望能更好地设计分子，并挑战那些已被验证但尚无上市的解决方案的靶点；OMass Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1 亿美元。它则利用天然质谱技术（Native MS）观察天然状态下的膜蛋白生物学，发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点，从而筛选可用于经过高度验证但难以成药的靶点的先导化合物；由诺奖得主 Robert Lefkowitz 教授共同创建的 Septerna 在 A轮融资中获得了 1 亿美元。该公司基于其独有的 Native Complex 技术平台，能够在细胞环境之外重现 GPCR 的天然结构、功能和动力学，并基于结构进行药物筛选和设计。除了创新药物开发平台，使用新方式抑制或降解具挑战性靶点的公司也是投融资的热点。Triana Biomedicines 公司在 A 轮融资中获得了 1.1 亿美元。该公司致力于开发基于 E3 泛素连接酶的分子胶，其药物发现引擎能够搜索 600 多种不同的 E3 连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3 连接酶进行药物开发；Bonum Therapeutics 是一家专注于开发基于其专有别构调节平台的条件性活化药物的公司，在 A 轮融资中获得了 9300 万美元。其新闻稿称，其开发的创新抗癌药物能在接触到肿瘤靶点后主动“变形”，精准抗癌的同时还能避免药物的副作用；GluBio Therapeutics 也在今年完成了两次 A 轮融资，总计获得近 7200 万美元。该公司正在开发分子胶和双特异性靶向蛋白降解剂。结语结语 2022 年，朝着攻克“难以成药”靶点的难题，医药产业们迈出了多个坚实的步伐无论是新药获批、临床进展、学术研究，都有一些可圈可点的进展。此外，多家具有潜力的公司也获得了资金的积极支持，有望为未来带来崭新的活力。我们相信，这些阶段性的进展，仅仅只是开始，13 还有太多”不可成药“的靶点等着我们去攻克。我们也期待在 2023 年能看到更多在这一领域上的好消息！（本文于 2022-12-28 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻，且针对“难以成药”靶点的新锐公司（定义为针对 KRAS 等知名不可成药靶点，或使用共价抑制、别构抑制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术开发主要管线），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。参考资料：1 U.S.Food and Drug Administration Approves Sotyktu(deucravacitinib),Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.Retrieved September 9,2022,from https:/ 2 Mirati Therapeutics Announces U.S.FDA Accelerated Approval of KRAZATI(adagrasib)as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)with a KRASG12C Mutation.Retrieved December 12,2022,from https:/ 3 FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizers Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.Retrieved September 9,2022 from https:/ 4 Sage Therapeutics and Biogen Present Further Analyses from Phase 3 SKYLARK Study of Zuranolone in Postpartum Depression at the European College of Neuropsychopharmacology(ECNP)Congress.Retrieved October 17,2022 from https:/ 5 Kymera Therapeutics Doses First Patients in Phase 1 Oncology Trials of STAT3 and IRAKIMiD Degraders KT-333 and KT-413.Retrieved June 15,2022 from https:/ 6 Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38%in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial(VERITAC).Retrieved November 22,2022 from https:/ 7 Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chronic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development.Retrieved May 26,2022,from https:/ 8 Guiley and Shokat,(2022).A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability.Cancer Discovery,https:/doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0381 14 9 Nested Therapeutics Launches With$125 Million Financing.Retrieved October 7,2022,from https:/ 10 Samarasinghe et al.,(2022).OligoTRAFTACs:A generalizable method for transcription factor degradation.RSC Chemical Biology,DOI:10.1039/d2cb00138a 11 Henning et al.,(2022).Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization.Nature Chemical Biology,https:/doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2 12 Vicinitas Therapeutics Launches With$65 Million in Series A Financing to Advance Precision Medicines to Stabilize Key Proteins to Treat Disease.Retrieved July 28,2022 from https:/ 13 ODYSSEY THERAPEUTICS ANNOUNCES OVERSUBSCRIBED$168 MILLION SERIES B FINANCING.Retrieved October 13,2022,from https:/ OMass Therapeutics Raises$100 Million in Series B Financing to Progress Drug Pipeline in Immunology and Rare Diseases.Retrieved December 26,2022，from https:/ Septerna Launches With$100 Million Series A Financing to Expand the Frontier of GPCR-Targeted Medicines Using the Native Complex Platform.Retrieved January 27,2022,from https:/ TRIANA Biomedicines Launches With$110M to 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的新闻稿，它也是治疗这一适应症的首款基因疗法。再将视线切换到细胞疗法。本年度，全球首个“现货型”同种异体 T 细胞免疫疗法获批，代表了细胞疗法领域的新突破。另一款获批的细胞疗法则由传奇生物与 Janssen 共同带来。它靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。后浪已至，未来已来后浪已至，未来已来 未来的突破，源自今日的创新。当前，细胞和基因疗法仍面临着递送、治疗效力、以及安全性等多个方面的挑战。针对这些瓶颈，医药产业也从未停止创新的脚步。今年取得硕果的多项进展，有望在未来转化为击败病魔的利器。今年在这一领域最受关注的新闻之一，莫过于个体化 TCR-T 疗法的曙光了。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术，科学家们成功改造了免疫细胞，使其能特异性识别每名患者的癌细胞，并发动集中攻击。该研究在顶级学术期刊自然上发表，其官方新闻也指出，这是个体化基因编辑和抗16 癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。88 款细胞和基因疗法在款细胞和基因疗法在 20222022 年得到年得到 FDAFDA 或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制图）图）17 另一项发表在科学上的研究同样值得关注。该研究使用创新的 mRNA 技术，直接在小鼠体内生成 CAR-T 细胞。这也有望解决离体细胞疗法在制造工艺方面的挑战。同期的一篇观点文章指出，它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向，迈出了重要一步。此外在今年底，细胞疗法也与单碱基编辑擦出了完美的火花。一名患有 T 细胞急性淋巴细胞白血病的小女孩在用尽了所有的治疗方案后，接受了一种特殊 CAR-T 疗法的治疗。这种疗法采用了单碱基编辑技术，去除了 T 细胞表面的一些特定蛋白，使其能在精准攻击癌细胞的同时不会“自相残杀”。截至目前，这名幸运的小患者已经半年不受癌症的侵扰。主导这项疗法背后的团队也期望将其疗法尽快应用于临床。除了让细胞疗法“如虎添翼”，基因编辑疗法在 2022 年也迎来了临床应用的新机遇。今年，一款治疗高血脂的单碱基编辑疗法进入临床，完成首名患者给药。这不仅是单碱基编辑疗法的突破，也是使用这一工具治疗常见疾病的新尝试。正如不少行业媒体所言，这是基于 CRISPR 的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步。布局未来，投资人看好哪些方向？布局未来，投资人看好哪些方向？细胞和基因疗法的未来发展趋势将是如何？在今年的投融资趋势中，我们或许可以管中窥豹，得见一二。在 2022 年，细胞和基因疗法领域共有 95 起融资事件，涉及 94 家新锐公司（有一家公司同年获得两轮融资），总计获得 43.6 亿美元融资。从这些新锐公司的技术平台上看，其核心技术均剑指制约领域发展的诸多瓶颈。在所有的公司中，数目最多的当属专注于开发专有载体的新锐，体现基因疗法的递送依然是行业中最为关注的问题。在传统的 AAV、腺病毒、慢病毒和脂质纳米颗粒之外，这些新锐有的在开发全新的病毒载体，以求实现精准的组织递送，或是大幅扩大递送的载荷；而有的在打造创新的非病毒载体，使用超声等手段实现基因疗法的特异性递送。另外一些新锐则期望突破细胞疗法制造的瓶颈。比如 Capstan Therapeutics 利用前文中提到的技术，正在致力打造体内细胞疗法。该公司的平台利用脂质纳米颗粒（LNP）将 RNA 递送至生物体内的细胞中，实现体内细胞重编程，并将它们转化为治疗性细胞产品（如 CAR-T）。今年 9 月，该公司获得 1.02 亿美元的 A 轮融资。除此之外，还有一些新锐公司期望拓展细胞疗法的治疗范围，治疗癌症之外的自身免疫等疾病，或使用逻辑门控增强细胞疗法的效力以及疗法的持久性。它们同样获得了投资者们的青睐。18 结语结语 以细胞和基因疗法为代表的创新疗法，变革了传统的医学模式，让许多罹患致命性疾病的患者看到了新的希望。经过数年间的发展，这一领域的发展已初具规模，但依旧面临着多方面的挑战。2022 年，细胞和基因疗法领域风起云涌，各方新秀轮番登场：细胞和基因疗法在监管获批，以及科学转化方面取得了不俗的进展，其发展创新活力也吸引了不少投资者的看好。我们也期待这些新锐公司凭借各自的技术创新来解决领域内现有的挑战，带来崭新未来。（本文于 2022-12-27 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻的细胞和基因疗法新锐公司（细胞疗法，基因疗法，基因编辑技术为主要管线），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。参考资料：参考资料：1 FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B,Retrieved Dec 25th,2022,from https:/ Bluebird Bio Receives EC Approval For SKYSONA(Elivaldogene Autotemcel,Lenti-D)Gene Therapy For Patients Less Than 18 Years Of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy(CALD)Without Matched Sibling Donor.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 3 bluebird bio Announces FDA Approval of ZYNTEGLO,the First Gene Therapy for People with Beta-Thalassemia Who Require Regular Red Blood Cell Transfusions.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 4 CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)Granted Conditional Approval by the European Commission for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 5 First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A,BioMarins ROCTAVIAN(valoctocogene roxaparvovec),Approved by European 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mRNA 癌症疫苗开发的标志性事件。21 此外，mRNA 疫苗也能提升细胞疗法的治疗效果。譬如 BioNTech 的一项研究指出倘若先给患者输注低剂量的 CLDN6 靶向 CAR-T 疗法 BNT211，再注射编码 CLDN6 的 mRNA 疫苗，就能通过在抗原呈递细胞表面表达 CLDN6，刺激体内 CAR-T 细胞的扩增，从而增强抗癌效果。初步结果表明，在 5 名接受联合治疗的患者中，4 名患者获得部分缓解，比例达 80%。mRNA 疗法之外，寡核苷酸疗法和 RNAi 疗法也在拓展疾病范围中取得了不俗的结果。在慢性乙肝的治疗上，有近 30%的患者在使用 GSK 与 Ionis 联合开发的反义寡核苷酸疗法 bepirovirsen达 24 周后，体内检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA。甚至有些患者在停止接受治疗后 24 周时，体内仍然检测不到这些乙肝的标志物。无独有偶，Vir Biotechnology 和 Alnylam 联合开发的 RNAi 疗法 VIR-2218 与干扰素 联用，在 2 期临床试验中，同样让约 30%的慢性乙肝患者体内检测不到乙肝表面抗原（HBsAg）。此外，这些患者体内产生了抗乙肝蛋白的抗体，显示出免疫系统的积极反应。综合这些结果，业界指出 RNA 疗法可能是功能性治愈乙肝的关键。这可能只是 RNA 疗法用于常见疾病的一个开端。依照 Alnylam 公司的研发管线，其还在开发治疗高血压、阿尔茨海默病，非酒精性脂肪性肝炎的 RNAi 疗法，未来值得期待。突破突破 RNARNA 疗法递送瓶颈疗法递送瓶颈 RNA 疗法的递送是限制其应用的瓶颈之一，科学家们也在开发多种技术，以求将 RNA 疗法特异性递送到肝脏以外的器官和组织。潜在的方法之一是将治疗用的 RNA 与具有组织特异性的分子“绑定”在一起，譬如近日Avidity Biosciences 宣布其技术平台可将单克隆抗体与寡核苷酸进行偶联，将 siRNA 有效地送到骨骼肌中。新闻稿指出，这是首次 siRNA 能够成功靶向递送至人类的肌肉组织内，是 RNA 治疗领域的一大突破。抗体偶联技术之外，多家开发脂质纳米颗粒（LNP）的公司也在对此类载体“升级换代”。比如 ReCode Therapeutic 使用其独有的选择性器官靶向 LNP 技术（SORT），将多种不同 RNA 疗法类型递送到肺部、脾脏、肝脏等器官中。今年，该公司宣布完成 2 亿美元的 B 轮融资，辉瑞、拜耳、安进、赛诺菲等多家大药企的风投部参投。同样在今年获得 2500 万美元 A 轮融资的 Kernal Biologics 也在开发不在肝脏中累积，而是能将 mRNA 递送到大脑或特定肿瘤等靶标细胞所在组织的 LNP。22 今年闪亮登场的 Orbital Therapeutics 也将 RNA 疗法的递送作为重点开发方向。通过将 RNA技术和递送机制进行整合，该公司期待构建一个独特的 RNA 技术平台，延长创新 RNA 疗法的持久性和半衰期，并且将它们递送到多种不同的细胞和组织类型中。全新全新 RNARNA 疗法类型应运而生疗法类型应运而生 依据药明康德内容团队的数据库，截至今年 12 月 21 号，在 RNA 疗法领域，已经有 31 起早期融资事件（详见文末方法论），涉及 30 家新锐公司（有一家公司先后获得两次融资），总融资金额达到 17.4 亿美元。对于这些公司的分析表明，投资者们更看好那些有望解决 RNA 疗法诸多挑战的新锐，以求充分实现 RNA 疗法的潜力，造福更多病患。而那些开发全新 RNA 疗法类型的新锐公司们应运而生。与传统的寡核苷酸、RNAi 或是 mRNA不同，这些公司所开发的新型 RNA 分子类型，有望突破现有疗法的瓶颈。环形 RNA 是产业关注的热点之一。一家名为 Orna Therapeutics 的新锐公司所开发的环形RNA 技术与线性 mRNA 相比，能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，不但显著降低了免疫原性，而且具有更高的稳定性。此外，与线性 RNA 相比，环形 RNA 折叠产生的构象更为小巧，使用同样的 LNP 可以装载更多的环形 RNA，提高 RNA 疗法的递送效率。这些特点有助于提高 RNA 疗法的效力和持久性。今年，该公司完成 2.21 亿美元的 B 轮融资，还与默沙东达成高达 35 亿美元的研发合作。此外，Orna 还利用环形 RNA，在动物体内直接生成 CAR-T 疗法，完成了概念验证。环状 RNA 之外，自扩增 mRNA（samRNAs）技术也受到了投资者的青睐。这种技术基于 RNA 病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导 samRNA 序列的复制，延长 mRNA 疗法的表达动力学，从而降低给药的频率。与传统线性 mRNA 相比，samRNA 能够在剂量降低约 10 倍的情况下维持相似的蛋白表达水平。今年，侧重这一领域发展的 RNAimmune 获得 A 轮 2700 万美元的融资。tRNA 技术同样值得期待。基于 tRNA 的疗法可以在细胞生成蛋白质的时候，“无视”错误出现的终止密码子，从而生成正常的全长蛋白。由于终止密码子的类型远不如相关疾病那么多，tRNA疗法具有开发一种疗法，就能治疗多种疾病的潜力。今年，主打 tRNA 疗法的 hC Bioscience 在 A轮融资中累计获得 4000 万美元。结语结语 23 作为一种新兴治疗模式，RNA 疗法在近年来取得了快速发展，多款疗法获批。从产业的最新进展可以看出，RNA 疗法新锐们正在拓展此类疗法所能治疗的疾病范围，攻克靶向递送的种种瓶颈，并开发出新型 RNA 分子，克服现有疗法在效力和持久性等方面的多重挑战。在这个崭新的 RNA疗法时代，这些新锐公司可能成为未来几年的产业焦点。（本文于 2022-12-26 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 23 日发布投融资新闻的 RNA 新锐公司（定义：主要研发对象为基于 RNA 的药物），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。24 奇迹奇迹 oror 契机？细胞与基因疗法的破局之道契机？细胞与基因疗法的破局之道 长达十多年的无癌生存，意味着已经完全临床治愈，这是广大患者所期待的生命奇迹。作为世界上第一个接受 CAR-T 细胞疗法的孩子，曾患致命性白血病的 Emily 现已无癌生存 11 年，成为生物医药里程碑的真实印证。而以 CAR-T 为代表的细胞与基因疗法（CGT）也在近年来迅速发展为医药健康产业炙手可热的领域：它使人类能够以一种全新的范式，有效治疗乃至治愈非常棘手的疾病，让成千上万像 Emily一样的患者改写自己的生命故事，也一次又一次鼓舞了全世界为攻克疾病不断寻找新疗法的研发人员们。在可预见的未来，仅 2023 年就有多达 16 款全新的细胞或基因疗法有望在全球获批，将为更多患者带来“长久治愈”的可能。聚力合作，推动产业创新聚力合作，推动产业创新 一项突破性疗法从诞生走向成熟，往往会改写生物医学的发展脉络。但不容忽视的是，细胞与基因疗法在技术、产能、商业化等方面仍存在拖慢进展的因素，克服现存的挑战，才能催生真正的变革。细胞与基因疗法是“活的药物”，对生产环境的细微变化高度敏感，其工艺开发的难度也相应地比传统药物高出几个数量级。以 CAR-T 疗法为例，该技术要从患者的血液中分离出免疫 T 细胞，经过工程化改造和数量扩增，重新输回患者体内，让 T 细胞通过识别并攻击特定的癌细胞，达到治疗肿瘤的目的。这一提取-改造-回输的过程，便涉及质粒、病毒、细胞三个不同对象，所需的培养、纯化、测试等工艺均不尽相同。对很多创新生物医药企业而言，将 CGT 研发成果推向市场是一项艰巨的工作，既要满足繁复的工艺流程、居高不下的生产成本，还面临法规监管、工艺放大的稳定性和一致性、风险控制等诸多方面的挑战。可喜的是，产业正向着一个更高效的模式努力。在新一代 CGT 疗法开发中，CTDMO（Contract Testing,Development and Manufacturing Organization）平台已成为产业合作创新的重要力量。25 细胞和基因疗法公司 CTDMO 强强联合的模式，使得研发企业能够保持相对轻量型的运营管理，更专注于核心药物的研发和创新，而规模化的测试、部分生产环节可以交给更加专业的 CTDMO 合作伙伴，以形成产业化优势，提升效率，降低成本，提升患者可及性。作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的 CTDMO 平台药明生基（WuXi ATU）是全球少数“一站式”实现不同检测开发、生物安全、病毒清除和最终药物放行等测试环节的平台之一，不仅可以提高研发和工艺放大优化的效率，降低样品消耗率和多次转运所造成的不稳定性，更有利于完善把控工艺放大各环节的风险点，帮助开发者大幅缩短整个上市周期。针对个体化治疗极高的质控要求，CGT 疗法不但需要 QbD（Quality by Design）的理念，同样依赖于独特的评估体系进行测试和表征。值得一提的是，药明生基在多年前就建立了内部分析和测试能力，能够表征复杂的病毒、细胞和生物用品，致力于攻克业界公认的难题。药明生基内部搭建了 4 种测试能力，包括放行测试、脉冲控制测试和生物安全测试等，既可为全球合作伙伴提供平台化、标准化的测试服务，也可满足定制化测试的需求。在药明生基，单个基地内就能完成开发、生产、测试工作，避免了物料转运带来的不稳定性，有利于完善把控工艺放大各环节的风险，更大幅缩短了 vein-to-vein（静脉到静脉）的时间周期，满足全球合作伙伴 CGT 药物快速放行的实际需求。对此，药明生基首席商务官陈琪博士有着深刻的行业见解：“在 CGT 行业，检测及放行能力深度影响着创新疗法开发的进程和最终药物的安全性与有效性。药明生基自身拥有的完备检测体系，是我们非常核心的技术优势之一。”突破瓶颈，赋能研发之梦突破瓶颈，赋能研发之梦 大规模生产是创新疗法应用的关键，却也是整个行业亟待攻克的瓶颈。在“自体型”细胞疗法中，单个批次的生产只能用于一位患者的治疗，耗时也较久，通常需要 18-30 天，进一步限制了患者的可及性。然而，有很多病情严重的患者，其体内健康的免疫细胞数量本就已不多，身体状况也不适合进行进一步的工程化改造。即便完成了改造，也有很多患者等不起长达数周的生产过程。许多生物技术公司正在研究“通用型”（也叫“现货型”）细胞疗法。这种疗法由健康人的免疫细胞制造，通用于更加广泛的特定人群，且如同常规的注射药品一样，能够预先大批量生产。26 患者一旦需要，可以及时进行治疗，不必经历漫长等待。如药明生基赋能的美国生物技术公司Wugen 的新型免疫细胞疗法 WU-NK-101 近日也进入人体临床试验，该疗法已经被美国 FDA 授予了用于治疗 AML（复发或难治性急性髓系白血病）的孤儿药资格。当“通用型”的理想场景照进现实，CGT 领域无疑会迎来一个新的高速增长。那么，如何在保证品质的前提下，实现单批次产能的有效提升？聚焦合作伙伴不同的研发生产需求，药明生基一方面在细胞疗法的开发上前瞻性布局了自动化和生产过程的一体化集成，提高细胞产品的稳定性、一致性，降低生物污染风险，推动细胞产品生产更加高质量、低成本和个性化。“自体细胞疗法面临较长的等待和治疗周期，如果没有自动化，一家细胞治疗公司每年可能只能至多惠及 1 万名患者，但有了自动化，这一数字将有望提升至超过 10 万。”药明生基总裁兼首席技术官 David Chang 表示。另一方面，药明生基不断拓展平台的技术能力，以攻克大规模生产病毒载体的挑战。其所拥有的新一代载体生产工艺TESSA技术（Tet Enabled Self Silencing Adenovirus），可以将AAV（腺相关病毒）载体产率提升 30-40 倍，实心率可以达到 95%，从 DNA 到 IND 开发流程能够在12 个月内完成，且生产规模可以革命性地跃升至 2000L，有望通过一个批次生产，可供更多患者治疗。截至目前，药明生基能够提供三种技术平台 TESSA Hybrid、TESSA Pro 和 TESSA Single，满足全球合作伙伴不同的 AAV 生产需求。此外，Lenti Stable 细胞系则能够助力 LVV（慢病毒载体）的大规模生产。通过不断探索创新科技，药明生基不仅能够帮助全球创新合作伙伴，使其距离“现货型”细胞与基因疗法的问世更近一步，也持续助力全球 CGT 开发者突破病毒载体的产能瓶颈，降低 CGT生产成本，从而改善患者可及性。27 全球布局，释放无限潜能全球布局，释放无限潜能 通常，CGT 药物临床阶段供应量在几十至一百人左右，但进入商业化阶段，其需求量可增加数十倍，对生产端造成很大压力。与此同时，CGT 药物对调配时效性有着很高要求。单从运输角度来看，大多数 CGT 药物需要在-80至-180C 的温度下储存，否则存在降解的风险。以自体 CAR-T 药物为例，必须在极短时间内严控温度运输，并确保身份链和监管链完整。如果涉及不同国家及地区的远距离运输，成本又会大幅增加。面对合作伙伴日益增长的需求，药明生基积极布局，在过去几年高效推进产能的全球化，分别在美国、英国、中国以及新加坡 4 个国家设立了基地。David Chang 博士表示，“这些基地各有独特的价值定位，又能够紧密协同，赋能全球客户加速细胞与基因治疗产品的研发和生产进程，最终造福全球病患。”其中，位于英国牛津的 OXGENE 是“创新中心”，专注于创新研发，特别是在病毒载体设计优化，以及开发新的生产技术方面，已经取得了诸多突破性成果。位于美国和中国的基地专注于开发和生产（D&M），美国费城基地可以提供独立的细胞和基因治疗测试服务，中国无锡基地更专注于提供 CGT 产品，并能提供独特的质粒载体。费城基地首席运营官 RJ Fitch 对各基地的协同合作感受深刻，“通过全球合作网络的联动，我们能够以更快的速度为客户提供更优质的服务。即使客户有更紧急的需求，但某个基地一时腾不出产能，我们也能快速将生产安排在全球其他基地进行，避免由于场地原因造成项目延迟。”就在去年，药明生基先是在 4 月与新加坡科技研究局（A*STAR）开展合作，以促进细胞和基因疗法领域的科研创新，同时建立联合人才发展计划，为行业培养下一代 GMP 生产领域的科学家和工程师；又于 7 月宣布在新加坡建立研发和生产基地，进一步夯实全球化运营网络。据陈琪博士介绍，“新加坡的细胞治疗 GMP 中心会以商业化生产为主，预期在 2026 年建好首期。新加坡的产能建造以及落地将会更好地帮助我们在亚太地区赋能客户和病患的需求，将完全与我们美国、中国基地一样，在同一个质量体系下，执行生产以及检测放行，成为我们全球生产网络中重要的组成部分。”畅想未来，引领产业变革畅想未来，引领产业变革 近日，药明生基战略合作伙伴德国基因治疗公司 ViGeneron GmbH（ViGeneron）一款潜在的28 革命性基因疗法产品 VG901 通过欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）临床试验申请。药明生基 CTDMO 平台赋能 VG901 从开发直至临床获批，该产品适应症为 CNGA1 相关的视网膜色素变性症（Retinitis Pigmentosa，RP），目前业内尚无相关治疗药物获批上市。作为一类全新的治疗模式，细胞和基因疗法大批进入临床应用的时间并不久。但就是在这短短几年里，许多生物医药公司勇敢涉足这一少有人走过的领域，为患者们带来了生命的希望。现已问世的 CGT 主要集中于血液肿瘤或罕见病领域，而实际上，“实体瘤患者的数量是非实体瘤的几十上百倍，如果有可靠、可及的疗法，这将对每年数十万的患者群体产生巨大的价值。”David Chang 博士指出，“为了助力这些疗法的研发和生产，药明生基也在提前准备，建立面积更小、周转更快、自动化程度更高的生产平台，赋能实现针对实体瘤或自身免疫性疾病的细胞疗法的突破，让创新疗法的生产稳定可靠、且更加可及。”对药明生基而言，2023 年会是里程碑式的一年，有四个潜在的商业化项目正在推进。这意味着药明生基将实现从赋能临床产品到赋能商业产品的重大跨越。科学突破不仅影响着新兴疗法的下一步，更可能重塑治疗格局。畅想不远的未来，陈琪博士对 CGT 的前景充满信心：“行业的发展很可能会超出我们的想象。”在她看来，该领域 35 年内可能会发生很多的合作，促进创新技术更加可及。比如，基于 AAV/LVV 相关的体内治疗，有望走向商业化。“药明生基会拥抱新技术，更多地和客户进行一些项目早期的合作，不断对市场一些新技术进行前期的切入。”我们期待，细胞与基因疗法终将逾越现有的障碍，发挥全部的潜能，让一次治疗、长久有效、潜在治愈的未来，真正来到每一位患者的身边。（本文于 2023-09-06 发表于药明康德微信公众号）29 人物访谈 清清华大学俞立教华大学俞立教授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何特色？特色？2023 年 7 月 25 日，创新药初创公司北京迈格松生物科技有限公司（Migrasome Therapeutics，下称“迈格松生物”）宣布完成超亿元天使轮融资。天使加轮融资由中关村协同创新基金、中关村启航基金共同领投，融资所得资金将用于推动基于迁移体生物学的药物递送平台及迁移体相关药物开发。这一消息引起了业界对迈格松生物这家新锐公司的关注。公开资料显示，迈格松生物成立于 2022 年 4 月，由清华大学生命科学院俞立教授领衔创立。该公司的主要研究对象是迁移体，这是俞立教授团队在 2012 年首次发现并命名的一种全新细胞器。迁移体的发现于 2015 年在 Cell Research 上发表后，俞立教授团队系统性地研究了迁移体的形成机制和生理功能。目前，迈格松生物正在基于俞立教授团队在该领域的创新发现，开发基于迁移体生物学的药物递送平台和基于迁移体生物学的创新药物。2023 年 5 月，迈格松生物宣布加入罗氏中国加速器，以加速推动迁移体相关的药物研发。图片来源：迈格松生物提供，药明康德内容团队制作 那么，迁移体到底是什么？它与疾病的发生有着怎样的关联？基于迁移体开发的药物递送平台和药物都有哪些潜力？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了清华大学生命科学学院教30 授、迈格松生物科学创始人俞立教授。俞立教授在北京大学取得博士学位，后在美国国立卫生研究院从事博士后研究工作，于 2008 年授聘为清华大学生命科学学院教授。他作为通讯作者在Science、Cell、Cell Research、Nature Cell Biology、Dev Cell 等国际顶尖科学杂志发表多篇文章。俞立教授团队围绕迁移体的形成机制和生物学功能进行了深入、系统地研究，这也是迈格松生物创立的科学基础。药明康德内容团队药明康德内容团队：首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来，迈格松：首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来，迈格松生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注？生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注？俞立教授：俞立教授：我个人觉得是原创性。迈格松生物致力于推动基于迁移体生物学的药物递送平台和迁移体相关的药物开发。迁移体生物学是我的实验室率先发现，在过去十年中我们对迁移体进行了系统、深入地研究，认识到迁移体生物学的转化潜力。迈格松生物是一家真正拥有底层生物学发现能力的公司，我们做的都是一些原创性的研究工作，我个人认为这是投资人看好我们的一个核心因素。药明康德内容团队：药明康德内容团队：“迁移体生物学迁移体生物学”是个很新的概念，能否介绍下迁移是个很新的概念，能否介绍下迁移体在人类疾体在人类疾病发生中的作用？以及这项新发现在药物开发领域有哪些潜在的应用场景？病发生中的作用？以及这项新发现在药物开发领域有哪些潜在的应用场景？俞立教授：俞立教授：迁移体是我们团队经过十余年的研究发现的一种全新的细胞器。具体而言，它是细胞迁移过程中产生出的一种膜性细胞器。在显微镜下，快速移动的细胞身后拖动着大量长长的丝状线条，被称为“收缩丝”。收缩丝末端和交叉点上不断地会生长出一些大型囊泡结构，这些囊泡结构就是迁移体。理论上，会动的细胞基本都有迁移体。例如，迁移能力很强的中性粒细胞就会产生大量的迁移体。随着细胞类型、状态的差异，迁移体会包含不同丰富多样的内含物，介导包括胚胎发育、免疫反应、癌症转移等在内的多种关键的生理过程，是体内天然信号递送系统。信号递送系统通常都和疾病的发生、发展过程密切相关。我们已开展的研究显示，在正常生理条件下和病理条件下，迁移体的表达水平是不一样的，迁移体的过多产生会导致一些疾病的发生。基于这些发现，我们认为可以把迁移体当作一个靶点，利用小分子或者大分子来抑制迁移体的产生的水平，就有望治疗一些疾病。目前，基于迁移体的药物开发还处于早期。从已有的生物学研究来看，这类药物比较有潜力用于治疗免疫系统疾病和肿瘤。另一方面，由于迁移体是细胞进化出来的一个天然的信号传递系统，因此也可以把它当作药物递送系统。31 药明康德内容团队：基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些？迈格药明康德内容团队：基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些？迈格松生物的整体开发策略是什么？目前都取得了哪些进展？松生物的整体开发策略是什么？目前都取得了哪些进展？俞立教授：俞立教授：主要的挑战在于迁移体生物学比较新，没有相关经验可以借鉴。从 2015 年首篇关于迁移体的文章面世到现在也才 8 年时间，虽然目前已有很多实验室加入到迁移体的研究队列，但我们对该领域的了解还只是冰山一角，还有很多未知的东西等着我们去探索。因此，我们在开发迁移体靶向药物的过程有点像“一边造飞机，一边开飞机”，挑战还是蛮大的。迈格松生物整体的开发策略可以归纳为“3R”。第一个“R”是 READ，即基于迁移体的疾病解析。迁移体是机体正常生理的一部分，但在病理条件下，它的数量、组成都会变化。因此，我们希望通过对迁移体进行分析，找到与一些重要疾病相关的生物标记物。在这方面，我们进展的还比较顺利。目前团队已找到了从血液里高度纯化迁移体的方法，并已开始和多家医院开展合作，通过病人的样品寻找生物标记物。第二个“R”是 RECTIFY，即纠正迁移体异常。在过去 10 年中，我们对迁移体的产生机制进行了深入、系统地研究，目前我们已经找到了一些调控迁移体产生的关键分子，并揭示了相关的分子机制。这些工作为开发抑制或促进迁移体产生的化合物奠定了基础。相关工作正在推进中，但整体还处于比较早的阶段。第三个“R”是 REBUILD，即改造迁移体进行药物递送。这是迈格松生物目前进展最快的一个方向。药物递送系统是用于控制药物的释放、靶向以及体内吸收的材料或装置。新一代药物递送系统旨在解决不同细胞种类的靶向给药、克服复杂生物屏障（如血脑屏障）以及提高复杂药物（如核酸）递送效率。迈格松生物基于迁移体这一自然界的高效递送系统的生物学特性设计开发了工程化迁移体递送技术平台，该平台具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生产难度低、产量高等特点，可用于递送小分子药物、大分子药物、抗原等物质。目前我们正在基于工程化的迁移体疫苗平台开发肿瘤疫苗，并观察到了一些初步的积极数据。药明康德内容团队：创业以来，您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划药明康德内容团队：创业以来，您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？如何解决？俞立教授：俞立教授：创业的确不是一件容易的事。我觉得自己比较幸运，在创业过程中遇到了罗川先生，他是迈格松生物的共同创始人兼首席运营官，在创立公司及上市公司运营、产品商业化方面拥有 20 多年经验，因此迈格松生物的运营和管理工作主要由他负责。我作为公司科学创始人，主32 要负责公司科研方面的工作。一年多来，我也是颇有感触。管理公司的团队要比管理实验室复杂的多，我目前也是正在学习、调整过程中，希望自己以后可以做得更好。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？俞立教授：俞立教授：我对中国医药未来的创新趋势是非常看好的。我将从大学教授的视角来分享一点个人的看法。过去这些年，得益于政策的引导和支持，中国高校和科研院所对基础生物学研究也越来越重视，不仅培养了许多优秀的科研人才，也在基础研究领域取得了许多进展，这些都为创新药的开发奠定了基础。另外，从我与投资人接触的过程来看，投资界对于原创新药的开发还是很支持的。因此，我认为中国未来的创新药研发会是百花齐放的景象，同时原创新药的比例会越来越高。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到贵公司致力于的原创新药研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需具体到贵公司致力于的原创新药研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？要怎样的合作，以更好地促进创新？俞立教授：俞立教授：合作是非常重要的。对于原创新药的研发，尤其需要产学研间的相互合作。在迈格松生物，我们也非常重视合作。例如：在科学研究方面，我们已和清华大学的相关实验室进行合作；在产业化方面，我们已加入了罗氏中国加速器，希望可以借助罗氏中国加速器的资源和力量来加速开发基于迁移体的药物递送平台和免疫及肿瘤领域的创新药物。展望未来，我们也可能会考虑和大型药企等合作。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？俞立教授：俞立教授：我觉得 10 年后可能会谈论的话题有很多。一是基础研究的发展和人才的培育，届时我们应该会讨论中国的基础研究在过去十年里都发生了哪些变化，取得了哪些研究成果，培育了哪些人才，以及有哪些研究真正转化成了造福病患的新药等等。二是生物医药产业界的变化，是否有与科研界发展相配套的产业体系。三是投融资环境的变化。四是监管政策的变化。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的科学家和创业者，您还有哪些观点和声音药明康德内容团队：作为中国创新药领域的科学家和创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？希望向业界传递？俞立教授：俞立教授：从促进创新的角度，我认为目前的科研体系还需要一些改善。近两年政策上一直33 在提倡有组织的科研，这当然非常重要。例如，当某些领域的研究取得了“点”的突破后，如何再在“面”上取得更多进展，这时有组织的科研体系和结构就显得格外重要。但同时我也想强调的是，很多时候所谓的“01”的原创发现并不是计划出来的，而是科学家们的偶然性发现。所以，我觉得自由探索式的科研也非常重要，它和有组织的科研可以齐头并进，相辅相成。另外，期待高校和科研院所科学家们可以有更好的创业环境，以更好地推动基础生物学领域研究成果的产业化。（本文于 2023-08-14 发表于医药观澜微信公众号）参考资料：1 迈格松生物官网.From http:/ 2 迈格松加入罗氏中国加速器，加速推动迁移体相关的药物研发.Retrieved May 12,2023 from http:/ 3 探 秘 细 胞“新 大 陆”超 级 显 微 镜 看 到“超 快”迁 移 体.Retrieved May 28,2021 from https:/ 4 Liang Ma,Ying Li,etal(2015).Discovery of the migrasome,an organelle mediates release of cytoplasmic contents during cell migration.Cell Research.doi:10.1038/cr.2014.135 34 姜伟东博士创立，姜伟东博士创立，PrePre-A A 轮融资超轮融资超 1 1 亿元，这家新锐有何特色？亿元，这家新锐有何特色？2021 年，医药行业资深人士姜伟东博士在职业生涯上再次转身，创立了一家初创型生物医药公司康抗生物（KangaBio），以研发更安全、更有效的创新药，解决肿瘤患者临床治疗中的未满足需求。康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子，以降低药物毒性、提高药物疗效。成立两年来，康抗生物已自主开发多款创新候选药物，拟用于治疗实体瘤，其中首款产品已递交 pre-IND 申请，有望在今年年底进入临床试验阶段。今年 6 月，康抗生物宣布完成超1 亿元人民币 Pre-A 轮融资，本轮融资由道远资本领投，泰达科投、泰鲲基金、鼎赋投资参投。这一进展再次引起了行业对这家新锐公司的关注。康抗生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了康抗生物创始人、首席执行官（CEO）姜伟东博士。姜伟东博士在医药领域具有丰富的蛋白药物研发经验，曾于 2009 年联合创立了复宏汉霖，期间担任复宏汉霖首席科学官（CSO），主导研发了多款生物药并成功上市。图片来源：康抗生物提供，药明康德内容团队制作 药明药明康德内容团队：祝贺康抗生物近期完成超亿元康德内容团队：祝贺康抗生物近期完成超亿元 PrePre-A A 轮融资。在您看来，贵公司轮融资。在您看来，贵公司的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐？姜伟东博士：姜伟东博士：我认为公司主要有这两方面的优势：一是从业经验，公司团队拥有丰富的生物药研究和开发经历，我在之前的公司曾参与将 5 款生物药推向市场，并参与了许多创新生物药35 产品管线的建设；二是创新的研究方向，康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子，这两类药物非常有潜力为肿瘤患者带来全新的治疗选择。药明康德内容团队：康抗生物的新技术和研发管线有何特色？它们有助于解决目前药明康德内容团队：康抗生物的新技术和研发管线有何特色？它们有助于解决目前肿瘤治疗领域的哪些痛点？肿瘤治疗领域的哪些痛点？姜伟东博士：姜伟东博士：康抗生物的研发策略非常清晰，就是基于公司创新的前药蛋白分子技术开发新一代免疫激动剂和多特异性抗体，以降低药物毒性、提高药物疗效，从而满足肿瘤治疗领域未能满足的临床需求。当前，限制免疫激动剂广泛应用的关键因子是毒性问题。通过前药蛋白分子技术，我们可以把免疫激动剂开发成前药，先用一个屏蔽分子或者一个帽子把激动剂遮起来，然后再用肿瘤特异性的蛋白酶把这个帽子切下来，发挥激动剂本身的效果，这样不仅可以避免全身的毒性，也保留了激动剂的抗肿瘤疗效，这也是康抗生物的一个优势。成立两年来，公司已开发了包括多款候选药物的产品管线。其中，KGX101 是一种改造优化的细胞因子 IL12 前药分子，拟用于治疗实体瘤。该候选药可通过融合掩蔽蛋白，降低细胞因子的系统性毒性，提高在肿瘤区域的富集程度。同时，KGX101 前药分子通过融合 Fc 区域，延长了半衰期。临床前研究数据显示，KGX101 前药分子具有较好的体内抗肿瘤药效和降低的系统毒性。KGX103 是定位治疗实体瘤和转移瘤的细胞因子前药分子，可在肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。作为一个肿瘤偏向型的激动剂，KGX103 可以拯救肿瘤微环境中耗竭的 CD8 T 细胞、NK 细胞，促进它们的增殖、激活和长期存活。此外，对免疫检查点抑制剂如抗 PD-L1 抗体无效的“冷肿瘤”，KGX103 也具有将它们变为有响应的“热肿瘤”的潜力。此外，我们还开发了一款 T 细胞双特异性抗体的前药分子 KGX105，它可通过肿瘤相关抗原（TAAs）抗体臂识别肿瘤，通过 T 细胞表面 CD3 抗体臂针对肿瘤微环境中进行 T 细胞重定向和激活，进而触发 T 细胞对肿瘤的细胞毒性，最终提高 T 细胞衔接器疗法的安全性和特异性。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？姜伟东博士：姜伟东博士：最大的外部挑战就是融资。虽然我们刚完成一轮融资，但还是计划尽快启动下一轮。创新药研发的周期特别长，只有持续的资金投入，才能快速推动这些创新药物的研发进入临床，并最终造福病患。现在我们能做的就是专心做好目前的项目，用行动和数据来获得投资人的认可。至于内部挑战，关键还是团队建设。由于我以前有过创业经历和团队管理经验，所以36 在人才招聘上相对来说还比较顺利。药明康德内容团药明康德内容团队：展望未来几年，预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑队：展望未来几年，预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？进展？姜伟东博士：姜伟东博士：我们第一款候选药物已经申报 pre-IND，有望在今年年底进入临床试验阶段，这将是公司短期内的一个重大里程碑。接下来，我们希望公司每年都能有 1-2 个项目进入临床阶段，同时有些重要项目可以进入到关键临床试验阶段。除了研发方面的进展，我们也希望公司能在 35 年后在资本市场上市。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？姜伟东博士：姜伟东博士：在生物医药创新中，合作是必不可少的，尤其是在目前的大环境下，合作的重要性更加凸显。在康抗生物，我们也非常重视合作，除了下游的 CDMO 公司，我们也会和一些上游的早期公司在新靶点的发现等方面合作。在合作中，我觉得大家应该坦诚相待，真正了解彼此的需求，只有良好的合作模式才能真正推进整个生物医药领域的进步。药明康德内容团队：在肿瘤治疗领域，您认为未来药明康德内容团队：在肿瘤治疗领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？姜伟东博士：姜伟东博士：10 年后的变革性疗法大概率会出现在目前行业正在研究的一些热门领域，例如 mRNA、基因疗法、新型抗体偶联药物等等，它们在肿瘤领域至少需要 10-20 年的时间研发才能成熟。但是，我并不认为这些新的技术和疗法会替代掉小分子、抗体等这些已经相对比较成熟的疗法。没有一种疗法可以治疗所有的疾病，新的疗法和过往疗法之间更多的是一种互补关系，而非替代关系。以小分子为例，它仍是目前肿瘤领域的一个主要治疗手段。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？姜伟东博士：姜伟东博士：我认为创新的机会还是很多的。从药物研究领域来看，一个可能的方向是如何将新技术和旧技术结合起来，例如如何将生物药与 mRNA、基因治疗等结合起来，去更好地治疗患者。另外一个方向是人工智能（AI）。目前 AI 在小分子领域取得了很多进展和突破，但在生物药领域还不够成熟，如何利用 AI 来提升生物药的开发成功率也会是个潜在的机会。从疾病领域来看，除了肿瘤，衰老领域以及神经系统疾病领域也蕴含着很多机会，因为人口老龄化程度的增加37 也会带来更大的需求。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？界传递？姜伟东博士：姜伟东博士：目前中国乃至全球的生物医药市场都处于一个调整期，这是行业发展所必需经历的阶段。至于这个周期会持续多长时间，我们暂无法确定。对于这个领域的从业者，我认为我们目前能做的就是把该做的事情做好，待低潮过去，下一个产业发展高峰期来临时，我们随时可以全力奔跑！（本文于 2023-07-17 发表于医药观澜微信公众号）38 立凌生物创始人王文博博士：未来十年，立凌生物创始人王文博博士：未来十年，TCRTCR 疗法有望百花齐疗法有望百花齐放，引领下一波新药浪潮！放，引领下一波新药浪潮！近年来，基于 TCR（T cell receptor）的疗法在历经多年的技术积淀后，开始逐渐迎来研究成果。尤其是 2022 年 1 月，全球首款 TCR 疗法同时也是首款 TCR 蛋白药物获美国 FDA 批准上市，为科学家们探索 TCR 疗法的更多治疗潜力开启了大门。TCR 是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法，立凌生物就是其中一家。立凌生物成立于 2020 年，聚焦于细胞内靶点，致力于研发个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗药物。2022 年 11 月，立凌生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资，由薄荷天使基金和元生创投共同投资。立凌生物的研发管线和技术平台有哪些优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？未来 10 年，TCR 疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队于近日专访了立凌生物创始人兼首席执行官（CEO）王文博博士。王文博博士曾在德国癌症研究中心（DKFZ）、美国 Jackson Lab、CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June 教授实验室、上海瑞金医院等科研、临床机构及 Biotech 公司任职，在生物医药领域拥有十余年的研究经验。图片来源：立凌生物提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域创业？疗法领域创业？王文王文博博士：博博士：我在博士后期间有幸去了宾夕法尼亚大学 Carl June 教授实验室，从事 TCR39 相关研究工作。后来，我又在上海瑞金医院国家转化医学研究中心和创业公司主导了多项 TCR-T细胞和 TCR 工程改造的基础和应用研究。我自己非常看好 TCR 疗法的前景，加上自己这些年在 TCR相关领域拥有比较深厚的积累，所以就决定在 TCR 疗法领域创业。选择个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗作为公司的主要研发方向主要是基于以下两方面的考量：众所周知，TCR 疗法研发的一大瓶颈是可选择的靶点有限，因此立凌生物选择从事个体化 TCR-T 细胞疗法，简单说就是为每个患者构建自己独特的 TCR-T 细胞，不再受靶点限制，同时有望应用于更多的肿瘤患者；至于 TCR 双抗或者说 TCR 蛋白药物，这类产品具有通用、现货、成本低等诸多优点，有望解决 TCR-T 疗法的可及性问题。药明康德内容团队：立凌生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前实体药明康德内容团队：立凌生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前实体瘤临床治疗中的哪些难题？瘤临床治疗中的哪些难题？王文博博士：王文博博士：开发 TCR 疗法首先需要能够筛选到特异性 TCR，而 TCR 筛选和克隆对技术的要求很高。我在创业之初就带领团队搭建了 TCR 筛选和克隆技术平台。目前，立凌生物已经开发了一套快速、高效且精准的 TCR 筛选平台和克隆技术，能够将筛选周期由常规的约两个月缩短至约 3 周，有效解决序列筛选和克隆耗时长和通量低的问题，为后续 TCR 药物研发奠定坚实的基础。其次，与常见的膜蛋白类新药研发相比，TCR 新药研发对模型评价体系要求更高，且更复杂和困难。立凌生物也建立了 TCR 相关药物模型评价体系，包括不同的体外和体内模型，能很好地判断 TCR 的亲和力、专一性和生物学功能。这些评价体系已经过我们的项目验证，具有很好的重复性和稳定性。以此为基础，立凌生物还延伸出下游产品端多个核心技术平台，支撑和加速公司个体化 TCR-T、TCR 相关蛋白药物以及下一代 TCR 疗法等的研发进程。基于上述技术平台，立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。目前，针对头颈部肿瘤的个体化 TCR-T 细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证，即将进入研究者发起的临床研究（IIT）。该疗法没有靶点限制，并且可以实现多靶向。在 TCR 蛋白药物方向，我们也开发了多款候选药物，包括：靶向 PRAME 的 TCR 蛋白药，该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力；以及治疗病毒感染性疾病的多条 TCR 蛋白药管线，有望让慢性病毒感染患者实现功能性治愈。药明康德内容团队：要实现贵公司在研药明康德内容团队：要实现贵公司在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？哪些潜在的解决方案？王文博博士：王文博博士：开发 TCR 新药的挑战还有很多。针对我们的在研产品，总的来说有以下两方40 面挑战。1）打开个体化 TCR-T 细胞疗法的“肿瘤盲盒”。我们知道，肿瘤患者体内存在可以杀伤肿瘤的肿瘤反应性 T 细胞，然而对于这种 T 细胞有多少、它们都在哪里，以及它们的 TCR 是什么等，我们目前仍未完全研究清楚。因此，创新药公司需要结合基础研究，打开“肿瘤盲盒”，总结出规律，筛选出标志物，从而更好地理解和利用肿瘤反应性 T 细胞杀伤肿瘤。立凌生物目前已和中国多家三甲医院建立肿瘤功能免疫组库技术平台，旨在找到更好的标志物、新 TCR、新靶点，同时也能开发下一代 TCR 相关药物。同时，我们还需要更加深刻地理解肿瘤免疫微环境。晚期实体肿瘤往往都构建了复杂的肿瘤微环境，导致包括细胞在内的药物无法进入，需要借助其它手段攻克这一难题。未来个体化 TCR-T 疗法需要探索如何和其它疗法联合使用，才能在临床应用中实现更好的治疗效果。2）找到合适的 TCR 蛋白药物的“合金弹头”和有效载荷（payload）。TCR 利用 和 肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段（pMHC）。由于 pMHC 靶点表达丰度很低，且靶点结构具有很强的相似性，因此开发亲和力合适并且专一性强的“弹头”非常关键，而这就需要经验丰富的蛋白质工程专家开展更多更复杂的工作，对初筛分子进行结构优化。立凌生物的做法是组建在 TCR 和蛋白质工程改造领域拥有丰富经验的核心团队，在临床前候选化合物（PCC）分子确定上精益求精，确保找到最好的分子，避免在错误的方向上研发。此外，目前 TCR 蛋白药物主流的有效载荷是靶向 CD3 的抗体，后者对 CD3 一端的结合不会区分 CD4 和 CD8 细胞，也不会区分 T 细胞亚型，理论上抑制性 T 细胞也会被招募和激活。这类疗法未来的趋势是对 T 细胞的选择更加特异，只识别效应 T 细胞，同时也可以采用一些策略提前将抑制性 T 细胞下调。当然，有效载荷部分在未来还可以探索使用介导抗体依赖细胞介导（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）的 Fc 片段，或化学毒素等。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？王文博博士：王文博博士：主要的挑战是融资，这也是很多初创型 Biotech 公司的共同挑战。对此，我们目前的解决方案主要有四点：首先是提高研发效率，以尽可能少的投入获得尽可能多的产出；第二，开源节流，争取各种政策支持，同时努力创造一些现金流；第三是加强合作，通过项目授41 权合作获得一些收入；最后也是最重要的，还是要积极融资。我相信只要做的事情真正有价值，公司一定会得到投资人的支持。药明康德内容团队：未来几年，预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展？药明康德内容团队：未来几年，预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展？王文博博士：王文博博士：立凌生物个体化 TCR-T 细胞疗法的首个适应症头颈部肿瘤已经在合作医院准备提交临床研究伦理审核，未来几年将进入 IIT 和 IND 阶段。后续，我们还会将该疗法拓展到更多的适应症，最终目标是使个体化 TCR-T 成为一种标准的癌症治疗手段；在 TCR 蛋白药物领域，立凌生物未来几年将迎来 12 个 IND 批件，同时有望在中国患者中得到积极的药效数据。同时我们将继续探索有价值的靶点，建立更加丰富 TCR 蛋白药物研发管线。此外，我们还希望能够和大型医药公司建立研发合作，进行技术和项目授权。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到具体到 TCRTCR 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？好地促进创新？王文博博士：王文博博士：随着中国生物医药创新生态圈的成熟，涌现出了越来越多的 Biotech 公司。而合作的重要性也愈发凸显，合作甚至并购都将是大势所趋，尤其是 Biotech 公司和大型药企之间。我认为好的合作需要相互理解和信任，同时双方都将重点放在项目本身，而不是怎样去讲一个美好的故事。对于创新型 Biotech，要拿出创新且差异化的候选产品，并展示相关的临床数据。对于大型药企，面对 TCR 等技术门槛高、专业从业人员数量少的领域，也需要多投入精力寻找并识别好的项目。立凌生物自身定位是小型 Biotech 公司，我们擅长利用自己的优势研发出原创且具差异化的PCC 分子，后续需要借助大型医药公司的力量共同开发出成熟的药物，惠及患者。药明康德内容团队：在药明康德内容团队：在 TCRTCR 疗法领域，您认为未来疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？王文博博士：王文博博士：TCR 最大的优势就是每个患者体内都有，利用患者体内自身的 TCR 治疗患者是一种非常有临床价值的疗法。我相信未来该领域一定会出现成熟的、可及性高的个体化 TCR 疗法。而 TCR 相关的蛋白药物已经获得批准上市并实现商业化，我预计这类药物一定能在未来 10 年迎来快速发展，会有至少 23 个产品获 FDA 批准上市。此外，TCR 双抗、类 TCR 双抗、TCR ADC、类TCR ADC 以及其它多种多样的 TCR 相关蛋白药都有可能异军突起。我希望未来十年，TCR 能够像抗体一样形成多种多样的成药形式，百花齐放，引领下一波创新药浪潮。42 药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？王文博博士：王文博博士：未来，开发“first-in-class”新药或者“best-in-class”新药是必然趋势，而真正好的创新机会将变得非常少且门槛很高，同时对初创公司团队和技术平台的要求也将越来越高。至于创新机会，我个人认为应该是在医院、临床和转化医学研究中，这些地方有大量尚未被充分利用的临床资源。当然，在此基础上，创始人自己的想法和眼界也很重要，如此方能发现独特且差异化的创新机会。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？界传递？王文博博士：王文博博士：在中国创新药领域，几年前的投资热度和浪潮已经结束了，投资逻辑在变，创业逻辑也在变。未来我认为创业者们需要更多的创业模式，比如“低成本”创业模式，即通过种子轮资金、入驻条件完备的孵化器、低成本早期测试等方式尽快验证一些早期想法。如果已经证明此路不通，那就需要果断结束项目，及时总结成果，避免资源浪费。我们需要适应新的逻辑，并回归理性和初心，踏实专注在创新本身。同时我坚信创新药是朝阳产业，这个领域会在未来一波又一波的浪潮中逐渐向前发展，会有低潮，但也一定会有很多弄潮儿踏着下一波浪潮而来。（本文于 2023-07-10 发表于药明康德微信公众号）43 领诺医药创始人韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途领诺医药创始人韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途是光明的！是光明的！“虽然当前行业处于调整期，但我认为前途是光明的，因为医药市场对创新药的需求永远存在。对于中国生物医药行业，我认为这是一个建立创新文化、大幅提升医药创新能力的契机，核心就是需要大家携手共建一个勇于创新、善于创新、支持创新、理解创新的新药研发文化！”韩照中博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。领诺医药成立于 2019 年 8 月，致力于开发新靶点、新技术，为包括罕见病在内的严重慢性疾病患者提供疗效和安全性更好、可及性更高的创新疗法。目前，该公司已建立补体药物研发和大分子药物透脑递送两大创新技术平台，并基于这些技术开发了 5 款潜在“first-in-class”候选药物，拟用于治疗 IgA 肾病、单基因遗传性脱髓鞘病（MLD）、老年性黄斑变性、神经炎症等目前严重缺乏有效治疗手段的疾病，其中 2 款产品即将进入临床试验阶段。成立近 4 年来，领诺医药已完成两轮融资，投资方包括张科领弋创投基金、浙江普华资本等。领诺医药的技术和产品管线究有何优势？它们可以解决创新药研发领域的哪些关键挑战？未来几年，中国医药领域的创新机会又将会出现在哪里？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了领诺医药创始人、首席执行官（CEO）韩照中博士。韩照中博士在生物医药领域有 30 余年的经验，特别是在补体生物学、大分子透脑递送技术、罕见病孤儿药开发等领域拥有丰富的产业化经验和深刻的行业洞察。图片来源：领诺医药提供，药明康德内容团队制作 44 药明康德内容团队：领诺医药的一个主要研究领域是罕见病，当前罕见病治疗方式或药明康德内容团队：领诺医药的一个主要研究领域是罕见病，当前罕见病治疗方式或临床解决方案面临临床解决方案面临的关键挑战有哪些？的关键挑战有哪些？韩照中博士：韩照中博士：罕见病是指患病率很低的疾病，它在不同国家和地区的定义也有所差异，比如在美国是指病例少于 20 万的疾病。虽然单种罕见病的患者数量相对较少，但罕见病的种类多，所有的罕见病患者加在一起数量还是很庞大的。根据 2022 年发表于 自然 子刊 Nature Genetics的一篇文章，在全球范围内，有超过 3 亿人患有罕见病，然而 90%以上的罕见病没有有效的治疗手段，罕见病患者的临床需求由此可见一斑。同时，对于一些有治疗选择的罕见病患者，临床中也往往面临着治疗成本高的难题。所以，如何开发出有效、安全且可及性高的药物，是当前罕见病领域从业人员亟待解决的难题。药明康德内容团队：贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与现药明康德内容团队：贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？韩照中博士：韩照中博士：领诺医药主要基于公司自主开发的技术平台来赋能创新药物研发，提升产品的有效性和安全性、降低产品开发风险和成本，并提升药品可及性。我们基于大分子药物透脑递送平台技术开发的酶替代疗法（ERT）LIN-2003 就是一个很好的示例。LIN-2003 是一种重组酶，拟用于治疗异染性脑白质病（MLD），这是一种由芳基硫酸酯酶 A（ARSA）酶学活性缺失导致的罕见遗传病，目前没有有效的治疗手段，大部分病人在婴幼儿期死亡。由于主要的发病部位为中枢神经系统，传统的酶替代疗法因无法穿越血脑屏障而在临床试验中表现不佳。我们开发的 LIN-2003 能将 ARSA 酶有效递送到脑部组织，并已在临床前动物模型中展现出能有效逆转 ARSA 酶缺失导致的底物积聚、动物行为能力受损的效果。根据和美国 FDA 的沟通结果，公司目前正在开展该药的孤儿药资格（ODD）申请和临床试验的准备工作。同时，我们也基于公司的补体技术平台开发了补体靶向药物 LIN-2102，拟用于 IgA 肾病、干性老年性视神经黄斑等目前缺乏有效治疗手段的大病、慢病治疗。与现有或者在研的补体药物相比，LIN-2102 分子在靶点选择、分子结构设计方面已表现出明显的优势，包括：补体活化路径的选择性抑制使其具有良好的有效性和安全性；基于单域抗体 VHH-Fc 的结构形式不仅使其具有高度的特异性、较好的补体抑制活性、较稳定的药物代谢动力学特征或较长的给药周期，也使其具有皮下给药的方便性或者更高的药品可及性、较好的组织渗透性。开发这些药物面临的挑战和大多数罕见病药物一样，就是如何在提升产品安全性和有效性的同时降低药物开发成本，提高可及性。在领诺医药，我们主要通过科学平台、技术平台赋能新药45 研发的方式来解决相关挑战。一方面，我们会选择那些病理机制相对比较清楚，但由于技术限制目前仍无药可治、临床需求相对比较大的疾病作为适应症，比如对于针对中枢神经系统单基因遗传病的 LIN-2003 就是一个示例，我们会通过自己的大分子药物透脑递送技术来提高其药物开发的成功率。另一方面，对于补体相关的患者需求比较大的疾病，公司的科学家团队也会从靶点、药物分子的结构或者药学特征等多维度对产品进行优化，从科学与技术层面入手，力争使产品能做到同类最优。药明康德内容团队：您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业？创业以来药明康德内容团队：您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？韩照中博士：韩照中博士：我选择在补体和大分子透脑技术方向创业主要基于以下几方面的考量：一是相关领域患者未满足的需求大，我们希望通过自己的优势来开发创新疗法，解决患者的临床急需；二是无论是补体领域，还是大分子透脑技术，它们均已在科学层面、技术层面和商业化层面得到一定程度的验证，是切实可行的；三是，我们团队在这些领域有较长时期的学术积累和工业研发经验，对相关新药的研发基本规律比较熟悉，可以有效规避或控制新药研发风险，提升成功率。创业以来遇到的挑战还是挺多的，最主要的还是理想和现实之间的巨大差距。我创业的初心是希望开发出安全、有效且可及性高的创新药物，让相关患者可以回归到正常的生活。这一目标的实现并不容易：首先，中国有新药研发生态圈的人才还是比较缺乏，不仅包括基础研究、产业研发、临床试验领域的人员，还包括监管机构、投资人员等；其次，研发资金相对分散、短缺，研发企业、投资机构都面临短期效益的压力，很难对真正创新、革命性的技术或产品提供长期的支持。目前我们主要通过内部培训和海外引进来解决人才方面的挑战。资金方面，我们现阶段主要利用有限的资金去专注开发某个非常有潜力的特定项目，然后用药物的积极数据来向投资人证明公司的开发策略和技术路线是切实可行的、我们的技术或产品是有潜力的，以获取后续的支持。药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？展？韩照中博士：韩照中博士：如前所述，目前我们已基于公司的技术平台开发了多款在研产品。补体抑制剂 LIN-2102（针对 IgA 肾病）已在前期研究中展示出积极的效果，我们预计将在 2023 年年底或2024 年初启动该药的临床试验。酶替代疗法 LIN-2003（针对治疗异染性脑白质病）目前处于 IND-enabling 阶段，计划于 2024 年年中启动临床试验。46 同时，我们还有几款部分得到临床前概念验证或者已经分子定型的管线产品，包括：LIN-2006，一款同时靶向异常血管增生和补体活化的双特异性抗体，拟用于治疗干、湿性老年黄斑变性（AMD）；LIN-2004，一种重组 GALC 酶，基于我们的大分子透脑递送平台技术开发而来，拟用于治疗半乳糖脑苷脂酶（GALC）缺乏症（又称 Krabbe 病），这也是一种中枢神经系统单基因遗传病，病人婴幼儿阶段死亡率极高，目前没有任何有效治疗手段；LIN-2005，一种能够透脑递送的补体抑制剂，拟用于治疗阿尔茨海默病、中风后神经损伤等病理过程中的神经炎症。这几款药物也有望在接下来几年申报 IND 或者进入临床试验。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么未来几年的预判是什么 韩照中博士：韩照中博士：当前生物医药行业确实进入了调整期，但社会对于药物的需求永远存，并且随着经济的发展、人口的老龄化，这种需求日益迫切。创新药是推动生物医药行业进步的主要力量，所以我认为生物医药行业和创新药的前景都是光明的。对于目前的调整，我反而认为它是一个机会。对于医药行业的从业人员，大家可以借机去更加冷静地思考：患者到底需要什么样的药物、我们的创新是否真的能够解决患者的未满足临床需求、创新的路线是否具有可行性等等。因此，对于真正做创新药的企业这是一个很好的机会。通过调整，可以使有限的资金、人才等资源逐渐集中到一些真正有创新性、能切实解决患者临床需求的企业，从而更有利于行业的发展。同时，对于政策或社会创新文化层面，可以让监管机构、投资机构、研发生产或销售企业、病人群体或整个社会面进一步理解医药创新的本质与意义，以及如何面对医药创新过程中的种种问题，更好地促进中国创新药的发展。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药生态中的作用和影响？具在当下生物医药生态中的作用和影响？具体到领诺医药所在的创新药领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的体到领诺医药所在的创新药领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？韩照中博士：韩照中博士：在创新药研发领域，很少有公司可以凭一己之力完成所有的工作，合作是必需的。合作的范围也是方方面面，除了在产品、资金、技术等层面的合作，我们也要增加与监管机构、临床医生、患者组织等各个层级的交流与合作。同时，我认为社会还要培育一个开拓进取、勇于创新、合作共赢的创新文化，我们应该鼓励创新、容忍失败，特别是有效汲取已有的成功经验和失败的教训，理性面对创新或者新事物的方方面面。这个创新文化的培育需要生态圈各领域、各层次、全方位的合作。47 药明康德内容团队：对于罕见病的治疗，您认为未来药明康德内容团队：对于罕见病的治疗，您认为未来 1010 年会迎来哪些重要的改变？年会迎来哪些重要的改变？韩照中博士：韩照中博士：我认为罕见病治疗可能会发生的改变还是挺多的。首先，我觉得未来整个社会对罕见病的关注度和重视程度都会越来越高。同时，随着科学的进步和相关研究的进展，资源和技术等方面的整合，未来肯定会有更多的药物出现，解决许多罕见病患者目前无药可医的困境。此外，各种创新技术的不断涌现也有助于行业提高药物的研发效率，降低研发成本，提高罕见病药物的可及性。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？韩照中博士：韩照中博士：10 年后的话，我们可能会讨论 10 年前也就是现在大家对于行业趋势的判断是否正确，有没有在 10 年前抓住一些机会、选对了方向、做了正确的决定，实现中国创新特别是医药创新的跨越式发展。这 10 年中，我们都踩了哪些坑，获得了哪些经验和教训。对于生物医药行业，我认为现在的机会是创新药，10 年后应该会有更多的中国原创新药在全球范围内获批上市。至于领诺医药，我希望公司正在开发的补体抑制剂和酶替代疗法到时候能够获批上市。同时，我们也能够基于现有的大分子透脑递送等技术平台开发出更多好的创新药，启动商务合作，应用于更多的疾病治疗，造福更多患者。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？向业界传递？韩照中博士：韩照中博士：对于创新药研发，我认为道路是曲折的，前途是光明的。医药市场的需求永远存在。对于 Biotech 公司，应该珍惜这次调整机会，对自己的产品从科学性、可行性、创新性等维度进行评估，同时也要多倾听外界的一些反馈和意见，尽可能地确保公司的开发策略和方向是正确的。我希望大家抱着且行且珍惜的态度，既要在合理评估的基础上谨慎行动，也要能够大胆向前，勇于创新！（本文于 2023-06-13 发表于药明康德微信公众号）48 吸引罗氏子公司超吸引罗氏子公司超 1.91.9 亿美元合作，亿美元合作，PrePre-A A 轮融资超亿元，神轮融资超亿元，神曦生物有何特色？曦生物有何特色？|专访盛健博士专访盛健博士 “在既往的认知里，神经元一旦死亡就不可再生，而细胞和基因治疗（CGT）技术的飞速发展突破了这一医学难题。人们可以通过体外或者体内的方式再生神经元，从而有望在根本上延缓甚至治愈那些与神经元死亡相关的疾病，如脑中风、亨廷顿舞蹈症、渐冻症、阿尔茨海默病、帕金森病等神经损伤和神经退行性疾病，而不再是单纯对这些疾病的残存功能进行修修补补。这也是神曦生物的原位神经再生技术最重要的一个特点。”盛健博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。神曦生物成立于 2016 年，专注于开发新型神经再生疗法。基于创始人陈功教授团队的科研成果，神曦生物已建立原位神经再生技术平台，并基于此开发了涵盖主要神经损伤和神经退行性疾病的在研管线。在完成上千万美元 Pre-A 轮融资后，今年 5 月神曦生物又宣布完成超亿元 Pre-A 轮融资，以加速其原位神经再生技术向临床的转化。此外，该公司的核心技术也获得了罗氏（Roche）子公司 Spark Therapeutic 的青睐，双方已达成一项超过 1.9 亿美元的合作，共同开发亨廷顿舞蹈症基因疗法。图片来源：神曦生物提供，药明康德内容团队制作 神曦生物的原位神经再生技术和产品管线究竟有何优势？它们可以解决 CGT 领域的哪些关键挑战？未来 10 年，CGT 领域将迎来哪些突破性进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了神曦生物（NeuExcell 中国）首席执行官（CEO）盛健博士。盛健博士本科专业是临床医学神经49 病学和精神病学，后在复旦大学上海医学院获得药理学博士学位，从事学习记忆、表观遗传学、神经精神药理学研究。此外，他还曾在多家跨国制药公司和生物技术公司担任医学、研发和商业部门负责人，有十余年医药行业研究和管理经验。药明康德内容团队：您为药明康德内容团队：您为什么什么会选择加入神曦生物？会选择加入神曦生物？盛健博士：盛健博士：一直以来，我都有意识地关注新的治疗领域，尤其对神经领域的创新有着内生的兴趣和动力，并且希望将自己掌握的知识更多地应用到这个方向上。加入神曦生物主要有下面几点考量：一是公司的原位神经再生技术非常前沿，有望在神经损伤和退行性疾病治疗方面带来重大突破；二是神曦生物优秀的核心团队吸引了我，如创始人陈功博士是神经再生领域资深科学家，董事长尹旭东博士是生物医药行业优秀管理者等；三是公司针对脑卒中等适应症的研发管线非常有潜力，可能为包括我父亲在内的广大脑卒中患者群体带来新的治疗希望。药明康德内容团队：神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的药明康德内容团队：神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点？优势？它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点？盛健博士：盛健博士：原位神经再生技术是通过病毒或非病毒载体将神经转录因子递送到病变部位，使得受损神经元周围的星形胶质细胞向神经元进行转分化。转分化的是应激性星形胶质细胞，这些细胞在病变过程中处于应激增生状态，其中部分细胞转分化成神经元后，剩余的胶质细胞可以进行自我分裂补充不足，从而实现新的稳态。除非局部内环境不利于神经元生长，否则这些转分化的新神经元理论上可以长期存活，我们的技术有望实现“Once for all”的治疗效果。基于原位神经再生技术开发的产品优势包括：1）可以再生新的神经元而不是单纯的保护作用，再生的效率可以达到 80%以上；2）相比细胞治疗成本更低，更容易成为一种现货型产品，而且可以避免通过异体细胞移植带来的潜在免疫排斥和肿瘤等风险；3）具有较好的特异性，可以在不同部位再生不同类型的神经元，例如在大脑皮层再生新的兴奋性谷氨酸能神经元、在纹状体再生抑制性的 GABA 能神经元等，因此有应用于多个不同场景的潜力；4）安全性好，相比当下大多数通过静脉给药的基因治疗产品，我们是通过局部给药的方式将产品递送到病变部位，病毒载量要低得多，不良反应的风险也会随之下降。药明康德内容团队：要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？药明康德内容团队：要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？以及有哪些潜在的解决方案？盛健博士：盛健博士：神曦生物基因治疗产品管线覆盖脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等常见病，以50 及亨廷顿舞蹈症、渐冻症、胶质瘤等罕见病。要发挥这些在研产品的全部潜力，首先需要有更多的资金投入，以确保不同管线产品顺利推进到临床，并支持后期多个临床研究的开展。对此，我们在融资的同时也会考虑未来与药企合作开发一些管线。同时，在产品研发方面我们也面临一些挑战。其中一个是基因治疗行业的共性问题载体递送。如何进一步提高感染效率及转分化效率，如何将载体精准地递送到靶器官甚至是靶细胞而不影响其他的细胞，这些都是当下团队正在想办法解决的问题。我们会用一些已知的、被验证过的病毒载体来进行相关研究，同时也在考虑其它的血清型改造、非病毒载体以及小分子诱导转分化等。另外，产品研发还面临的一个挑战是小动物、大动物与人体之间的差异性，这会使得早期在动物实验上取得的研究成果应用到人体时具有不确定性，这个也是行业面临的共性问题。药明康德内容团队：在未来几年，预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑药明康德内容团队：在未来几年，预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？进展？盛健博士：盛健博士：首先，脑卒中基因治疗产品会相继在美国和中国递交新药临床试验申请（IND），继而开展 1/2 期临床研究。其次，公司与罗氏旗下 Spark Therapeutics 合作开发的亨廷顿舞蹈症基因疗法取得积极进展，目前 Spark 公司利用我们的技术已在实验室成功转分化出新的神经元，这将加速推进产品进入临床阶段。另外，我们还将在中国着重推进渐冻症、胶质瘤和眼科疾病管线的进展，在开展研究者发起的临床试验（IIT）并取得初步疗效和安全性数据后，加速推进 IND申报和临床试验工作。药明康德内容团队：就细胞和基因疗法整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇药明康德内容团队：就细胞和基因疗法整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些？分别有哪些？盛健博士：盛健博士：在挑战方面，刚才已提到 CGT 领域普遍面临载体递送问题。在兼顾疗效和安全性的前提下，人们都在探索一个最佳剂量。AAV 载体递送是目前最普遍的方式，但有没有更好的载体是行业正在探索的方向。该领域另一大挑战是某些产品疗效具有不确定性，比如肝脏靶向 AAV药物给儿童患者用药后，随着他们年龄的增长，产品疗效可能会随着细胞新陈代谢而逐渐下降。此外，未来 CGT 产品商业化过程中的可及性和支付也将是一大难题，但相信随着技术迭代，降本增效会是该领域一个重要发展方向。在机遇方面，首先是 CGT 产品可覆盖的治疗领域存在巨大的未被满足的医疗需求，尤其是中枢神经系统（CNS）领域的一些罕见病和常见病，其中包括神经退行性疾病和神经损伤等；其次是51 政策、资本和产业等各方面的加持，将使得 CGT 的运用和商业化持续深入；此外，加速创新药的开发和上市已成为全球共识，创新是生存发展之道，在这种创新背景和势头下，CGT 领域将迎来更大发展。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？需要怎样的合作，以更好地促进创新？盛健博士：盛健博士：在生物医药行业，很少有谁能够单打独斗获得成功，合作是必须的。例如：前述的那些关键技术挑战需要借助行业的力量才能解决；资金方面的支持也需要与投资机构合作；研发、生产等方面更是离不开与产业链上下游的合作。当下，行业已经形成了较好的生态，不一定每个公司都要把事情做全，通过合作加速产品开发已经成为很多 Biotech 公司的战略。总的来说，我认为合作中要遵循“道”与“术”。“道”就是怎么能够让一种治疗产品/理念更快地惠及患者。其它都是“术”的范畴，包括研发、生产等方面的合作。在合作中大家要能换位思考，通过优势互补来加速产品的开发进程。药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？盛健博士：盛健博士：首先，随着创新疗法不断迭代，从体外治疗到体内治疗是一个重要趋势。比如细胞疗法，将从原先体外个体化疗法发展出可治疗多位患者的体内基因编辑；再如神经元再生疗法，以往只能从体外进行转分化再回输给患者，但随着技术进步，相信这类疗法 10 年内也将发展成为一种变革性的体内疗法。其次，不同治疗模式的联合将进一步加强，例如再生疗法解决了“种子”的问题，它在一些场景下需要和其他改善“土壤”的疗法进行联合，这样可能会产生更好的疗效，由此也可能带来一二线治疗推荐的更迭。最后，CGT 产品的应用范围可能会从单基因疾病拓展到多基因疾病，从罕见病扩展到常见病，如心脑血管疾病和代谢类疾病。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几未来几年的预判是什么？年的预判是什么？盛健博士：盛健博士：创新是大势所趋，只有足够的创新才能更好的解决未被满足的临床需求。近年来创新的机会除了肿瘤领域之外广受关注的就是 CNS 疾病领域，肿瘤治疗经过大家的努力已取得了很大进展，有些肿瘤已变成了慢性病，但 CNS 疾病仍然存在巨大的未满足需求，且随着人口老龄52 化会进一步加剧。当下，CNS 领域已进入黄金时代，尤其是 CGT 的快速发展为很多疾病治疗带来了希望的曙光，一些大型药企也在通过自主研发、并购、合作等不同方式投身这一领域。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？盛健博士：盛健博士：可能有几个方面：1）探索神经再生领域在疾病治疗之外更广泛的运用场景，比如抗衰老，因为老化的一个重要特点就是神经元死亡和相关细胞凋亡，中国即将步入老龄化社会，如何利用这项新技术让人们更健康、更有质量的工作和生活非常有社会意义；2）随着神经再生技术的成熟，神经损伤和退行性疾病等 CNS 疾病领域会迎来较大的治疗突破，并且完全不同的治疗模式之间的合作将进一步加深，比如神经再生疗法与脑-肠轴、脑机接口等的协同；3）继续讨论如何降低基因治疗的成本、提高产品疗效的话题；4）大众对健康管理的理念前移，而不再停留于疾病治疗上，比如怎样更好地预防疾病和早筛早治。药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？传递？盛健博士：盛健博士：我想补充三点。首先是感谢广大投资人的认可，在资本寒冬得到超亿元的资金支持，这也是给行业和相关赛道以信心，我们添了一把柴，增加一份暖意，也希望大家能顺利。其次是在面对挑战的时候要坚定信念，CGT 领域和 CNS 赛道的发展是大势所趋，谁无暴风劲雨时，守得云开见月明，希望大家在这个领域继续钻研和深耕，一起开拓出广阔的前景和美好未来。另外，希望大家对于新事物的诞生秉承理性、科学和思辨的态度，只有在这样的氛围下，更多的创新想法和理念才能最终转化为造福患者的技术或产品，静待花开终有时。（本文于 2023-05-31 发表于医药观澜微信公众号）53 邦耀生物邦耀生物 CEOCEO 郑彪博士：未来细胞可变成郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房微型药房”，为疾，为疾病治疗带来革命性突破！病治疗带来革命性突破！“联合疗法已成为很多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。未来，我们可以把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，将其变成微型药房，用一款细胞药物实现其它几款药物联合治疗的效果。如果成功，这将给许多疾病治疗带来革命性突破！”郑彪博士在近日接受药明康德内容团队专访时如是说道。邦耀生物成立于 2013 年，致力于细胞和基因治疗领域突破性创新疗法的开发。基于在基因编辑领域多年的深厚积累，该公司已开发了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台、增强型 T 细胞平台。依托这些关键技术平台，邦耀生物已搭建了包含多款创新细胞和基因疗法的产品管线，拟开发适应症涵盖罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等领域。其中，邦耀生物开发的造血干细胞基因疗法（管线代号：BRL-101）、非病毒定点整合 PD1-CAR-T 细胞产品（管线代号：BRL-201）均已获批临床，相关研究成果已在国际权威期刊 Nature、Nature Medicine 上发表。2022 年 11 月，在融资环境充满挑战的情况下，邦耀生物依然完成逾 2 亿元人民币 B 轮融资，投资方包括上海自贸区基金、东方富海、天士力资本、贝达基金、歌斐资产等。图片来源：邦耀生物提供，药明康德内容团队制作 在细胞和基因疗法领域，邦耀生物的技术和产品有何独特之处？当前，细胞和基因疗法领域面临的关键挑战有哪些？要想充分释放细胞和基因疗法的潜力，行业还需要做些什么？带着这些54 问题，药明康德内容团队日前专访了邦耀生物首席执行官（CEO）郑彪博士。郑彪博士拥有丰富的创新药研发和产业化经验，特别是在免疫治疗领域深耕超过 30 年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻的洞察。药明康德内容团队：贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势？它们有望药明康德内容团队：贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？解决目前疾病治疗中的哪些痛点？郑彪博士：郑彪博士：邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在细胞和基因疗法领域积累了深厚的技术基础。早在 2013 年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology 上发表文章，描述了用 CRISPR/Cas9 系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去几年间，邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统，并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。现阶段我们在单碱基编辑领域也取得了不少进展。公司开发的基因编辑技术创新平台（CRISTARS）致力于开发国际领先的基因编辑工具，以实现更广泛、更精确的基因编辑。目前我们已基于该平台成功开发了双碱基编辑器和超高活性的 HyCBE 碱基编辑器，它们能实现两种碱基的高效转换，提高编辑活性及拓宽靶点范围，相关研究成果已发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等国际权威期刊上。公司的首个产品 BRL-101 是基于我们的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的一款基因治疗产品，拟用于治疗输血依赖型-地中海贫血。该疗法的原理主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。由于使用非病毒载体，BRL-101 具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品已展示出良好的安全性和有效性，有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择，相关研究成果已在 Nature Medicine 上发表。到今年 5 月份，有几例接受 BRL-101 治疗的儿科病人已“治愈”3 年，完全脱离输血依赖。在中国，该药已于 2022 年正式进入注册临床试验。我们的第二个产品 BRL-201 是一款靶向 CD19 非病毒 PD1-CAR-T 细胞产品。当前 CAR-T 产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大的弊端，我们的 BRL-201 产品就是为了解决这些痛点。PD-L1/PD-1 信号通路是抑制 T 细胞功能的重要免疫检查点，研究显示敲除 PD-1 可有效增强 CAR-T 细胞的功能。BRL-201 直接用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对 T 淋巴细胞中 PD-1 位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向 CD19 的 CAR 分子，因此效果比一般 CAR-T 更好。同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产55 成本。而且非病毒定点整合可以让每个 CAR 序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了 CAR-T 产品的安全性。在已开展的 IIT 研究中，BRL-201 表现出了令人瞩目的数据。在 8 例复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）病人中，客观缓解率（ORR）达到 100%，完全缓解（CR）率达到 87.5%，显示出了出色的临床有效性。而且患者的中位无进展生存期（PFS）提高到了 20 个月，中位反应持续时间（DOR）达到了 18 个月，长期获益显著高于现有以病毒为载体的产品。由于不使用病毒载体，BRL-201 的安全性也得到极大提高。在患者接受治疗后，未发现三级以上的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些都是非常大的进步。2022 年 8月，这项研究数据已在 Nature 上发表。除了 CD 19，我们还将基于公司的非病毒定点整合 CAR-T平台开发针对 BCMA 等其它靶点的新一代产品，为患者提供更加安全、有效的 CAR-T 疗法。我们的第三个平台是通用型细胞平台（TyUCell）。该平台可利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，实现免疫细胞治疗产品的通用化。基于该平台开发的细胞产品具有成本低、适用范围广、生产周期短、制备工艺稳定、治疗效果好等诸多优点，可极大提高患者对产品的可及性。目前，公司基于该平台开发了两款靶向 CD19的 UCAR-T 产品BRL-301、BRL-301A。其中，我们拟开发 BRL-301 用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，拟开发 BRL-301A 用于治疗自身免疫性疾病。值得一提的是，今年 5 月 6 日，CDE 已受理了这两款产品的临床试验申请。未来我们还将以基因编辑技术为核心，围绕患者需求对产品管线作进一步拓展。例如，我们正在探索体内基因编辑，希望在病人体内直接对 T 细胞编辑，将其转化为 CAR-T，这样就不需要体外操作，使患者在门诊就能接受 CAR-T 的治疗。药明康德内容团队：要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力，您认为当前面临哪些药明康德内容团队：要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力，您认为当前面临哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？郑彪博士：郑彪博士：首先是有效性，虽然包括 CAR-T 在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者。安全性是CGT 产品的第二大挑战。目前大部分 CGT 产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，正如前面提及的，邦耀生物基于非病毒定点整合 CAR-T 技术开发的 BRL-201，就可以解决这种问题。CGT 产品的第三大挑战则是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。56 此外，与小分子、大分子相比，细胞和基因疗法产品行业面临的另一个关键挑战是 CMC。虽然我们公司现在有自己的 CMC 平台，而且做的也非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模是不够的，因此我们可能会考虑和 CDMO 合作，进行商业化生产。虽然充满挑战，CGT 未来的发展前景还是很令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以 CAR-T 为例，它们会逐渐从现在的末线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。药明康德内容团队：具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现药明康德内容团队：具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？郑彪博士：郑彪博士：和小分子、大分子等其它创新疗法一样，细胞和基因疗法领域也需要监管机构、科研院所、Biotech、大型医药公司、CDMO、资本等生态圈之间的密切合作。大家之所以觉得细胞和基因治疗行业比较特殊，是因为细胞和基因疗法行业整体尚处于起步阶段，仍存在很多的未知，发展空间大。所以要想充分释放这类产品的潜力，还需要产业链上下游相关方一起努力，大家既要各司其职，也要有足够的交流和合作，共同推动细胞和基因疗法行业的发展和产业化进程。药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？郑彪博士：郑彪博士：对于目前的一些“难以成药”靶点，我们有望通过基因敲入、敲除、插入等基因编辑手段，为传统小分子、大分子药物无法治疗的一些疾病带来新的治疗选择。而且随着基因编辑工具的升级换代，基因疗法可以治疗的疾病范围也会越来越广。虽然小分子、大分子等药物也会持续发展，但我认为细胞和基因疗法未来将会成为很多疾病治疗的一个主要手段。尤其目前联合疗法已成为许多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。我们其实可以把细胞看成一个载体，把两种或者两种以上的作用机制整合在同一个细胞上面。例如，前述邦耀生物开发的靶向 CD19 的非病毒 PD1-CAR-T 产品BRL-201，就相当于在 CAR-T 上又加了一个抗 PD-1 抗体，整合了不同作用机制。这只是一个例子，我们在细胞上面还可以加细胞因子、一些受体等。在未来，细胞可以变成一个所谓的“微型药房（micro-pharmacy）”，把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，这样用一款细胞药物就可以实现其它几款药物联合治疗的效果。简言之，细胞和基因治疗具有许多其它药物所无法比拟的优势，加上它们具有“治愈”患者的潜力，应用前景非常令人期待。57 药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？郑彪博士：郑彪博士：当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是寒冬来了，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。长远来看，这于行业是有利的。至于创新机会，我认为还是在原创新药。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。大家只有踏踏实实做源头创新，未来才可能涌现出越来越多的“first-in-class”新药，当然这一目标的实现也需要生态圈所有相关方的一起努力。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？郑彪博士：郑彪博士：十年之后，就我个人而言，我期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。对于邦耀生物，我希望、也有信心可以看到它十年后成长为细胞和基因疗法领域国际领先公司之一。届时，我们的多款产品应该已经上市，可以造福罕见病、肿瘤、自身免疫疾病等广大患者。药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？传递？郑彪博士：郑彪博士：我希望行业相关方能够一起完善中国的创新药生态圈建设，让产业上下游的分工更明确。大家既要做各自擅长的事情，同时也要相互信任，相互合作。通过创新为患者提供更加有效、安全、可及性更高的药物，这也是所有制药人的目标和梦想！（本文于 2023-05-22 发表于医药观澜微信公众号）58 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略是是 嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Jeffrey Bluestone 博士是 Sonoma Biotherapeutics 的首席执行官和联合创始人。该公司成立于 2019 年，是一家专门利用经工程化改造的调节性 T 细胞（Treg）开发治疗自身免疫和炎症性疾病疗法的生物技术公司。成立之初，Sonoma Bio 公司便获得了 4000万美元 A 轮融资，并在 2021 年完成高达 2.65 亿美元的 B 轮融资。美国 FDA 于 2022 年批准了该公司旗下产品 SBT-11-5301 的 1 期临床试验，这是一种在研生物制品，专门用于消除高度活化的效应 T 细胞（Teff），这些细胞在自身免疫性和炎症性疾病中很普遍。Jeffrey Bluestone 博士在免疫学领域有着深厚的研究积累，担任过多家知名学术机构的领袖。在 40 余年的职业生涯中，他发表了 500 多篇论文，他的工作为多种免疫疗法的开发提供了依据。药明康德内容团队：您好，祝贺贵公司的产品获得了药明康德内容团队：您好，祝贺贵公司的产品获得了 INDIND 许可！您能介绍一下您公司许可！您能介绍一下您公司的新技术和治疗模式吗，以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题？的新技术和治疗模式吗，以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：好的。Sonoma Bio 是基于我和共同创始人在学术领域的工作，我们的研究利用了一种名为调节性 T 细胞的新型细胞群来探索治疗一系列疾病的可能性，如自身免疫疾病、器官移植排斥反应和其他炎症性疾病。该治疗模式实际上是基于细胞疗法，细胞疗法已经在癌症领域开辟了新的道路。我们使用一个非常不同的细胞群，这些 Tregs 细胞旨在关闭免疫反应或诱导一个耐受性环境，这样患者就不会继续遭受持续的自身炎症疾病的困扰。这无疑是尖端技术。到目前为止，许多细胞疗法在很大程度上局限于治疗癌症，而使用新型细胞群来治疗自59 身免疫性疾病的想法，已经在临床前和早期学术性临床研究中得到了测试。作为一家公司，我们认为我们的差异性与平台本身和我们所使用的细胞有关。基于数十年与这些细胞打交道的经验，我认为我们拥有一流的能力来识别、分离纯化的细胞群体，有选择地扩增它们，并赋予它们针对特定自身免疫性疾病和炎症性疾病的特异性。我们希望这将是一种一劳永逸的治疗方法，作为活体疗法的细胞将能够进入炎症部位，增殖、激活，并在很长的一段时间内治疗疾病。药明康德内容团队：您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影药明康德内容团队：您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影响，以及这将如何转化为患者的实质性获益？响，以及这将如何转化为患者的实质性获益？Jeff BlueJeff Bluestonestone 博士：博士：世界上有很多很多自身免疫性疾病，已经有超过 80 种疾病被报道。我们有目的性地选择了其中几种，以便将我们的首批疗法应用于这些疾病领域。首先是我们的产品 SBT-77-7101，它是一种 CAR-Treg。CARs 是嵌合抗原受体，已被用于癌症治疗，它结合了一种能识别组织上某个靶点的抗体，并与激活 Tregs 的信号传导结构域构成融合蛋白。这种疗法针对的是类风湿性关节炎患者关节中存在的一种蛋白质，即所谓的瓜氨酸化蛋白，这是这种疾病患者中典型的生物标志物，因为瓜氨酸化蛋白是一种在自身免疫组织和炎症组织中积累的新抗原，实际上会诱发这些患者产生自身抗体。该产品目前正准备进入临床，它将被用于治疗那些经其他药物治疗后失败并且疾病仍处于活动状态的类风湿性关节炎患者。我们对其他适应症也非常感兴趣，其中最突出的是炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，我们计划尝试开发独特的 CARs 和 TCRs，并将其设计进我们的 Tregs 中，使这些细胞能够识别存在于那些炎症组织中的蛋白质，以此实现免疫调节和免疫耐受。我们希望通过这些疗法能够针对性地治疗那些表达特定抗原的疾病患者，从而实现高度特异性和选择性的免疫抑制。最后，免疫系统是一个高度平衡的系统，一些挑战不仅与 Tregs 的缺失或丧失有关，而且还与难以控制的效应细胞扩增有关。因此，我们也在开发一种名为 SBT-11-5301 的药物，旨在消除这些过度激活的效应细胞，从而使免疫系统重新达到平衡。我们设想了一种连续的组合疗法，在这种疗法组合中，SBT-11-5301 被用于患者的预治疗（pre-condition），随后再采用 Treg 进行治疗。药明康德内容团队：在您看来，在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑药明康德内容团队：在您看来，在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑战，您认为潜在的解决方案又有哪些？此外，在此过程中，您预计会有什么重大里程碑吗？战，您认为潜在的解决方案又有哪些？此外，在此过程中，您预计会有什么重大里程碑吗？60 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为在我们的领域，现在的关键挑战是机制验证。证明这些细胞能够被开发为产生持久缓解的疗法，成为了我们的最高目标。其中最重要的挑战是挑选合适的疾病和患者群体，以便我们能观察到临床效果。正如我所说，这些细胞是数量较少且独特的细胞群，需要一些高度有效的纯化策略。如何分离这些高纯度的细胞并将其制造到具有治疗能力的水平，同时确保它们的稳定性不会转化为效应细胞，使得它们能够行使 Tregs 所表达的多种功能包括免疫抑制活性和组织修复活性等，在这些方面仍然存在着挑战。最后，执行冷冻保存方案，使我们能够以一种可运输到世界各地去救治患者的方式来冻存这些细胞。我相信我们已经在这些挑战中取得了进展，这非常关键。对我们来说，关键的里程碑是让这些细胞进入病患体内，并证明这种疗法能够缓解疾病进展，而且能以安全和持久的方式做到这一点。到目前为止，我们确实取得了重要进展。我们的效应 T 细胞调节生物制品 SBT-11-5301 已经进入临床阶段，我们最新的研发和制造中心已经破土动工，这都是公司的重要里程碑。我们还提交了早期数据，凸显了我们的 Treg 疗法在类风湿性关节炎中的潜力，并期望这一主导项目将在今年进入临床阶段。药明康德内容团队：除了技术进步之外，您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的药明康德内容团队：除了技术进步之外，您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的最主要障碍是什么？最主要障碍是什么？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：这是一种新的治疗模式。因此，我们高度专注于进入临床阶段并证明其有效性。我们所面临的障碍是该领域每个人都面临的障碍如何制造出一种强大的、持久的、具备功能性的活体疗法。我们使用的是自体细胞，这意味着细胞来自接受治疗的患者本身，因此，需要了解在构建这种新疗法时将面临哪些监管方面的挑战。此外，确保如果我们在治疗像类风湿性关节炎患者这样的慢性病患者时，疗效确实能够持久维持下去。我们也像细胞和基因治疗领域的其他公司一样，非常专注于早期的发现工作和更多的基础科学工作，以确保我们不仅能够开发出一种功能性的疗法，而且能够让全世界的人都能获得这种疗法，以此在治疗中实现平等。我们的首批适应症之一很可能是针对那些因为难以获得药物而受到忽视的少数群体的疾病，所以我们对未来的发展方向感到兴奋，我们知道障碍是存在的，但我们有信心，我们将能够实现这些细胞的治疗应用。药明康德内容团队：您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望？药明康德内容团队：您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望？61 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我真的相信，我们正处于一种新疗法诞生的前夕，这是一种平台式的疗法，将改变我们对于治疗这些慢性疾病患者的思考方式。这让我想起了 20 世纪末的工业革命，在那次工业革命中，我们处理事物的方式发生了根本性的变化。我认为过去几十年间的生物革命将使 21 世纪医学的发展方式类似于我们在上个世纪改变工业流程的方式。正因为如此，我认为细胞和基因治疗是将要引领潮流的领域。我相信，如果成功的话，我们将开发出让那些病情最重的患者一次治疗，终身获益的治疗方法，这些治疗方法将具有持久性并且能够实现治愈。药明康德内容团队：在您看来，关于生物技术和医药行业的研发效率和药明康德内容团队：在您看来，关于生物技术和医药行业的研发效率和生产力等方生产力等方面，目前的状况如何，您认为是否有提升的空间？如果有，可以采取什么措施来实现提升？面，目前的状况如何，您认为是否有提升的空间？如果有，可以采取什么措施来实现提升？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为研发效率和行业生产力在总体上取决于两个方面在研的治疗模式是什么、以及它是如何被测试的。我认为，对我们来说，让我们的研究人员、早期发现科学家、以及制造团队之间进行密切合作，将是我们建立团队的关键。因为研发效率实际上是研究和开发之间的联系。事实上，我们越是能够密切合作，我们就越能开发出有效和可靠的治疗方法。显然，疫情对合作产生了很大影响，我认为随着我们走出疫情，我们将有希望不仅在我们公司内部建立合作关系，还要提高研发效率，在提供互补技术和洞见的公司之间建立更强大的关系，这将使我们真正以更积极的方式推动这些疗法的发展。药明康德内容团队：您认为在哪些方面有降低成本的机会，为患者提供更大的益处？药明康德内容团队：您认为在哪些方面有降低成本的机会，为患者提供更大的益处？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为有很多方法可以降低成本。首先，最重要的是了解我们在这里谈论的疗法，即细胞和基因疗法，它们有可能成为一劳永逸的疗法。我认为我们还可以考虑在确诊前更早地介入这些疾病，例如，当有证据表明存在自身免疫性疾病迹象，但还没有发生完全的组织破坏时，在这种情况下，如果我们能够在疾病早期就有效地使用这些疗法，就可以避免慢性疾病的长期成本，如关节置换、移植或组织重建。这意味着真正了解如何确诊这些疾病并识别那些面临患病风险的人，因为这些人群才是你想要尽早介入治疗的人。最近，我参与了一种刚刚被批准用于治疗 1 型糖尿病的药物 teplizumab 的开发。这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗，尽管他们已经患有自身免疫性 1 型糖尿病。因此，这类机会将改变成本结构，因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。药明康德内容团队：您预计药明康德内容团队：您预计 20232023 年及以后，会年及以后，会有哪些对患者的生活产生重大影响的有哪些对患者的生活产生重大影响的62 激动人心的进展？激动人心的进展？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我想我们都意识到，细胞疗法的进展可能首先出现在癌症领域，当我们开始了解如何通过这些细胞直接针对不同的癌症，包括实体瘤和其他液体肿瘤，我认为这将改变我们对这种新疗法的思考方式。此外，胚胎和成人干细胞、用于治疗的 T 细胞等方面也可能会取得进展，其他的细胞类型如自然杀伤（NK）细胞也可能参与其中。在操纵基因组的新方法方面也可能取得进展，使这些细胞具有更强大的功能、稳定性和有效性。我认为这些都将在 2023 年发生，我们将看到这些进展对人们的生活产生影响。在调节性 T 细胞方面，关于我们的专业领域和我们的产品，我认为我们将再次能够利用细胞的多功能组织修复治疗特性，我想，在 2023 年你将看到一些公司（包括我们自己），真正展示这些细胞的力量，作为新一代的细胞疗法来治疗癌症以外的疾病。我真的很高兴看到在这个领域的所有人都在努力开发这些新治疗方法。我认为在非癌症领域的细胞治疗正处于一个非常激动人心的时刻。药明康德内容团队：鉴于新治疗模式的出现，您预计药明康德内容团队：鉴于新治疗模式的出现，您预计 FDAFDA 审批程序在未来十年会有审批程序在未来十年会有什么变化？什么变化？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为美国 FDA 已经在前瞻性地思考如何将细胞和基因疗法作为药物来考虑，以及如何考虑批准问题。他们已经组织了一个名为 OTAT 的新小组，该小组雇用了很多人员来审查这些方案或思考如何制定 IND（用于获得批准进行人体试验的申请文件），其方式是灵活的，可以随着时间的推移进行调整。理解细胞治疗领域，它作为一种药物意味着什么？拥有一种可以进行化学分析并确保每次生产都相同的小分子药物是另一回事。细胞来自不同的人，当它来自不同的人时，它们不会完全一样。我看到美国 FDA 正在开发各种方法来了解这些细胞的关键属性，以便每次都能可靠地进行化验或分析，并让患者相信他们获得的细胞将发挥作用。这对监管机构和我们这些试图开发这类疗法的人来说，都将是一个挑战，要确保批准的范围足够广泛，既能够应对该领域的创新，同时还能保持疗法的安全性和有效性。药明康德内容团队：感谢您的精辟见解！药明康德内容团队：感谢您的精辟见解！（本文于 2023-05-10 发表于药明康德微信公众号）63 3 3 年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Marcelo Bigal 博士是 Ventus Therapeutics 的总裁兼首席执行官。Ventus Therapeutics 是一家生物技术公司，利用结构生物学和计算工具来发现和开发广泛疾病领域的小分子治疗药物，最初的焦点放在免疫学、炎症和神经学上。2022 年 2 月，Ventus完成了 1.4 亿美元的 C 轮融资，以加速其产品管线的开发，并进一步推进其平台，以期解决当前小分子药物发现的局限性。Bigal 博士是神经病学领域的杰出科学家，拥有超过 15 年的药物开发经验。在加入 Ventus 之前，他曾担任 Teva Pharmaceuticals 的首席运营官兼首席科学官，领导团队开发了用于治疗严重偏头痛的 fremanezumab（商品名：Ajovy），以及用于亨廷顿病和迟发性运动障碍的 deutetrabenazine（商品名：Austedo），还有其他在美国、加拿大和欧盟获得批准的用于治疗神经病、精神病、疼痛和呼吸系统疾病的药物。在进入医药行业之前，Bigal 博士是阿尔伯特爱因斯坦医学院神经病学系的教员，以及新英格兰头痛中心的研究主管。此外，他发表了超过 330 篇经同行评议的论文和五本书籍，并被美国神经病学学会（American Academy of Neurology）授予了 Harold G.Wolff 奖，以表彰他在神经学研究领域的卓越成就。药明康德内容部：您对可成药明康德内容部：您对可成药性的理解是怎样的？对于近期生物医药行业重新定义的药性的理解是怎样的？对于近期生物医药行业重新定义的可成药性您有什么样的想法？可成药性您有什么样的想法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：可成药性确实可以用很多方式来解释。我认为这是我们需要退后一步，并尝试理解我们试图解决的问题的关键所在。我对可成药性的理解是为了避免不希望出现的妥协。那什么是不希望出现的妥协？这种妥协迫使我们使用未经测试的方法来攻克那些我们想要64 的靶点。我们相信这些靶点在生物学上已经被证实对疾病非常重要，但是由于已经测试过的方法（如小分子或抗体）无法靶向这些靶点，我们不得不使用未经测试的方法。因此，重新定义我刚才所说的，这意味着一切靶点都可以成药通过修改基因、处理 RNA，细胞工程等方式。对我来说，不可成药性意味着靶点是如此难以靶向，以至于最终我们不得不把资源用于未经测试的方法，或者换句话说，为了攻克最佳靶点，我必须承受不希望出现的风险。因此，对我来说，解决可成药性问题意味着要追求这些非常好的靶点，这些靶点经过生物学验证，可以用同样经过验证的方式理解，用人们信任的方式，用我们知道的生产候选分子的方式。换句话说，就是让小分子以及抗体在某种程度上无法触及的靶点变得可触及。这就是可成药性对我的意义。药明康德内容部：您能描药明康德内容部：您能描述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗？这些方法述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗？这些方法如何能具有开创性、独特性或变革性？如何能具有开创性、独特性或变革性？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：当我们用我刚才提出的话来理解药物的可成药性和不可成药性时，这意味着这个靶点很好，但我们没有找到我们知道或信任的方式来靶向它。有一个根本的问题需要明确，为什么会发生这种情况？为什么我们在用小分子靶向令人难以置信的靶点时会遇到困难？最常见的原因是，容易成药的靶点已经成药了。而那些没有开发出相应小分子药物的蛋白质很多时候没有供小分子结合的口袋小分子药物需要找到进入蛋白质的途径，它们需要与目标蛋白结合在一起。当我们没有发现目标蛋白的口袋的时候，我们会假设它没有口袋，然后去寻找不需要口袋的方法。然而很多时候，这些蛋白质其实是有口袋的，只是我们看不见它们。通过我们的 ReSOLVE 技术可以解决造成这种现象的两个主要问题。第一个问题是，蛋白质不是静止的它们会移动，并呈现出多种构象。我们开发了一种工具，可以以完全无偏见的方式将这么多构象分为 10、20、40 这 3 组。我们不接触它，这意味着软件将使用物理学的第一原理来定义蛋白质具有多少种构象。为什么这很重要？因为说实话，我们一无所知。对于我们来说，告诉计算机我想看到三种构象是无关紧要的，因为假设实际上蛋白质的构象有 12 种，而只有一些构象会存在口袋，那么如果我们不能看到所有的构象，我们就会错过发现口袋的机会。其次，这是我们技术中最重要的部分，也是我们的专利技术。如果蛋白质有口袋，由于它在细胞里，它的口袋里会装满水。这些水不是静止的，水在流动，提供化学键、接受化学键，表现得像油脂。借助 ReSOLVE 技术，我们可以找到蛋白质靶点上结合口袋里的这种溶剂化结构我们把它称之为水基团（hydrocophore）。那么当我们提取水基团并训练虚拟筛选库只寻找以它为设计蓝图的化学物质时，我们就能得到共享水的属性的几十种化学物质，这意味着这些化学物质具65 有结合能力。有了这些信息，我们现在可以在实验室合成这些虚拟筛选的结合剂，从而产生新的化学物质，然后使用相同的技术再次迭代来优化、优化、再优化。从生产力的角度来看，这种方法的效率令人难以置信。我们在 2020 年筛选出了第一个靶点，到 2023 年已经产生了三个临床阶段的项目。这些靶点中有一个到目前为止还属于“不可成药”的靶点，这就是技术的力量。药明康德内容部：您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大？患者将如何从药明康德内容部：您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大？患者将如何从中获益？中获益？MarcMarcelo Bigalelo Bigal 博士：博士：我们的技术方法适用于任何结构已知的蛋白质，或使用 AlphaFold、根据学术期刊报道能够推断出结构的蛋白质，并且这些蛋白质经验证是重要的疾病靶点。我们对免疫学和神经免疫学疾病特别感兴趣，并决定先锁定两个靶点。在我们目前针对的五个靶点中，现已披露了两个，如果没有这项技术，它们就不可能存在。其中一个被称为 cGAS。cGAS 是细胞细胞质中 DNA 的感受器DNA 本不应该存在于细胞质中，如果 DNA 出现在细胞质中，它可能是来自于线粒体、细胞核或外部。当 cGAS 检测到 DNA 时，它会触发干扰素释放引起干扰素相关疾病，从而导致狼疮、硬皮病、皮肌炎、Aicardi-Goutires 综合征等单基因疾病，这正是我所说的会引起人们极大兴趣的靶点。许多人尝试过，但也有许多人失败了，因为口袋无法被明确界定。即使可以明确界定口袋，优化化学物质的标准也非常难以捉摸。而使用我刚才提到的这项技术，我们界定了 cGAS 可能具有的所有构象。我们提取了水基团，将在 2023 年把这个候选疗法推进到临床。该疗法是一种片剂的小分子药物，也是迄今为止用于治疗狼疮和硬皮病的潜在“first-in-class”的药物，这些疾病具有巨大的未竟需求。我们感兴趣的另一个靶点名为 NLRP3。NLRP3 也是一个位于细胞内的感受器。它会感知细胞pH 值的变化、淀粉样蛋白的积累、突触核蛋白的积累，然后产生能够杀死细胞的炎症级联反应。但很多时候，这些细胞是神经元细胞，所以在免疫驱动的神经退行性疾病中，我们基本上是在牺牲神经元。为了去除淀粉样蛋白、突触核蛋白等蛋白质，我们杀死了细胞。有了这项技术，我们现在发现了一种可渗透入脑的化合物，该候选分子有望在今年年中或稍晚的时候进入临床，为神经退行性疾病患者带来希望。66 药明康德内容部：您能否详细说明阻碍您公司技术全药明康德内容部：您能否详细说明阻碍您公司技术全方位应用的关键障碍，以及建议方位应用的关键障碍，以及建议的解决方案？在推进技术进步方面，您的目标是实现哪些重要里程碑？的解决方案？在推进技术进步方面，您的目标是实现哪些重要里程碑？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我会排除障碍。每一项新技术都会遇到障碍，尤其是在可成药性问题上。我们的技术有两个障碍，一个是开发新技术所固有的，另一个是我们自己给自己设立的。让我们从固有的障碍开始说起。当你是第一个开发技术的人时，你会发现供应商没有适配你技术的产品。例如当有人第一次带着电动车出现的时候，主要的问题是电池在哪里？每个人都有汽油，但没有电池可卖。以我们的案例举一个具体的例子，我们是第一家能够提取我所说的水基团的公司，为了从虚拟库中筛选出候选分子，我们必须与筛选公司合作。而这些公司从未开发过自己的工具来解决水基团问题，因为水基团并不存在。因此，他们最终不得不借助于其他工具，比如药效基团（pharmacophores）。这些工具是为了解决其他问题而创建的，但它们对于我们的新发明来说已经是最接近的了。这基本上意味着我现在有一辆可以以每小时 200 英里的速度行驶的汽车，但发动机只能将其推至每小时 30 英里。我们解决这个问题的方法是与其中一些供应商合作，建立真正的合作伙伴关系来开发新工具。所以现在我们有了水基团工具，而不是为其他东西创建的近似工具。这是一个我觉得很好的障碍。没有任何技术能够解决每一个问题，因此需要定义什么是技术的最佳用途，什么是最佳目标。我们现在知道，如果蛋白质的移动程度很大，我们的技术会有无与伦比的工作性能，因为这种蛋白质会呈现多种构象，而且变换的速度很快，很难成药。如果蛋白质是静态的，尽管我们的技术是非常好的，但并不会比其他技术更好，因为这类蛋白质不需要这么多的技术。因此，第二个障碍是需要定义工具的正确使用范围。并不是什么检查都需要用到核磁共振成像，有时也可以使用 CAT 扫描。当我们第一次提出核磁共振成像时，定义核磁共振成像的最佳用途是一件好事。但随之而来的是自我设置的障碍，即炒作。例如“机器学习可以解决一切问题”、“有了人工智能，我将在三年内完成以前要花 10 年时间做的一些事情”、“我甚至不再需要化学家了，一群计算机人员就足够了”等等言论多有出现。这使发现变得微不足道，并为大规模的失败埋下了伏笔。尤其是在这个使不可成药靶点成药的问题上，炒作让我无法忍受。万物皆可成药，一切都可以以非常快的速度完成这个过程。有人说，所有过程都可以削减成本，我们甚至不需要传统的资源，而事实上，使不可成药靶点成药只意味着让药物开发人员能够获得好的蛋白质，因为我们的目标不是机器学习，而是人类要吞下的药物。我们应该回到现实并说，让我告诉你它能做什么以及它不能做什么，这是一种很好的做法，67 但我们完全错过了。药明康德内容部：目前为止，您公司的技术是否有任何进展？还有哪些障碍需要克药明康德内容部：目前为止，您公司的技术是否有任何进展？还有哪些障碍需要克服？即将到来的里程碑是什么？服？即将到来的里程碑是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：老实说，我们的技术还有进一步开发的空间。不过，我为我们已经取得的成就感到无比自豪，我也清楚地看到了需要实现的目标。我们已经取得了什么成就？正如我所提到的，一种一直处于免疫过程中心的蛋白质，如 cGAS。大型制药公司尝试把它作为靶点，一直在努力开发新疗法，而我们取得了进展，这是对我们技术的验证。因为我们能够做到这一点，我们筹集到了 2.9 亿美元。我们能够与诺和诺德就其中一个靶点达成合作协议，并收到了 7000 万美元的预付款。该合作也验证了我们进展的有效性。我们现在正在锁定另外 10 个靶点，希望能将更多的靶点带到现在的药物清单上。我们实现了这一点，即绘制构象图的技术、水基团的技术，这毫无疑问是里程碑性的工作。那我们现在正在努力实现什么？现在的情况比较复杂。我们技术的核心就是提取水基团，也就是我们之前看不到的口袋的蓝图。这个蓝图有时很大，比一个小分子所能处理的要大得多。那么，我们现在正在探索的下一步是，这个水基团中最重要的部分是什么？所以我们增加了可能性。这是一种叫做水基团修剪的工具，它涉及到分配骨架和物理驱动的机器学习组件。第二点是，由于我们的工具极大地提高了虚拟筛选的准确性，目前的虚拟库对我们来说太小了。现在，我们可以把它做得更大。从某种意义上说，虚拟库可以形成的分子数量有望相当于宇宙中原子的数量。这就是我们感兴趣的化学物质宇宙。但是现在最大的库里面只有二三十亿种虚拟化学物质，也就是说宇宙中可以探索的地方只有很小很小的一部分。这意味着，尽管我们的技术是非凡的，但有时我们会因为库太小而错过机会，因为这些物质不在里面。因此，我们正在自己开发虚拟库。由于我们的技术的准确性非常高，所以我们最终不会产生成千上万的化合物，我们只产生几十个。这也使得我们可以在不产生大量干扰的情况下进入万亿复合虚拟库。我们下一步要解决的障碍就是确保这项迷人的技术不受化学物质库的规模的限制。药明康德内容部：除了技术进步之外，您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么？药明康德内容部：除了技术进步之外，您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：除了技术发展之外，还有很多其他障碍需要解决，这些障碍需要通过意识到我们做这些事情的根本目的来解决。水基团、技术就是一种工具。比这些工具更重要的东西是我的的职业目标，例如开发出对我、我的妻子、我的孩子、我的父母和社会都有用的药物。68 然而，药物开发仍然不够精确，其他公司也在努力解决这一问题，以减少临床试验中适应症的不精确性。我认为，技术将帮助我们更快、更智能地进行临床试验。同时，监管机构也必须不断发展，这样我们才能推出具有创意的设计和成本不那么高的替代设计。尽管药物确实非常昂贵，但盈利能力也不能作为唯一的最终目标。因此，我们最好能够证明患者能从中获益。我认为这些都是除技术以外的障碍。药明康德内容部：展望未来五年，您希望在药物领域看到什么？药明康德内容部：展望未来五年，您希望在药物领域看到什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我期待看到结果。很容易看出我想要使那些不可成药的靶点成药。这么说很容易，但在未来五年，我们需要对我们所说的话负责。如果它能实现的话，一种针对不可成药靶点的药物应该已经诞生。我希望看到药物诞生、进入 3 期临床试验、获得批准，以及通过技术解决的不可成药的靶点。所以第一，验证。第二，我希望在重大疾病中看到这种验证。我想看看这项技术是否不仅能产生结果，还能将结果外推到更大的项目中去。这基本上就是我期望在五年后看到的。五年前，没有人敢说，“肥胖真的很重要，我想开发治疗肥胖的药物。抗肥胖药物会拯救生命。”现在，我们有很多伟大的进展和批准的治疗肥胖的药物，这些药物有可能改变很多人的生活。这确实证实了我刚刚提出的观点，重大疾病很重要，这也是我希望五年后会看到的。药明康德内容部：您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何？您能提出一些提药明康德内容部：您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何？您能提出一些提高生产力的策略吗？高生产力的策略吗？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：这个问题的回答是，效率很低，但我们可以做得更好。这是一个诱人的答案。然而，这并不公平。有三种力量推动着研发的生产力。其中的首要任务是获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体，并找到技术。我们正在解决这个问题，同样许多公司都在解决这个问题。影响研发效率的第二股力量是监管和支付环境。在我看来，美国 FDA 在近几年内发生了相当大的变化，以至于受到了不公平的批评。但看看药物获批的速度有多快，尽管我说的是美国 FDA，但这同样适用于欧洲的机构、加拿大的机构、日本的机构。这些机构在 COVID 危机期间很快就批准了药物。他们努力工作、接受替代终点。但是，如果各机构能够确信药品的作用，同样的方法在非疫情情况下也很有价值。此外，付款方也需要受到约束，不要利用缺乏创新的机会。因为从69 付款方的角度来看，仿制药是可取的，虽然没有创新，但它们很便宜。这就是第二种力量，这种力量在很大程度上不受研发组织的控制。这更像是一场政策讨论，一场监管讨论。第三股力量，现在又回到了研发。研发有研究，也有开发，我这次指的是开发的力量。通常，“研究”非常有创造力。我们发现了水基团、开发了技术、使用机器学习、创造了不存在的东西。我们了解蛋白质是如何运动的，我们敢于梦想拥有万亿或更多化合物的库。而“开发”部分不是。我是一名开发人员，开发部分相当没有创意，但也有一些明显的例外。总而言之，研发生产力提升的压力会来自这三个方面。一个是行动得更快，这是技术部分。第二，我觉得很有希望的是监管部分，因为在 COVID 期间这些监管机构都做到了。第三个是我们在开发中固有的保守。药明康德内容部：我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会？药明康德内容部：我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：为了解决这个问题，我们需要首先要谈到一些令人不安的话题，包括提出以下问题或做出以下确认。当我们推出一种药物时，我们需要支付该药物的费用，支付所有失败药物的费用并盈利。但从利润的角度来看，根本问题是，多少才足够？我们必须问这个问题，这意味着真正的极限是什么。或者这么问，当一些人无法获得水时，可以对水无限收费吗？这是一个道德问题，我们需要解决这个问题。首先，要理解目前的情况对许多国家或许多患者来说并不是完全可持续的。然后，一旦我们与之和解，停止捍卫对我们来说站不住脚的东西，那么我们就可以进入核心问题进行纠正。我们能提供什么帮助？回到定义研发的三种研发力量，我们能做得更快吗？正如我所说，在三年内从一无所有到进入临床并没有那么贵。我们的技术帮助我们省了很多钱，也帮助我们扭转了局面。此外，需要解决监管问题并对此负责。药明康德内容部：您认药明康德内容部：您认为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展有哪些？对这些进展有何看法？有哪些？对这些进展有何看法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：心血管代谢疾病领域。诺和诺德治疗肥胖的药物获批，礼来也正推动其治疗肥胖药物的获批，这是第一个真正大胆的举动，迈向了现在不健康社会的核心。看看进步有多大。在过去的 15 年里，人们在癌症方面做了很多工作，我们在免疫学、痴呆症和阿尔茨海默病方面也付出了很多努力。但事实上，我们一直在回避将心脏病发作、动脉粥样硬化和肥胖作为所有这些疾病的风险因素。首先，我非常希望我们在肥胖方面看到的发展浪潮能转化为在心脏70 代谢方面取得非凡进步的时代。第二件事是精神病学，神经精神病学必须回到舞台的中心。因为目前有大量吸毒成瘾、或有创伤后应激障碍的患者需要新的治疗方法。此外，我们生活在一个抑郁症高发的社会，尤其是在COVID 时期之后，年轻人的抑郁症患病率翻了一番。这些疾病缺乏吸引力，但我们需要为这些患者开发药物。这些疾病同样重要，在许多方面同样不可成药，但却被忽视了，这让情况变得更糟。我希望在心脏代谢疾病之后，神经精神病学将成为药物研发的中心，然后我希望成为解决方案的一部分，因为我们有能力从这些疾病的中的一些角度做些事情。药明药明康德内容部：您认为美国康德内容部：您认为美国 FDAFDA 的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物开发新模式的出现？开发新模式的出现？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：美国 FDA 的批准流程将发生变化。世界上的监管机构都是由像我这样的人组成的，他们想解决问题，想把药物带到社会上，但很大程度上是由他们的使命驱动的，这是一种保护人民安全的使命。因此，机构总是面临着平衡、创新和安全的取舍。我们开发人员也面临着同样的困境，我们也不想制造不安全的药物。我认为，回到我们有时在研发的“开发”部分没有创造性的问题上，只要我们产生了监管机构需要看到的数据，该机构就会对改变他们批准方式的讨论持开放态度。FDA 并没有告诉我们不要使用传感器或生物标志物。事实上，FDA 有规范的传感器和生物标志物使用的监管文件，它意思是：“向我们展示你们的药物的效果和我们现在使用的一样好。带着数据来，我们就会持开放态度。”在我作为一名开发人员的生活中，我有很多例子，我提出了治疗疾病的创新方法，基本上所有讨论都是建设性的。有时我说服了监管机构，并按自己的方式行事，这是一个非常好的方式。有时，监管机构并不信服，那我们就采用最传统的方法，这也很好。沟通必须不断进化。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-08 发表于药明康德微信公众号）71 新景智源创始人彭松明博士：两年内将推动新景智源创始人彭松明博士：两年内将推动 2424 款款 TCRTCR-T T 产品进产品进入临床入临床 “随着科学界对免疫系统和 TCR-T 作用机理的理解越来越深入，T 细胞受体（TCR）疗法领域已呈现出蓬勃发展的态势。目前已有多款 TCR-T 疗法展现出积极的临床疗效并接近获得美国 FDA批准。相信未来 10 年，TCR-T 疗法领域将得到长足发展，甚至诞生体内基因编辑的 TCR-T 疗法，造福广大病患。”新景智源创始人彭松明博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。TCR-T 和 CAR-T 类似，都是对患者自身的 T 淋巴细胞在体外进行改造，然后将它们回输到患者体内，以杀伤肿瘤。与 CAR-T 相比，TCR-T 的优势在于可以识别肿瘤表达的细胞内抗原，从而增加可靶向的抗原数目。然而，如何精确高效地发现高亲和力的抗原特异性 TCR 是当下行业面临的一大难题。目前已有多家公司正在开发创新技术以解决这一挑战，新景智源就是其中之一。新景智源由彭松明博士创立于 2020 年，专注于开发实体瘤 TCR-T 免疫细胞治疗药物。目前，该公司已开发了多款候选药物，拟用于治疗卵巢癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤。近期，该公司刚完成了近 2 亿元 A 轮融资，以加速实体瘤 TCR-T 细胞治疗药物的研发。新景智源的 TCR-T 技术有何优势？它可以解决当前实体瘤治疗中的哪些关键挑战？未来 10 年，TCR-T 领域将迎来哪些突破性进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了彭松明博士。彭松明博士在生物医药领域具有多年的学术界与工业界经验，对于整个 TCR-T 产业有较为深刻的认知与洞见。图片来源：新景智源提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：在新景智源所致力的实体瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案药明康德内容团队：在新景智源所致力的实体瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案72 还面临哪些关键挑战？还面临哪些关键挑战？彭松明博士：彭松明博士：近年来，针对实体肿瘤的新型疗法取得了飞速发展，尤其以抗 PD-1/PD-L1 抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法显著延长了很多实体瘤患者的生命。然而，免疫检查点抑制剂疗效较好的大多是突变负荷高的肿瘤，究其原因在于，只有患者体内提前存在大量的“武器”即可以特异性识别肿瘤的 T 细胞，免疫检查点抑制剂才能够起作用。而对于那些突变负荷低的肿瘤患者，如消化道肿瘤、妇科肿瘤等，仅靠免疫检验点抑制剂类药物并不能为免疫系统提供足够的“武器”来攻击肿瘤，这类患者仍存在巨大的未满足需求。药明康德内容团队：新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑药明康德内容团队：新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与战吗？它们与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？案？彭松明博士：彭松明博士：新景智源致力于为患者的免疫系统提供新的“武器”，开发针对实体瘤的 TCR-T 免疫细胞治疗药物。TCR-T 细胞疗法将大量经改造后可以特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞输入患者体内，相当于为患者的免疫系统直接提供了可以持续攻击肿瘤的“武器”；同时，这类疗法作用机理相对明确，解决了免疫检查点抑制剂的局限性，潜在可应用的适应症得到极大拓展。在海外开展的早期临床研究中，对于滑膜肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等通常对免疫检查点抑制剂治疗无效的“冷”肿瘤，TCR-T 细胞疗法已初步展现出令人惊喜的疗效。开发 TCR-T 药物的一个重大挑战在于可成药 TCR 的发现。TCR 对抗原靶点的识别是多对一的关系：多个不同的 TCR 可能识别相同的靶点，但其亲和力、杀伤力可能大相径庭，因此并非所有识别同一靶点的 TCR 都可成药。目前，针对有临床价值的靶点，如何精确高效地发现高亲和力的TCR 是行业面临的一大难题。为此，新景智源自主开发了具有高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR 发现平台。在两年多的时间里，公司已应用该平台发现了超过 4000 组靶点抗原-天然 TCR 配对数据，覆盖超过 200 个不同靶点，建立了公司独有的靶点抗原-TCR 数据库。这意味着新景智源有能力针对同一靶点，发现多个识别该靶点的天然抗原特异性 TCR，进而从中选出具有高亲和力和强杀伤力的 TCR 进行临床转化开发，这有望大大提高临床试验成功率。同时，使用优选的天然 TCR 开展临床试验，可以避免对 TCR 进行亲和力优化改造可能带来的潜在脱靶风险，最大程度保证了受试者的安全。药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR-T T 免疫细胞治疗药物领域创业？创业以免疫细胞治疗药物领域创业？创业以73 来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？彭松明博士：彭松明博士：我博士期间开始研究免疫治疗，后来工作也是一直在细胞治疗领域深耕，有着多年的学术界和产业界经验，看到过很多因此受益的患者，因此对 TCR-T 的前景非常有信心。当下，TCR-T 疗法领域整体处在发展初期，存在许多未被开发的机会。因此，我选择创立新景智源，希望将自己在 TCR-T 细胞治疗药物领域多年的积淀转化为可以真正造福患者的创新疗法。创业以来，我们遇到的最大的内部挑战是人才团队搭建。TCR-T 细胞治疗领域技术壁垒较高，目前中国在这方面具有丰富经验的高端研发人才相对紧缺。为此，公司在创立早期就通过各种渠道积极吸引招聘各层次的优秀人才，并着重进行人才培养和发展。在外部挑战方面，最大的还是投融资环境的变化。这种背景下，公司的对策就是对外拓展融资渠道，并积极开展可能的商业合作，对内通过创新提高产品的质量并打造产品的差异化优势，稳扎稳打把候选药物临床前的各项研究尽可能做得全面、翔实，包括充分论证项目靶点与适应症的合理性、未来商业化的空间和潜力等，针对性地发现可特异性识别该靶点的 TCR，对这些 TCR 进行功能、安全和成药性等多方面评估，以提高所开展临床试验获得良好疗效的可能性。药明康德内容团队：展望未来几年，预药明康德内容团队：展望未来几年，预期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？进展？彭松明博士：彭松明博士：未来 12 年内，预期新景智源的研发管线中会有 24 个产品进入临床试验，完成研究者发起的临床试验（IIT）阶段的临床试验，并获得初步疗效。同时，我们将推动其中 12个产品获得临床批件，开始新药临床试验申请（IND）阶段的临床试验。另外，对于公司独有的抗原-TCR 数据库，我们会进一步拓展其规模，并探索其在 TCR 双抗药物和 AI 预测蛋白质相互作用领域的应用。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？彭彭松明博士：松明博士：创新是第一动力，各行各业均如此，生物医药尤甚，随着政府、高校、企业等多方的持续投入，我相信未来会有越来越多的中国原创新药走向全世界。在疾病领域，肿瘤仍是当前以及未来的一个主要研究方向，我认为细胞与基因治疗（CGT）行业有着巨大的机会。得益于中国有力的政策支持，庞大的肿瘤患者基数与市场需求，以及更多专业人才的加入，预期不久的将来会有越来越多 CGT 类产品获得临床疗效的验证。此外，随着人们生活水平的提高、人均寿命74 的延长，我个人还比较看好肿瘤早筛、人工智能辅助诊断等方向。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合合作作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到您所在的具体到您所在的 TCRTCR-T T 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？彭松明博士：彭松明博士：生物医药创新的过程往往涉及多个领域的专业知识和技能，从早期的基础研发、中期的产业化、后期的商业化，每一步都极具挑战，合作是至关重要的，只有专业的人做专业的事才能提高成功的可能性。具体到 TCR-T 领域，一方面，我们会专注于核心平台的建设，搭建新景智源独有的靶点抗原-TCR 数据库，优选出功能好的 TCR 序列并实现其临床价值。同时，在研究中所用到的相对成熟的技术与服务，我们会尽可能与专业的 CRO 或 CDMO 公司开展合作。此外，我们也将积极探索与大型药企之间合作的可能性，这种合作模式既可以降低创新药开发的风险，也可以丰富大型药企的产品管线，通过资源互补实现双赢的局面。药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？患，您还有哪些个人建议？彭松明博士：彭松明博士：要想行业共同提高研发效率，最重要的是创造一个百花齐放的良好局面。首先，科研机构需要在基础研究上取得更多突破，发现新靶点、新机制等。其次，创新药公司要不忘初心，充分挖掘并发挥自身优势，开发出有创新、差异化的产品。最后，研发效率的提升也需要资本方的持续投入，并具备承担更大风险的勇气。目前，细胞疗法的可及性仍是一个挑战，但我认为随着现货通用型细胞治疗产品的到来，细胞疗法产业的规模化，以及医保、商业保险等支付体系的完善，未来细胞疗法的可及性将会得到大幅提高。药明康德内容团队：在您所在的药明康德内容团队：在您所在的 TCRTCR-T T 领域，您认为未来领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？彭松明博士：彭松明博士：我认为，在未来 10 年，TCR-T 领域有望迎来多方面进展：1）针对肿瘤相关抗原、致瘤病毒抗原和肿瘤新生抗原这几类抗原靶点，一定都会有 TCR-T 疗法取得积极临床结果并获批上市；2）能同时针对多靶点、多 HLA 的 TCR-T 疗法将得到长足的发展，通过 mix-and-match的组合方式开发定制化的 TCR-T 药物可以最大限度地杀伤肿瘤细胞，降低获得性耐药的发生，使75 多种不同适应症的广大患者群体受益；3）基于异体细胞的 TCR-T 药物开发将进入比较成熟的临床阶段，甚至可能会有直接在体内通过基因编辑改造患者自身 T 细胞来实现治疗的新型疗法进入临床试验，从而避免体外扩增和基因编辑所带来的生产流程复杂、成本高等问题。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？彭松明博士：彭松明博士：可能谈论的话题包括：如何通过各种方式和技术路线进一步降低 TCR-T 类药物的成本，如何使这类药物从临床末线治疗提前到更早线的治疗，以及从监管的角度如何进一步提高 TCR-T 类药物的临床试验开发速度等。（本文于 2023-05-06 发表于医药观澜微信公众号）76 1 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家 RNARNA 新锐如何用它增强新锐如何用它增强基因表达？基因表达？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Josh Mandel-Brehm 先生是 CAMP4 Therapeutics 的总裁兼首席执行官。CAMP4 Therapeutics 是一家创新的生物医药公司，其开发的调节 RNA（regRNA）驱动平台技术能够在所有细胞种类中，发现与控制蛋白表达基因相关的 regRNA 图谱，并开发可编程的反义寡核苷酸（ASO）靶向这些 regRNA，以协助基因的上调，最终达到治疗疾病的效果。2022 年 7月，CAMP4 Therapeutics 完成了 1 亿美元的 B 轮融资，以协助推进公司的 regRNA 主要项目，并加速其 regRNA 驱动平台的扩张。Mandel-Brehm 先生之前在 Polaris Partners 担任企业家合伙人，并在多家生物技术公司担任业务发展和运营负责人的职务。此前，他曾经是渤健（Biogen）业务发展小组的一员，领导了多项战略活动和相关的交易。在加入渤健之前，Mandel-Brehm 先生在 Genzyme 公司担任过多个职位，其中包括作为该公司罕见病业务部门业务发展小组的一员。Mandel-Brehm 先生拥有华盛顿大学圣路易斯分校生物学学士学位和密歇根大学的 MBA 学位。药明康德内容部：首先祝贺您公司最近完成的药明康德内容部：首先祝贺您公司最近完成的 B B 轮融资。您能否与我们分享一下，您轮融资。您能否与我们分享一下，您是如何应对是如何应对 RNARNA 疗法开发过程中的机遇和挑战的呢？疗法开发过程中的机遇和挑战的呢？Josh MandelJosh Mandel-B Brehmrehm 先生：先生：CAMP4 公司利用 ASO 技术或化学方法来增强 mRNA 表达，与Alnylam 公司和 Ionis 公司倾向于降低 mRNA 表达的策略正好相反。我们通过我们的 regRNA 平台来实现 mRNA 的上调，这意味着调节 RNA 的影响将开创一个全新时代。regRNA 是由非编码基因组产生的 RNA。它们产生于增强子和/或启动子，并能作为变阻器（rheostat）控制蛋白质编码基因。77 也就是说，它们可以以一种非常特殊的方式影响蛋白质编码基因的表达，导致 mRNA 数量的增加或减少。药明康德内容部：您预计您公司的方法会在哪些治疗领药明康德内容部：您预计您公司的方法会在哪些治疗领域产生最显著的影响？如何域产生最显著的影响？如何将其转化为对患者的显著益处？将其转化为对患者的显著益处？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我们正在研究生物学的一个基本领域基因的表达方式，也就是说我们基本上有无限的机会来影响基因的表达，这也意味着我们可以同时治疗罕见病和非罕见病。由于我们是一家平台型的公司，我们的确倾向于优先考虑那些与基因有密切联系的疾病。我们非常确定，对于某些疾病，如果我们少量增加基因表达，就会产生治疗效果。我们正在寻找可以在临床中快速获得早期清晰结果的方法，也考虑了很多患者的未竟需求。我们随后考虑的一点是技术，我们正在从递送风险相对较低的组织开始使用 ASO。从这一过程中我们知道了这些化学物质可以以安全有效的方式被递送。目前，我们正在着手解决代谢性疾病，这意味着我们需要通过皮下给药到达肝脏，以及通过腰椎穿刺进行鞘内给药，然后到达中枢神经系统疾病所在的大脑中的某些区域。药明康德内容部：在充分发挥新方法的潜力方面，您认为存在着哪些重大挑战？您的药明康德内容部：在充分发挥新方法的潜力方面，您认为存在着哪些重大挑战？您的公司是否有即将达到的重大里程碑？公司是否有即将达到的重大里程碑？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我们正在研究一个新的生物学领域，基本上可以说是为一个已经被充分研究和理解的化学领域又打开了新的大门。不过，CAMP4 也面临着一些和其他公司一样的挑战，例如递送问题。我们能把这种化学物质输送到身体中那些具有未竟需求的区域吗？例如肺、肾脏、心脏、组织等等。理论上可以发挥作用的药物真的可行吗？我认为医药公司和疗法递送公司都在积极研究这些领域，但就这类疗法的应用范围的广度而言，这无疑是一个挑战。话虽如此，我们正在递送风险较低的组织（例如之前提到过的肝脏和中枢神经系统）中进行很多尝试，这是一个新的领域。另一个限速步骤是生产。尽管我认为这一问题已经开始得到解决，但到目前为止，还是只有少数主要的外部 CDMO 公司能够以高质量的方式生产大量的产品，这就成为了一个瓶颈。但我认为，有许多不同类型的公司正在努力实现这一目标，在这方面可以稍微松一口气。CAMP4 至今已走过了大约六个年头，我们取得了相当大的进步，并为此感到非常自豪。今年，我们打算提交针对多个疾病的 IND 申请，例如 Dravet 综合征（一种罕见的中枢神经系统遗传性78 癫痫），以及一些代谢性疾病。我们的第一个肝脏罕见病项目是尿素循环障碍，这是一种由氨的积蓄造成的各类合并症，如神经系统问题、呕吐、恶心和其他类型的问题。对于 CAMP4 来说，这真的是非常重要的一年，因为我们希望从一家发现阶段的公司转变为一家临床阶段的生物技术公司。因此，这是 CAMP4 的一个重要里程碑，也是我们第一次有机会证明我们这种能够上调基因的技术的力量它们可以产生非常有意义的治疗效果。药明康德内容部：除了技术进步，您认为阻碍药明康德内容部：除了技术进步，您认为阻碍 RNARNA 治疗领域进步的最大障碍是什么？治疗领域进步的最大障碍是什么？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我已经提到过递送的问题了，这是一个巨大的问题，但我认为这是在疗效和安全性的治疗窗口的背景下会产生的问题。一切都能够归结到一个问题上你能以对患者安全的方式产生足够大的影响吗？药明康德内容部：您对药明康德内容部：您对 RNARNA 治疗领域在未来五年中的治疗领域在未来五年中的发展有什么样的期望？发展有什么样的期望？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：更多的生产选择、针对不同的组织有更多的递送选择，最后是化学方面的创新。递送问题可以追溯到我之前提出的观点，这实际上是在平衡治疗窗口，即能够递送尽可能少的药物以产生最大的影响，从而将安全风险降至最低。药明康德内容部：感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域，药明康德内容部：感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域，您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平？如何才能做得更好？您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平？如何才能做得更好？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：总而言之，还不够好。我认为，在大多数情况下，我们并没有真正提高成功的概率。虽然已经提出了解决问题的新技术，但我们仍然受制于漫长的药物审批时间表，而且费用越来越高，这在很大程度上是由成功率决定的。因此，这是我们行业需要解决的一个重要问题。我认为对新问题有新的解决方案是很好的，但最终会花费更多的资源和时间，并可能会导致重大问题。所以我认为这是我们需要做得更好的地方。药明康德内容部：考虑到目前的情况，我们有什么途径能降低成本并改善患者的预药明康德内容部：考虑到目前的情况，我们有什么途径能降低成本并改善患者的预后？后？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为时间和成本之间的相互作用影响着成功的可能性。试想一种药物的发现和开发，首先需要从靶点出发制造一种药物，然后在尽可能多的模型中测试它，最后进入临床验证你的假设。因此，我认为更好的临床前模型的出现，无论是类器官或器官芯片，还是与人体关系更密切、更能预测药物在人体环境中的作用的东西，都将是非常有价值的。如果我们第一次就能做好，那就意味着不需要回头去开发第二代、第三代、第四代产品。79 我认为更好的临床试验设计和更明智的方法可能会有所帮助。因此，更好的信息将有助于确保我们在对的时间找到对的患者并使用对的药物。我认为任何有助于简化临床试验和利用数据集的东西都是非常有价值的，它从增加成功的概率开始，我们在这一过程中所能做的任何缩短时间线、增加效率的事情都是非常有价值的，可以让我们有钱在其它药物上做更多的事情。药明康德内容部：药明康德内容部：20232023 年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破？年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为令人兴奋的编辑技术浪潮、mRNA 和环状 RNA 技术在几年后可能会产生重大影响。从近期来看，我们可以在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中看到类似于我们在 GLP-1 药物中看到的情况，在这数百万患者中，我们可以只使用一种药物来治疗许多不同类型的患者。我认为，卫材新的阿尔茨海默病药物的大力推出可能会为未来的治疗打开大门，以应对全球在痴呆症等方面的巨大未竟需求。另一个例子是精神分裂症药物，它触动了许多人的生命，并为未来的创新打开了大门。因此，在临床中取得更多的成功，特别是对于那些不罕见、实际患病人数达数百万患者的疾病，我认为这可能非常重要，一旦证明有一条途径、一个目标或一种模式可以解决患者的生活问题，这可能会带来进一步的创新。药明康德内容部：考虑到新模式的出现，您认为美国药明康德内容部：考虑到新模式的出现，您认为美国 FDAFDA 的审批在未来十年会如何的审批在未来十年会如何发展？发展？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为美国 FDA 的工作将非常艰巨。如果他们过于保守，就会遭到攻击。如果他们行动太快，患者就会有生命危险。因此，我认为 FDA 不一定会改变现在的保守立场，但这也与疾病有关。我们看到了一些针对肌萎缩侧索硬化（ALS）和其他疾病的治疗方法获得了更宽容的对待，在这些疾病中，这些患者真的没有什么别的治疗选择。而在有标准护理和未竟需求没有那么迫切的疾病领域，你可能会看到一种更保守的做法。这将始终是一种平衡的举动，视不同疾病和模式的具体情况而定。因此，我认为不一定会出现重大转变。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-05 发表于医药观澜微信公众号）80 AAAAV V 也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Caroline Xu 博士是 ViGeneron 的联合创始人兼首席执行官。ViGeneron致力于开发创新的基因疗法，以治疗具有高度未竟医疗需求的眼科疾病。早在2019年，ViGeneron 完成了 A 轮融资，以加速其基于病毒载体的专有基因治疗平台和产品开发。Caroline Xu 博士具有领导全球和区域跨职能团队的丰富经验，在诺华公司工作的 10 年中，她负责神经科学、眼科和肿瘤学领域新产品的全球工作。在加入诺华之前，她是麦肯锡公司的高级管理顾问，专注于医药/生物技术战略、研发、并购、营销和运营。药明康德内容部：很高兴您能接受我们的访谈，祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点药明康德内容部：很高兴您能接受我们的访谈，祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点症（症（StargardtStargardt 病）候选药物方面取得的进展！总的来说，您公司有哪些技术和方法有助病）候选药物方面取得的进展！总的来说，您公司有哪些技术和方法有助于应对基因治疗领域的机会和挑战？这些技术和方法是如何实现差异化或变革的？于应对基因治疗领域的机会和挑战？这些技术和方法是如何实现差异化或变革的？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 有三个下一代技术平台，它们的设计旨在克服现有基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法的限制。第一个平台是 vgAAV。这是一个局部 AAV 衣壳平台，我们设计这个平台的目的是为了使这种衣壳具有卓越的转导效率，并具有潜在的穿越生物屏障的能力。这种 AAV 衣壳实际上已经显示出能够有效地递送到更多的视网膜细胞，这使得基因治疗能够真正通过玻璃体内注射来递送药物，这对患者来说是一种侵袭性较小的治疗方式。此外，由于这种衣壳的特点，它们也有可能被应用于其他组织，如中枢神经系统、心脏。我们公司的第二个技术平台被称为 REVeRT，该平台是通过 mRNA 反式剪接进行转录本重组。REVeRT 的设计是为了克服 AAV 递送的载荷限制大约是 4.7 Kb。技术的差异化实际上指的是81 我们利用 REVeRT 所开发的突破性工具是通过双 AAV 载体途径在 mRNA 水平上进行重组。从根本上说，我们将一个基因分解为两个部分。实际上，这两部分是在 mRNA 水平上重组的，这些 mRNA 可编码产生较大蛋白质的其中一部分。因此，这种双 AAV 载体可以混合在一起并共同递送到目标组织，然后这种 mRNA 水平上的重组使得基因治疗产品能真正有效和精确地重组并递送到目标组织。我们已经展示了 REVeRT 在各种不同组织中重组大于 5 Kb 的大基因或者大基因编辑模块的非常有希望的数据，如视网膜、中枢神经、肝脏或心脏。第三个技术平台是基因反式激活平台，这实际上是为了设计和递送基于 CRISPR/Cas 的 AAV 基因疗法，以同时调控一个或多个基因。重要的是，通过我们已经进行的体内实验，我们证明了使用我们的 REVeRT 技术可以真正实现反式激活，其中包括 CRISPR Cas 模块基因。我们的研究表明，这可以实现反式激活，并在各种组织中递送基因，并产生功能效应。药明康德内容部：在您看来，贵公司的方法在哪些治疗领域可能产生最大的影响，这药明康德内容部：在您看来，贵公司的方法在哪些治疗领域可能产生最大的影响，这将如何转化为患者的获益？将如何转化为患者的获益？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 致力于将基因治疗领域的创新成果带给患者或有需要的人。我们有两个战略重点领域。其中一个领域是我们正在开发内部全资项目来治疗眼科疾病。第二个领域是通过我们的创新技术平台和合作伙伴，开发基于 AAV 的基因疗法，用于各种疾病领域，譬如眼科疾病领域，或是中枢神经系统、心脏、肝脏疾病领域等等。药明康德内容部：到目前为止，贵公司的方法取得了哪些进展，达到了哪些里程碑？药明康德内容部：到目前为止，贵公司的方法取得了哪些进展，达到了哪些里程碑？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：在 ViGeneron，有两个内部管线项目正在开发中，用于治疗遗传性视网膜疾病。我们的第一个项目是使用 vg 载体治疗色素性视网膜炎（RP）。这是一个通过玻璃体内注射的基因疗法项目，该项目使用了我们的新型病毒衣壳来有效地把药物递送到光感受器靶细胞。这是可以通过我们的新型病毒衣壳来克服的障碍。我们正在开发的第二个项目是使用我们的两个技术平台vgAAV 衣壳和 REVeRT 重组广泛性 mRNA 反式剪接平台，来开发一个治疗 Stargardt 病的项目。Stargardt 病是最普遍的遗传性视网膜疾病，目前仍然没有可行的治疗方案。我们利用自身创新技术的优势在于，我们可以有效和安全地为患者提供这些治疗方案，也有可能通过玻璃体内注射的方式实现药物递送。我们相信，这也可能是一个很好的方法，在为患者取得疗效的同时，也能保持良好的安全性。82 我想在此补充的是，关于将我们的主要产品用于治疗色素性视网膜炎的产品推进至临床的过程中的里程碑，我们已经完成了支持 IND 申请的临床前研究（IND-enabling），我们正朝着尽快将其推向临床、带给患者的目标努力。我们的第二个项目也针对 Stargardt 病，正处于 IND-enabling 阶段，我们有非常有前景的临床前数据，我们也会将其推向临床。药明康德内容部：在您看来，您希望看到基因治疗领域在未来五年有什么发展？药明康德内容部：在您看来，您希望看到基因治疗领域在未来五年有什么发展？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：基因治疗已经成为一个临床现实。然而，该技术仍处于早期阶段，对于创新仍有巨大的需求没有得到满足，特别是在递送技术创新和制造创新领域。我们希望在未来五年内，与我们的学术伙伴、医药界同仁和制造商合作，真正发挥我们的潜力，验证下一代技术在临床中的进展，为患者提供真正高效、有效和安全的产品。另一方面，我们也看到，创新确正在更广泛的范围内发生。伙伴关系对我们将创新带给患者非常关键，这个过程涉及到学术界、生物技术行业、医药行业和制造业。我们认为，这也是我们合作的真正潜力所在，共同努力为全球患者提供更多的新疗法。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-03 发表于医药观澜微信公众号）83 利用深度学习技术挑战利用深度学习技术挑战“不可成药不可成药”界限，这家新锐打算怎么界限，这家新锐打算怎么做？做？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Laksh Aithani 先生是 CHARM Therapeutics 的创始人、CEO 兼总裁。CHARM Therapeutics 是一家发现和开发变革性药物的 3D 深度学习研究公司，利用其端到端的基于 3D 深度学习的蛋白质-配体共折叠技术 DragonFold，能够开发针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物。2022 年 6 月，该公司宣布获得 5000 万美元 A 轮融资，以帮助进一步开发这项创新技术。在创立 CHARM 之前，Aithani 先生是人工智能药物发现公司 Exscientia的核心成员，在他们的机器学习平台工作。Aithani 先生在剑桥大学就读期间就开始了他的创业之旅，在那里，他与合作伙伴共同创立了人工智能公司 Genei，该公司后来被 Y Combinator 孵化，并从硅谷的投资者那里筹集了一轮种子资金。药明康德内容部：感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于药明康德内容部：感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于您在您在 CHARM TherapeuticsCHARM Therapeutics 的关注点，可成药性对您来说意味着什么？从您的角度看，我的关注点，可成药性对您来说意味着什么？从您的角度看，我们的行业该如何重们的行业该如何重新定义可成药性？新定义可成药性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：对我来说，可成药性意味着蛋白质靶点被某种治疗方法调节的容易程度和潜力。在我们公司的话，就是小分子药物。在生物医药行业，过去几十年里我们在很多药物靶点上取得了进展。其中大部分靶点都是具有可成药性口袋的，比如一个活性位点，这实际上是由于大自然的多次进化导致的，旨在结合天然配体。我认为对于那些没有天然结合位点的蛋白质（实际上大约占所有蛋白质的 85%），针对其变构84 口袋开发疗法对我们的行业来说更具挑战性，这将是我们在未来十年里能够取得很多进展的领域。药明康德内容部药明康德内容部：您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战：您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战吗？这些方法与其他方法有哪些不同或变革性？吗？这些方法与其他方法有哪些不同或变革性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：深度学习已经在许多领域显示出很大的影响力，生命科学就是其中之一。在蛋白质折叠领域已有一些开创性的成果了，例如 AlphaFold 和 RoseTTAFold。RoseTTAFold实际上是由CHARM的创始人之一David Baker教授发明的。因此CHARM的平台被称为DragonFold，它可以实现蛋白质配体共折叠。换句话说，它可以将蛋白质序列和配体化学结构同时折叠成预测的蛋白质配体晶体 3D 结构。我们认为这种方法有助于找到能够调节蛋白质中变构口袋的分子，它完全从数据中学习而来，并有潜力推广到从未见过的蛋白质口袋。药明康德内容部：药明康德内容部：DragonFoldDragonFold 平台对哪些治疗领域的影响最大？它将如何为全球患平台对哪些治疗领域的影响最大？它将如何为全球患者带来获益？者带来获益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我们的平台可以说是不受治疗领域限制的。当然，任何治疗领域涉及的蛋白质都有可能被我们的平台调节。我们的平台还可以对分子进行选择性分析。例如把一种先导化合物在计算机中模拟其与整个蛋白质的结合方式以确保它不会与任何非靶标的东西结合。因此，这在需要高度选择性以避免特异性毒性的治疗领域可能非常有用。药明康德内容部：在您看来，在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈药明康德内容部：在您看来，在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈是什么？有哪些解决方案和关键里程碑？是什么？有哪些解决方案和关键里程碑？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们的平台以及所有临床前平台公司面临的瓶颈之一是找到一种临床候选分子，然后将其推进到临床试验，证明其有效性并获得临床概念验证。我认为与临床前的一些方面相比，这是一个技术或者说至少是 AI 技术能够产生的影响力相对较小的领域。所以我认为我们真正面临的关键挑战之一是用临床概念验证试验来验证我们的分子。药明康德内容部：谢药明康德内容部：谢谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展？谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们的平台已经在针对难以成药靶点，产生高质量的化学药物方面取得了很好的进展。我们尚未披露我们的目标靶点，希望我们能尽快做到这一点。下一个里程碑将是为我们正在研究的某个靶点确定一种开发候选药物。药明康德内容部：除了技术发展外，您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么？药明康德内容部：除了技术发展外，您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么？85 Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为对于许多靶点，它们不仅难以成药，而且我们确实不了解它们的生物学作用。因此我们甚至不知道如果调节了这个靶点，它在不同类型的疾病中会产生什么样的效果。这是我认为在未来五年内，这个行业将面临的挑战。药明康德内容部：您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望？药明康德内容部：您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：对于计算机模拟方法，我希望能找到不仅能与传统上被认为难以成药的靶点结合，还能对它们进行功能调节的分子。我认为如果能实现这一点，那将是该行业的一个巨大进步。此外，如果我们能更多地了解这些靶点的生物学，那将会很有帮助。因为正如我提到的，大多数难以成药的靶点的生物学还没有被完全理解。药明康德内容部：目前，在研发效率和生产力方面我们处于什么水平？我们可以药明康德内容部：目前，在研发效率和生产力方面我们处于什么水平？我们可以做得做得更好吗？如何做到？更好吗？如何做到？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们在研发效率和生产力方面都取得了很大的进展。我的意思是，在我们的行业中，有关药品研发投入产出率的 Eroom 定律（即尽管有高通量筛选、生物科技、组合化学和电脑辅助药物设计等科技进步，但新药发展还是会随著时间经过而变慢且变贵的一个观察定律。）经常被提及，但我认为我们做得更好了，特别是从 2000 年代中期以来，每年批准的新分子实体数量有了相当大的改善。我认为对于这个行业来说，真正重要的是提高临床试验的成功率。这主要归结为确保我们在临床前模型中获得的结果能够很好地转化到真正的人类身上，这有时可能是一个巨大的挑战。不过，有时也会出现 1 期临床试验成功，但 2 期临床不成功，或者 2 期临床试验成功，但 3 期临床却不成功的情况。我们应该更好地了解这些情况出现的原因，因为进行临床开发时，成本会越来越高。此外，在临床前阶段，更好地收集数据，并将之整理、标准化、整合，然后在不同公司和学术界之间共享数据也可以提高研发效率。药明康德内容部：当我们把患者考虑进来时，您认为在什么环节可以降低成本然后更药明康德内容部：当我们把患者考虑进来时，您认为在什么环节可以降低成本然后更好地使患者获益？好地使患者获益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为对于肿瘤领域来说，选择正确的生物标志物非常重要，患者分层也非常重要。所以，如果我们能开始更好地了解哪些患者将从这种类型的药物中受益最大，那么这显然对每个人来说都会更有效率。在过去 10 到 20 年间，该领域已经取得了很大的进展，但我认为还有很多可以做的。例如，如果某个患者携带的特定的基因突变产生的蛋白质是驱动癌86 细胞生长的关键，那么他们将更容易受到该蛋白质被抑制的影响，就像在多种肺癌中发生突变的ALK 基因，这就是一个例子。我还认为，目前有许多令人兴奋的合成致死靶点正在临床试验中进行测试，未来五到十年我们将看到许多这样的临床试验结果。所以，我认为这将是其中一个重要的方面，即具有合适的生物标志物。药明康德内容部：您期待在药明康德内容部：您期待在 20232023 年及以后看到哪些令人兴奋的进展？年及以后看到哪些令人兴奋的进展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：这是一个非常广泛的问题，我想说，如果我们真的能够开始了解许多不同靶点的生物学作用，然后开始制作化学探针，并最终为这些靶点开发药物候选物、在临床中测试这些假设，那么这将最终推动小分子药物发现领域的进步。药明康德内容部：随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感，您预测在未来十年药明康德内容部：随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感，您预测在未来十年内，内，FDAFDA 的批准将如何改变？的批准将如何改变？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为，对于任何新的治疗方式，FDA 和其他监管机构可能需要更改针对该治疗方式的监管流程。多年来，已有许多治疗方法获批，有小分子药物、抗体、细胞疗法和基因疗法。我认为监管机构已经很好地适应了这些模式，而且还会继续适应。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-01 发表于医药观澜微信公众号）87 首款基因疗法获批临床，首款基因疗法获批临床，C C 轮融资达数亿元，辉大基因有何特轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？色？|专访姚璇博士专访姚璇博士 近一年来，专注于基因治疗药物研发的新锐公司辉大基因迎来诸多里程碑进展：2023 年 1 月和 4 月，该公司开发的首个基因治疗候选药物 HG004 先后获得美国 FDA 和中国国家药监局（NMPA）批准开展临床试验，标志着该公司正式迈入临床研究阶段；同年 4 月，HG004 获得 FDA 授予孤儿药资格，用于治疗由 RPE65 突变引起的遗传性视网膜疾病；2022 年 5 月，在行业融资环境充满挑战的情况下，辉大基因依然获得数亿元 C 轮融资这一系列进展再次引起了行业对这家初创公司的关注。辉大基因成立于 2018 年，由杨辉博士、姚璇博士与施霖宇博士联合成立。该公司致力于基因编辑技术与基因治疗药物的研发，希望利用基因编辑技术开发创新疗法用于治疗威胁人类健康的遗传病以及慢性疾病。成立四年多来，辉大基因已建立完整的基因治疗药物全生命周期开发平台，并已开发多款基因治疗候选药物的产品管线，涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个疾病领域。此外，该公司科学家团队在基因编辑领域的多项研究成果也先后在国际权威学术期刊发表。图片来源：辉大基因提供，药明康德内容团队制作 作为一种新兴技术，基因编辑疗法在开发中还面临哪些挑战？辉大基因的技术和产品有何独特之处？未来 10 年，基因编辑疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了辉大基因联合创始人兼首席执行官（CEO）姚璇博士。姚璇博士于中科院神经科学研究所获博士学位，曾任中科院神经科学研究所副高级研究员。他在新型基因编辑技术的开发88 和应用领域拥有丰富的经验，曾在国际权威期刊发表多项研究。药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业？药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业？姚璇博士：姚璇博士：我在中科院神经科学研究所攻读的博士，当时的主要研究方向是优化、改进基因编辑技术，同时在动物疾病模型中开展针对一些疾病治疗的研究，并取得了一些积极的临床前研究结果。这些研究数据在国际权威期刊发表后，就引起了一些患者群体的关注，在与患者及家属的交流中，他们表达出希望我们能够将这些研究从实验室的动物模型推广到临床上的愿望。在科研院所的实验室，研究方向更多是偏早期的基础研究，离产业转化比较远。我自己本身也非常希望能将这些早期的科研成果转化为造福患者的创新疗法，所以就选择了在基因疗法领域创业。药明康德内容团队：在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域，当前治疗方式或药明康德内容团队：在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？临床解决方案还面临哪些关键挑战？姚璇博士：姚璇博士：据统计，大约 70%以上的罕见遗传病都是单基因突变或变异。对于大部分罕见单基因遗传病，目前尚无有效的治疗方案。对于体内基因治疗而言，需要将治疗基因直接输送至靶器官或者靶细胞，而递送就是传统基因替代疗法和基因编辑疗法面临的关键挑战之一。体内基因治疗最常用的载体是 AAV（腺相关病毒），AAV 载体目前仅可以递送A 突变，使其发生外显子跳跃，从而恢复了抗肌萎缩蛋白的表达。相比于上一代碱基编辑技术，这种技术通过调控拼接位点达到外显子跳跃，不仅效率更高，且周围同时发生碱基突变的“旁观者编辑效应”（bystander mutation）不会被带到成熟的 mRNA 和翻译蛋白上，极大降低了脱靶风险。129 2020 年的时候，虽然碱基编辑技术尚处于实验室阶段，但已经展现出值得期待的未来潜力。所以，我和常兴教授在当年一起创立了新芽基因，希望能尽早把早期实验室的创新发现转化为造福患者的产品。令人兴奋的是，TAM 碱基编辑器很快就在 DMD 治疗上取得了非常好的体外研究结果。2021 年，常兴教授团队在 Circulation 期刊发文。这项研究首次在全新的小鼠 DmdE4 模型上复现了人类 DMD 患者的扩张性心肌病和心脏纤维化等心脏异常表型。利用该小鼠模型一次性全身注射 TAM 编辑器，使 DmdE4 小鼠心脏的抗肌萎缩蛋白恢复了 90%的表达，且心肌和骨骼肌功能明显改善，小鼠的生存期显著延长。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？何春艳博士：何春艳博士：最大的挑战还是人才问题。基因编辑治疗是一个非常新的领域，绝大多数的技术掌握者都是近年培养的硕士、博士，既懂基因编辑又懂药物开发的人才绝对是空白地带。一般而言，有新药开发经验的研发人员对技术不了解，而刚刚毕业的研究生又通常缺乏药物开发经验，因此公司内部人才的培养非常重要。其次，项目本身开展中也面临挑战。新芽基因致力于开发针对罕见病的潜在“first-in-class”基因治疗药物，而且绝大多数研究工作都是在公司内部完成，这意味着大多数情况下，我们都在“摸着石头过河”，诸多细微的因素都可能会影响实验的结果。幸运的是，我们吸引到了一些非常优秀的人才，他们不但富有学习、创新和探索精神，还有很强的执行能力，大家遇到问题时都会迎难而上，齐心协力来解决。最后我还想强调的是，在基因编辑治疗这种新兴技术领域，一定要选择优秀的合作伙伴。DMD基因治疗为全身性给药，用量极大，加之碱基编辑器尺寸接近 AAV 包装极限，生产挑战极大，所以选择富有经验的合作伙伴非常重要。自成立以来，新芽基因就和药明生基密切合作。经过双方的共同努力，我们已经攻克了大尺寸基因的 AAV 生产瓶颈，取得了令人满意的产量。药明康德内容团队：在您所在的基因与细胞治疗（药明康德内容团队：在您所在的基因与细胞治疗（CGTCGT）药物领域，您认为未来）药物领域，您认为未来 1010 年年会迎来哪些变革性疗法？会迎来哪些变革性疗法？何春艳博士：何春艳博士：在 CGT 领域，我认为未来 10 年会迎来多项令人兴奋的进展，例如：我们可能会看到更小、更安全的碱基编辑器；更大包装容量和更高选择性的病毒载体；成本更低的 AAV 生产方式；能够低成本实现反复注射的 AAV 或者其它类型病毒载体；以及特异性、选择性更强的脂质纳米颗粒（LNP）递送方式等。此外，大规模、通用型干细胞移植技术的发展，原位诱导细胞转分化技术等也有望取得突破性成果，为患者带来变革性治疗方式。130 药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？何春艳博士：何春艳博士：我们知道，2022 年是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年，首个产品进入临床开发阶段，这距离单碱基编辑技术的首篇科学论文发表只有 6 年时间，显示了前沿科技的迅速转化速度。因此，我非常憧憬十年后这个领域的创新图景。届时我们将有望讨论更高效、低脱靶的新型碱基编辑技术，高选择性的 AAV 载体和更多的新型载体。同时，在整个基因治疗行业，针对更多适应症的创新产品也会陆续进入临床或获批上市，基因治疗的成本也会大幅降低，更多的患者将从中获益。（本文于 2023-02-13 发表于医药观澜微信公众号）131 可瑞生物可瑞生物 CEOCEO 谢兴旺博士：未来谢兴旺博士：未来 1010 年，年，TCRTCR 疗法有望迎来这些里程碑疗法有望迎来这些里程碑进展！进展！2022 年 1 月，TCR 疗法领域迎来重大突破：美国 FDA 批准首款 TCR 蛋白药物上市，用于治疗黑色素瘤。值得一提的是，这也是全球范围内首款获批的 TCR 疗法，它的到来让业界对 TCR 疗法拥有了更多的信心。T 细胞受体（TCR）是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法，以期将这一前沿疗法带给中国患者，可瑞生物就是其中一家。可瑞生物成立于 2016 年，致力于开发基于 TCR 的创新药物，包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR蛋白药物。目前，该公司正在开发多款具有“first-in-class”潜力的 TCR 疗法，希望用于治疗肿瘤、慢性感染等疾病。成立以来，可瑞生物已完成近亿元 Pre-A 轮融资和亿元级 Pre-A 轮融资，投资方包括阳光融汇、馨瑞医疗、隆门资本、辰德资本、陕投成长、阳光融汇、昌发展、安龙基金等等。作为一种新兴技术，TCR 疗法在开发中还面临哪些挑战？行业该如何通过合作，来加速 TCR疗法的产业化进程？在接下来的 10 年，TCR 疗法又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了可瑞生物创始人、董事长兼首席执行官（CEO）谢兴旺博士。谢兴旺博士在肿瘤免疫学、肿瘤基因组学等领域拥有 10 多年的研究经验。图片来源：可瑞生物提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：在可瑞生物所致力的药明康德内容团队：在可瑞生物所致力的肿瘤等疾病领域，当前治疗方式还面临哪些肿瘤等疾病领域，当前治疗方式还面临哪些132 关键挑战？关键挑战？谢兴旺博士：谢兴旺博士：过去几十年，虽然肿瘤的治疗取得了巨大进步，但依然面临诸多挑战：例如，小分子药物、PD-1/L1 抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效；CAR-T 细胞治疗产品只在血液癌症领域取得了突破，尚未惠及到实体瘤患者；癌症患者在接受已有药物治疗后，很多会不可避免地出现复发、耐药性问题，许多晚期癌症患者仍然缺乏有效的治疗选择等等。这些挑战都亟需全行业去共同解决。药明康德内容团队：可瑞生物正在开发的药明康德内容团队：可瑞生物正在开发的 TCRTCR 疗法有助于解决这些挑战吗？它与现疗法有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？要实现其全部潜有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？谢兴旺博士：谢兴旺博士：可瑞生物致力于开发基于 TCR 的创新药物。TCR 是免疫 T 细胞表面的一种受体蛋白，对于免疫功能有着重要意义。TCR 疗法的潜在优势包括：第一，靶点选择范围更大，它不仅可以识别细胞表面抗原，同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原；第二，作为一种免疫疗法，TCR 疗法的杀伤性细胞激活和肿瘤浸润能力更强，有潜力提升实体瘤患者的生存时间和生活质量。因此，我认为 TCR 疗法有望成为未来肿瘤治疗的一个重要手段。当前，TCR 疗法的药物开发形式主要包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR 双特异性抗体。要想充分释放它们的潜力，我认为首先要解决一些底层的关键技术挑战，包括靶点的选择、TCR 序列的克隆和优化等。未来，行业还需要通过研究来进一步明确哪些靶点更适合开发为 TCR 疗法，以及所确定的靶点更适合开发为 TCR 细胞疗法还是 TCR 蛋白药物。同时，我们还需要研究清楚，除了已知的亲和力、特异性外，还有哪些与 TCR 序列有关的关键属性能够显著影响产品的后续疗效。此外，行业还需要开发一些效率更高、效果更好的工程方法，来提高 TCR 的优化和克隆效率。除了上述共性挑战，对于 TCR-T 细胞疗法，在开发方面，它还需要解决在细胞回输之后如何更好地克服肿瘤微环境中的免疫抑制性、如何更好地归巢到实体肿瘤内部等难题。从中长期发展来看，业界还要攻克开发通用型 TCR-T 细胞疗法的难关。在 TCR-T 细胞疗法生产工艺方面，也有很大的提升空间。例如，有没有效率更高、成本更低的基因递送方式？能否进一步迭代上下游产业链，提供一些低成本、高质量的试剂耗材和设备，进一步降低细胞疗法的成本？至于 TCR 双抗，它可能会面临一些和双抗药物开发相类似的问题。例如，如何使生产更稳定，成本更低，提升疗效和安全性等。针对这些挑战，可瑞生物也在探索解决方案。目前公司已开发了 TCR 亲和力优化技术“SMART-133 TCR”平台，该技术可大幅提升 TCR 亲和力优化的成功率和效率。同时，我们也在尝试通过自己的平台去更好地定义什么样的 TCR 更有可能在后续的产品开发中获益。除了亲和力，我们还确定了一些其它的评价指标，以期从多维度筛选最优的 TCR。在 TCR 蛋白药开发方面，公司也建立了 AI辅助的开发平台，加上高通量筛选和优化流程，我们有望以更短的时间筛选和优化出成药性和疗效更有潜力的分子。药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域来创业？创业以来您和疗法领域来创业？创业以来您和团队遇团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我从研究生时期开始接触免疫治疗。期间，我就接触到 TCR-T 细胞疗法研究，并对它产生了浓厚兴趣，感觉它在肿瘤领域会非常有潜力。但彼时受各方面资源的限制，我们当时的团队难以做更多尝试。到 2015 年，整个生物医学领域迎来了很多关键技术的进展，包括单细胞测序技术、以 CRISPR 为主的基因编辑技术等，这让我们有了全新的技术去构建新的研发体系。于是，我和蒋栋博士在 2016 年联合创立了可瑞生物，希望将 TCR 技术产业化。创业以来遇到的挑战挺多的，不同时期所面临的主要挑战也不同。在公司刚成立的前几年，挑战主要来自于早期技术平台的一些概念验证。2019 年，公司在成功完成几个关键概念验证试验后获得了融资，团队规模开始逐渐扩大，管理方面的挑战也随之而来。此外，把 TCR-T 这一早期技术产业化也并不容易。针对技术方面的挑战，公司的整体策略是以技术平台为基石，去支持持续的创新和产品开发。所以，我们非常重视技术研发方面的投入。同时，我们也不断拥抱新技术，团队先后引入了基因编辑技术、单细胞测序技术、AI 辅助技术以及计算生物学技术等等。此外，我们还从外部引入了在细胞基因治疗领域有丰富研究经验和产业经验的专家，成立了科学顾问团队。目前，公司已建立一套适配可瑞生物自己技术的产品开发体系。外部挑战方面，针对整个创新药研发领域融资环境的变化，我们会根据实际情况相应地调整内部研发战略和方向，总的策略是先谋生存，再求发展。此外，公司也会通过加强外部合作来应对外部挑战。药明康德内容团队：展望未来，您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪药明康德内容团队：展望未来，您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？些里程碑进展？谢兴旺博士：谢兴旺博士：可瑞生物的研发方向包括 TCR-T 细胞疗法和 TCR 蛋白药，我们目前已开发了134 多款具有“first-in-class”潜力的候选产品，包括靶向 HPV16 E7、KRAS G12 突变的 TCR-T 细胞疗法和靶向 KRAS G12 突变的 TCR 蛋白药。在 TCR-T 细胞疗法方面，公司已有两个研究者发起的临床试验（IIT），并取得了一些初步的人体试验数据。2023 年公司预计会取得首个 TCR-T 细胞疗法 IND 许可，并启动首个注册性临床试验。同时，我们也在积极地和一些公司洽谈合作，希望基于 iPSC 技术开发通用型 TCR-T 细胞疗法。在 TCR 蛋白药方面，2023 年我们预计会有 1-2 个候选分子完成临床前候选化合物（PCC）筛选，至少有一个产品能够进入到 IND-enabling 研究阶段，并希望在 2024 年能够递交首个 TCR 蛋白药的 IND 申请。药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？是什么？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我持谨慎、乐观、长期看好的态度。近年来，中国的医药监管政策给创新药研发提供了很好的支持。与此同时，随着经济形势不断向好，创新药支付体系有望得到进一步改善。此外，中国生物医药领域的基础研究也取得了非常大的进步，登上国际舞台的研究越来越多，这为创新药的研发奠定了很好的基础。所以，我认为中国的创新药研发会越来越向原创、高质方向迈进。药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到可瑞生物所在的具体到可瑞生物所在的 TCRTCR 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？样的合作，以更好地促进创新？谢兴旺博士：谢兴旺博士：在生物医药领域，各种新技术在不断涌现。没有一家公司可以掌握新药研发链条中各个环节的新技术，创新药公司应该积极地拥抱新技术，通过合作来加速进展。与此同时，由于单一疗法在很多疾病领域的提升空间已非常有限，所以联合用药会是未来的一个主要方向，这也会促使更多的合作。另外，与以前相比，现在产品的生命周期更短，所以我们更应该通过合作提升新药研发效率。具体到可瑞生物，对于 TCR-T 细胞疗法，我们希望在以下三方面开展合作：一是，希望与和我们产品所开发的适应症具有协同作用的企业合作推进产品商业化；第二，希望与具有细胞基因疗法 CMC 和临床开发能力的海外公司合作，共同推进产品的海外开发；第三，希望与一些具有 iPSC技术平台的公司合作，开发通用型 TCR-T 疗法。至于 TCR 蛋白药物，我们计划重点专注在药物的135 早期发现，通过合作来推进产品的后续开发。药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些患，您还有哪些个人建议？个人建议？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我认为，首先需要更加重视基础研究并加大投入，解决一些关键的科学问题。其次，要更加重视转化研究。比如，在临床试验中不能只关注产品的疗效和安全性，还要关注一些生物标记物的筛选。第三，在临床开发过程中需要更加关注一些可能对提升产品性能非常关键的探索性研究，将基础研究、转化研究形成一个有整体规划的体系，并不断迭代。另外，行业也需要进一步思考如何用新技术达到降本增效的效果。药明康德内容团队：在药明康德内容团队：在 TCRTCR 疗法领域，您认为未来疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我认为 TCR 疗法领域有很多令人期待的进展。首先，我预计 2023 年有望迎来首个获批的 TCR-T 细胞治疗产品。在未来 3-4 年，我认为行业会看到一些具备新的增强功能元件的 TCR-T 细胞治疗产品的临床试验数据，这些增强功能元件可进一步提升产品疗效。中长期来看，我们还有望看到基于 iPSC 等技术开发的通用型 TCR-T 细胞治疗产品，而且它们也会含有一些增强功能的元件，起到“降本增效”的效果。总之，我认为 10 年后，通用型的细胞治疗产品很可能会成为主流。此外，无论是 TCR-T，还是 CAR-T，当前更多的是单克隆。未来，我认为多克隆会是一个趋势，通过靶向多个抗原来进一步增强治疗效果，降低逃逸风险。对于 TCR 蛋白药，目前开发的主要是TCR 双抗，未来可能会有一些 TCR 多特异性抗体。在适应症方面，TCR 疗法也会从肿瘤拓展到慢性感染、自身免疫性疾病等领域。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？向业界传递？谢兴旺博士：谢兴旺博士：首先，我还是希望大家都能够坚持创新精神，去做具有核心竞争力的平台或产品，实现差异化发展。其次，我希望大家对 CAR-T、TCR-T 等这样的创新疗法保持足够的耐心和对未来的信心。对于细胞基因治疗产品目前面临的一些可及性挑战，我认为在行业各方的齐心协力下，未来一定会解决。最后，对于中国的创新药新锐，我觉得还是应该立足中国，瞭望世界，通过合作让我们的优质产品造福全球病患。（本文于 2023-02-06 发表于医药观澜微信公众号）136 更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士博士是 Envisagenics 公司的首席执行官和联合创始人，该公司是世界知名研究机构冷泉港实验室（CSHL）的衍生公司，专注于研究由 RNA剪接异常驱动的疾病。Envisagenics 在 2021 年获得了 A 轮融资，以继续开发和改进其基于机器学习的药物发现平台 SpliceCore，以发现和开发创新 RNA 剪接疗法。2022 年 11 月，Envisagenics与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成一项多年期研究合作协议，以加速发现和开发肿瘤治疗候选药物。药明康德内容部：您好，很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介药明康德内容部：您好，很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介绍一下绍一下 EnvisagenicsEnvisagenics 的平台？贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么？的平台？贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：作为一家 AI 驱动的生物技术公司，我们最大限度地利用测序数据的力量和潜力来发现可用于疗法开发的靶点。传统的药物发现途径漫长且花费巨大，往往无法惠及患者。Envisagenics 正在利用 RNA 测序数据的价值，通过计算机模拟（in silico）确定新颖的 RNA 剪接衍生靶点，并在下游实验验证生物学原理之前了解每个靶点的作用机制。另一个行业性的挑战则是对新的治疗靶点的需求。随着技术的进步，像 Envisagenics 这样的公司可以通过采取以外显子为中心的方法，在基因水平上超越靶点、看得更远。通过这种经过验证的方法，我们已经创建了一个巨大的搜索空间，容纳了大约 700 万个剪接事件，包括全新的、选择性剪接蛋白质产物。药明康德内容部：在您看来，与现有的方法相比，贵公司的方法有多大程度的独特性药明康德内容部：在您看来，与现有的方法相比，贵公司的方法有多大程度的独特性137 和差异性？和差异性？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：Envisagenics 的 SpliceCore 软件平台利用机器学习和人工智能，以一种经过验证的以外显子为中心的方法来重新认识人类基因组，从而发现那些以基因为中心的方法所无法发现的创新靶点。Envisagenics 的技术结合了高性能计算和专有的机器学习（ML）算法，可以处理大量的 RNA-seq 数据，以加速识别相关治疗领域的新靶点，从而缩短有前景新药的上市时间。除此外，此技术还可以解决临床试验中治疗药物的高失败率问题，通过利用其在 RNA剪接方面的专长，并结合 SpliceCore 平台的能力来识别和开发高度特异性的治疗方法，从而调节参与肿瘤、神经退行性疾病和代谢性疾病发病机制的 RNA 剪接事件。通过这些创新技术和专业素养，我们准备以前所未有的速度来帮助患者。药明康德内容部：您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑药明康德内容部：您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑战，您的解决方案又是什么？您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件？战，您的解决方案又是什么？您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件？Maria Luisa PMaria Luisa Pinedaineda 博士：博士：主要的挑战是克服对 RNA 疗法和人工智能过时的、先入为主的偏见，以及对变革的普遍抵制。从历史上看，RNA 疗法领域也遇到过挫折，部分原因是递送方法和开发过程中对疗效的担忧。然而，随着 COVID-19 大流行期间成功的 mRNA 疫苗的出现，业界不愿意接受 RNA 疗法的想法也就不复存在。现在，RNA 技术已经显示出巨大的前景，我们为成为这场变革中的一部分而感到振奋和兴奋。随着公司的不断成熟，Envisagenics 的目标是看到其 RNA治疗产品比以往更快地帮助有需求的患者。还有其他基于人工智能的生物技术公司正在申报 IND、并将药物推向临床。因此，我们的目标代表了 Envisagenics 渴望在未来几年内达到的一个关键的、可实现的里程碑。药明康德内容部：药明康德内容部：AI/MLAI/ML 是是 EnvisagenicsEnvisagenics 平台的核心。您如何看待这些新型数据技平台的核心。您如何看待这些新型数据技术在未来几年内成为研发领域的常态？术在未来几年内成为研发领域的常态？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：最近，生物医药行业内最大的转变之一是，AI/ML 在科学家和有商业头脑的高管中都获得了更多的支持。Envisagenics 很荣幸能够成为这一创新的一部分。我们于 2022 年 11 月 29 日宣布与百时美施贵宝公司合作。这项多年期的合作旨在利用我们专有的人工智能技术 SpliceCore 来确定选择性剪接的衍生靶点，以便在百时美施贵宝公司的肿瘤学管线中进行疗法开发。我们希望继续看到大型药企和人工智能生物技术公司之间达成类似的结构化合作伙伴关系，与此同时，新的数据技术继续被引入市场，以提高研发的洞察力、效率和速度，来追求更好的治疗。无法接受 AI/ML 的公司在未来将会落后，而行业已经注意到了这一点。因此，138 在未来几年，AI/ML 将成为生物医药研发管线的一个标准组成部分。许多生物医药公司已经与灵活、专业的 AI/ML 公司合作，以获得下一代技术，同时这些公司也建立了小型的内部数据科学团队。大型药企也已经开始为追求内部的计算机模拟技术能力而储备资本和基础设施，以最大限度地提高内部专有数据库的价值。虽然我们仍处于生物医药 AI/ML 的早期阶段，但我们已经看到整个生物医药行业内外都在接受新技术。我们预计这些应用趋势将继续追求创新，我们预测研发管线将发生永久性的转变，使世界各地的患者受益。药明康德内容部：感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作，药明康德内容部：感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作，您认为全球合作对贵公司意味着什么？您认为全球合作对贵公司意味着什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：疾病影响着世界各地的患者，有效的疗法开发需要全球化的视野。对于 Envisagenics 来说，“全球合作”意味着与志同道合的公司合作，采取一种广阔的、包容性的方法来解决问题。在内部，这意味着我们必须寻求和开发不同的数据集以训练 ML 模型，并且与不同的科学专业知识相协调，同时我们从世界各地招募最好的人才为我们工作。这也意味着，我们必须支持并争取让患者平等地获得治疗。对外，我们需要从世界各地寻求资源投入、想法和数据来源，并推动我们自己不带偏见地采用新方法，无论这些想法源自何处。因此，Envisagenics 一直专注于为患者创造最大的影响。对 Envisagenics 来说，幸运的是，我们的软件平台 SpliceCore 可以部署在任何地方，以安全和合规的方式与任何人进行合作。这使得我们能够与一些杰出的全球生物医药公司合作，如百时美施贵宝、强生（Johnson Johnson）和渤健（Biogen）。药明康德内容部：再次感谢您！药明康德内容部：再次感谢您！（本文于 2023-01-30 发表于药明康德微信公众号）139 融资近一亿美元攻克融资近一亿美元攻克“不可成药不可成药”，这家新锐打算怎么做？，这家新锐打算怎么做？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 SJ Lee 博士是 Orum Therapeutics 公司的总裁及首席执行官，该公司在 2021 年完成了 8400 万美元的 B 轮融资，以推动该公司的主要候选治疗药物进入临床试验。Orum 的专有平台融合了蛋白质降解剂的效力和抗体的精确细胞递送机制。SJ Lee 博士拥有丰富的新药研发经验，在创办 Orum Therapeutics 之前，他曾担任赛诺菲公司亚太区研发主管。药明康德内容部：祝贺贵公司在临床项目上取得的进展，感谢您接受我们的访谈。药明康德内容部：祝贺贵公司在临床项目上取得的进展，感谢您接受我们的访谈。OrumOrum正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来，目前的治疗干预，或者说目前的治疗模式有哪正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来，目前的治疗干预，或者说目前的治疗模式有哪些挑战？些挑战？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：整个行业所面临的一个挑战是如何针对“不可成药”靶点进行药物开发。靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。然而，正如所有的小分子药物，由于蛋白降解剂无法区分健康和病变细胞中的靶点，这种疗法也存在着安全问题。此外，异源双功能降解剂在扩大目标蛋白质的范围方面尽管具有很大的前景，但可能会被诸如低细胞渗透性、生物利用度问题、药代动力学和钩状效应（hook effect）等问题所扼杀。抗体偶联药物（ADCs）使细胞毒性药物变得更为安全有效，因而在肿瘤学上取得了成功，但该领域最大的挑战是高毒性有效载荷同时也消灭了表达关键性靶细胞抗原（如 CD33）的正常细胞。这限制了 ADCs 在某些肿瘤类型和病症中的应用。药明康德内容部：请您谈谈药明康德内容部：请您谈谈 OrumOrum 的平台是如何帮助解决这些挑战的，它与现有的方的平台是如何帮助解决这些挑战的，它与现有的方法相比有哪些不同？法相比有哪些不同？140 SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我们已经开发了一种方法，我们称之为 TPD又名双精度靶向蛋白降解，将抗体和靶向蛋白降解剂结合到一起。我们正在合并这些治疗模式的各个方面。Orum 的 TPD候选药物提供了新的有效载荷，基于新的细胞杀伤作用机制，针对那些被认为是无法成药的蛋白质发挥作用。此外，通过将蛋白降解剂与抗体结合，TPD候选药物被设计为专门针对病变细胞，以提高疗效和安全性，从而克服小分子降解剂固有的挑战。降解剂有效载荷本身具有依赖种系的活性。例如，GSPT1 降解剂可以杀死白血病细胞，而不影响正常造血干细胞。药明康德内容部：药明康德内容部：OrumOrum 的主要候选药物已经在的主要候选药物已经在 20222022 年完成首例患者给药。为了充分年完成首例患者给药。为了充分发挥贵公司新平台的潜力，您认为还有哪些关键挑战有待解决？发挥贵公司新平台的潜力，您认为还有哪些关键挑战有待解决？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：发挥我们 TPD方法的全部潜力所面临的挑战是，细胞表面抗原和 TPD 目标蛋白的配对，几乎有无限种组合的可能。我们正在与那些在某一疾病领域有专长，或者拥有可以与其目标配体结合的降解剂或抗体产品的合作伙伴展开合作。虽然我们目前专注于肿瘤学，但 Orum的 TPD方法的治疗领域仍是未知。我们有一个独特的机会，与那些在非肿瘤适应症（如免疫学）方面有深厚专业知识的人合作探索 TPD项目，我们可以设计降解剂来递送给特定的免疫细胞。药明康德内容部：药明康德内容部：OrumOrum 仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵公司而言意味着什么？公司而言意味着什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：Orum 是一家全球性公司，在美国和韩国都有实验室，我们可以获得多样化的技术人才库。我们还与高质量的合作伙伴合作，如中国华东地区的药明康德，它距离首尔仅有两、三个小时的飞行距离，这使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！如果我们在药明康德内容部：感谢您的真知灼见！如果我们在 1010 或或 1515 年后再次相聚在这里，年后再次相聚在这里，您认为就我们在行业内已经取得的成就方面，我们会谈论些什么？您认为就我们在行业内已经取得的成就方面，我们会谈论些什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合。ADCs 是抗体和化疗药剂结合而形成的，而 CAR-Ts 则是抗体片段与 T 细胞的组合。更多的创新将来自于这些有效成分的新颖融合。一个很好的例子是 Enhertu，它是有效疗法之间的一种创新融合拓扑异构酶 1 抑制剂与一种已获批的抗体组合。我们认为抗体和 TPDs 的融合将在 15 年后成为主流，并且我们相信Orum 会是这个领域的领导者。（本文于 2023-01-09 发表于药明康德微信公众号）141 用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Christopher Thanos 博士是 Actym Therapeutics 公司的联合创始人、董事长兼首席执行官。ActymTherapeutics 是一家专注于发现和开发新型癌症疗法的生物技术公司，该公司已经开发了一个通过全身性给药，克服抑制 T 细胞作用的实体瘤免疫微环境的治疗平台。这个名为 STACT 的平台是基于一种经基因编辑改造的微生物，可以逃避免疫系统的监测并且在实体瘤中富集。不久前 Actym 公司完成了 3400 万美元的 A 轮融资，以推进基于这一平台的免疫疗法的开发。药明康德内容部：感谢您拨冗接受我们的访谈，祝贺您被评为“年度最佳药明康德内容部：感谢您拨冗接受我们的访谈，祝贺您被评为“年度最佳 2525 位生物位生物技术技术 CEO”CEO”！对于癌症治疗药物的发现和开发，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新！对于癌症治疗药物的发现和开发，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新治疗模式存在哪些挑战？治疗模式存在哪些挑战？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：谢谢赞誉！遗憾的是，实体瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战，FDA 批准的免疫检查点疗法只为一小部分患者带来好处。要想产生持久的缓解，新的治疗模式必须克服几个挑战。首先，它们必须是全身性给药，但要兼具肿瘤特异性效果，这在癌症已经转移的情况下尤为关键。因此这需要运用肿瘤特异性靶点，以减少全身性免疫毒性。第二，新的治疗方式必须能安全地发挥更大的治疗作用。多通路靶点作用可能是扭转肿瘤微环境（TME）内已知的免疫抑制级联的先决条件，这些免疫抑制级联阻碍了抗肿瘤免疫力。最后，新的治疗方法必须在技术和经济上是可行的，可以进行开发、制造和分销，并且不会给患者和护理人员带来越来越多的负担。我们专门设计了 STACT 平台以解决这些挑战。142 药明康药明康德内容部：能否请您分享一下贵公司的新治疗模式德内容部：能否请您分享一下贵公司的新治疗模式STACTSTACT 平台的更多细节？平台的更多细节？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 是一种经静脉给药、可编程、无严重毒性、基于微生物的治疗模式，它可以在肿瘤中自然富集，可以作为单一载体特异性递送有效载荷组合。为了便于全身给药，我们用基因编辑技术消除了 STACT 表面的一些炎症成分，通过减少炎症细胞因子的反应极大地提高了该疗法的耐受性。我们已经在非人灵长类动物中静脉注射了 30 亿菌落形成单位（CFU），没有观察到对耐受性的影响。STACT 的设计让它们需要依靠多种属于腺苷代谢途径的肿瘤特异性代谢物才能存活，这些代谢物在许多类型的肿瘤中都会升高。这种对 STACT 的改造使其能够在 TME 的细胞外环境中自然增殖，这种环境对于各种细菌的生长都很有利。许多类型的肿瘤都具有腺苷代谢通路上调的特征，因此该疗法可能具有广泛的用途。一旦在肿瘤中富集，STACT 就会通过细胞的吞噬作用被肿瘤内驻留的髓系细胞，如巨噬细胞和树突状细胞自然地、选择性地内化。内化后，STACT 迅速被破坏，并在细胞质内促进有效载荷的递送。我们正在利用这一独特的机制，通过 STACT 在肿瘤局部递送那些如果通过传统方式进行全身性给药，则会产生过多炎症和毒性的有效载荷。我们计划明年将主打 STACT 候选药物 ACTM-838 推进临床，该药物编码了 IL-15 细胞因子和一种工程化的 STING 变体。IL-15 和 STING 通路都经过临床验证，这大大降低了我们疗法的风险。在临床前难以治疗、免疫检查点疗法耐药的肿瘤模型中，STACTIL-15 STING 的组合产生了持久的抗肿瘤免疫力，改变肿瘤驻留的髓系细胞的特征，并与抗 PD-1 疗法产生协同作用。药明康德内容部：贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用药明康德内容部：贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用机制的治疗模式有何不同？机制的治疗模式有何不同？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 有别于其他实验性疗法，如依靠蛋白酶激活的前体药、工程改造的 T 细胞和含有 mRNA 的阳离子脂质纳米颗粒。作为一种微生物，STACT 可以在肿瘤中自然富集，并被巨噬细胞和树突状细胞内化，促进有效载荷组合的肿瘤特异性递送。为了实现肿瘤特异性，STACT 不依赖于蛋白酶激活前体药的方法，在这种方法中，被裂解的活性治疗药物可以进入血液循环并诱发毒性，而且难于递送多种载荷。虽然基于 T 细胞的疗法可以编码多重有效载荷，但它们很难渗入肿瘤，容易被 TME 抑制，可能对健康组织产生毒性，而且在制造上存在着重大挑战。此外，T 细胞疗法需要清除患者体内的淋巴细胞，但这一过程的耐受性很差；或者需要大剂

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2023中国医疗器械商业TOP50分析报告发布单位：中国物流与采购联合会医疗器械供应链分会为落实中国物流与采购联合会对行业数据统计的要求，深入了解医疗器械流通领域发展运行情况，研判行业发展趋势，中国物流与采购联合会医疗器械供应链分会已连续3年对我国医疗器械流通行业进行调研。2023年医疗器械流通行业进行调研工作历时半年，通过企业申报、数据整理、行业调研等，最终产生“2023中国医疗器械商业TOP 50权威榜单。本报告对调研主要数据进行多维度分析，旨在为政府、行业提供重要数据参考。1.1全球制造业呈现波动下行态势，中国市场需求季节性波动数据来源：中物联医疗器械供应链分会1.2 我国医疗器械行业保持稳步发展态势数据来源：中物联医疗器械供应链分会2.1 3年复合增长率为15.89%，整体保持稳步增长态势2023中国医疗器械商业TOP50 2022年度营收占比统计数据来源：中物联医疗器械供应链分会2022年度整体营收为2958.16亿元2022年营收较2021年同比增长15.75 19年-2022年，年复合增长率为15.89 22年度营收占全行业25 19年-2022年，年复合增长率为15.89 22年度营收占全行业25 23中国医疗器械商业TOP50营收情况61.12.55.64.16.600%0.00 .00.00.00.000.00%Top5Top10Top20Top30Top40Top502.2 仅46%的企业实现营收和净利润双增长，存在一定的经营压力数据来源：中物联医疗器械供应链分会72.00(.00b.008.00%0.00.00 .000.00.00P.00.00p.00.00%正增长负增长营收净利润n 72%的企业营收实现正增长，62%的企业净利润实现净增长。n 仅有46%的企业实现营收和净利润双增长。46.000.00.00.00%营收和净利润均呈正增长营收正净利润负营收负和净利润正营收和净利润均呈负增长营收和净利润均呈正增长营收正净利润负营收负和净利润正营收和净利润均呈负增长2023中国医疗器械商业TOP50 2022年度营收和净利润增长情况2.3 头部企业发展势头强劲，72%的企业为集团类企业数据来源：中物联医疗器械供应链分会2023中国医疗器械商业TOP50集团类企业不同子公司数量企业占比182B%百亿元及以上10亿元-百亿元1亿元-10亿元亿元以下n 从营收规模来看，营收百亿元级企业有9家，较2022年新增1家，且连续两年增加，头部企业发展势头强劲。n 营收在1-10亿元之间的企业最多，占比为42%。n 72%的企业为集团类企业，子公司数量在10家及以下的企业占比最多，为52%。2023中国医疗器械商业TOP50不同营收规模企业数量占比52%8%8%5%5%0 0P家及以下10家30家30家50家50家80家 80家100家 百家及以上2.4 高值耗材营收规模占比40%，企业业务以四大赛道全面发展为主2023中国医疗器械商业TOP50四大细分领域营收占比66%4%全覆盖耗材 设备耗材 试剂仅试剂仅耗材2023中国医疗器械商业TOP50业务范围企业数量占比n 从营收规模来看，四大细分领域中，高值耗材占比最高，为40%，其他三个赛道差距甚微。n 从单个企业业务覆盖品类来看，66%的企业业务全面发展，仍有14%的企业为单一赛道发展。数据来源：中物联医疗器械供应链分会2.5 主要物流成本占比趋向均衡数据来源：中物联医疗器械供应链分会28.69(.32.11%8.77%7.93%0.00%5.00.00.00 .00%.000.00%仓储成本运输成本人力成本管理成本其他成本2023中国医疗器械商业TOP50物流成本构成及占比2.6 SPD项目数量过千家，已成为重点布局赛道数据来源：中物联医疗器械供应链分会33430232017 1714 13 12 12 12 12 10 10 9998662111上海山东北京广东湖南江苏广西陕西天津河北辽宁山西内蒙古黑龙江安徽河南四川湖北重庆甘肃云南浙江新疆贵州宁夏江西青海福建海南2023中国医疗器械商业TOP50部分SPD项目分布66%的企业开展医疗器械SPD业务TOP50共有1302个 SPD项目截至2022年底，项目上线率为89W.99.82.20%5.99%2.61%0.38%TOP5TOP6-10 TOP11-20 TOP21-30 TOP31-40 TOP41-502023中国医疗器械商业TOP50 SPD项目数量占比2.7 医疗器械第三方物流企业数量占行业整体24%是,62%否,38b%的企业开展医疗器械第三方物流业务TOP50共有医疗器械第三方物流企业255家TOP50器械三方企业数量占全行业医疗器械第三方物流企业数量24 23中国医疗器械商业TOP50第三方物流业务企业占比数据来源：中物联医疗器械供应链分会2.8 仓储能力进一步提升，仓库以常温库居多数据来源：中物联医疗器械供应链分会自有自有,62.50%租赁租赁,37.50%常温库常温库,63.53%温控库温控库,31.96%冷藏库冷藏库,4.30%冷冻库冷冻库,0.21 23中国医疗器械商业TOP50仓库自有/租赁面积占比TOP50企业，仓库面积共615万TOP50企业，2022年新增仓库24.13万TOP50企业，2022年新增仓库占总面积4%TOP50企业，有21家企业在2022年新建仓库2023中国医疗器械商业TOP50不同类型仓库面积占比2.9 区域物流中心超600个，TOP5企业占比过半数据来源：中物联医疗器械供应链分会50.832.50%6.50%4.67%3.00%2.50%0.00.00 .000.00.00P.00.00%TOP5TOP6-10 TOP11-20TOP21-30TOP31-40TOP41-5076%的企业布局区域物流中心区域物流中心共600个2023中国医疗器械商业TOP50企业区域物流中心数量占比2023中国医疗器械商业TOP50企业区域物流中心自有/租赁数量占比n TOP50企业，有25家企业未来有建仓计划，未来仓储规划面积约为48万，计划建仓地点主要分布于北京、广东、湖南、湖北、福建、青海、河北、安徽等地区。2.10 仓储资源分布与医疗器械产业分布格局基本一致数据来源：中物联医疗器械供应链分会15.99.46.97%6.81%5.99%5.60%4.82%4.29%3.98%3.57%2.90%2.77%2.29%2.29%1.70%1.69%1.59%1.23%1.12%1.06%0.53%0.49%0.44%0.42%0.35%0.33%0.12%0.11%0.07%0.05%广东上海山东 北京江苏 湖南河南 辽宁湖北 河北 广西 福建四川安徽江西山西 天津内蒙古浙江 黑龙江重庆陕西新疆 青海云南海南吉林 贵州宁夏甘肃2023中国医疗器械商业TOP50仓库区域分布面积占比2.11 运输能力持续提升，低碳运输成为趋势数据来源：中物联医疗器械供应链分会TOP50企业，有50%的企业增加自有车辆计划TOP50企业，未来计划新增车辆中，新能源车占比25%TOP50企业，自有车辆共6779辆TOP50企业，自有车辆占行业整体17.5)578222年存量2022年新增未来计划投入新能源车常温车冷藏车2023中国医疗器械商业TOP50运力情况2.12 从业人员整体素质有所提升数据来源：中物联医疗器械供应链分会31.85.79万22.18%nTOP50企业，医学相关专业人数占总人数22.18%nTOP50企业，大学及以上学历占总人数31.85%nTOP50企业，员工总人数为14.79万人2.13 TOP50企业区域分布总结n 医疗器械流通领域整体保持稳步增长态势，头部企业发展势头强劲，且集中明显。n 随着一系列医改政策的落地，部分企业存在一定的经营压力。n 高值耗材营收规模占比40%，企业业务以四大赛道全面发展为主。n SPD已成为流通企业重点布局的业务之一。n 仓储能力进一步提升，仓储资源分布与医疗器械产业格局基本一致。n 运输能力持续提升，低碳运输成为趋势。n 从业人员整体素质有所提升，专业化成都进一步提升。致力于推动医疗器械供应链高质量发展

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 创新药行业创新药行业产业高质量，国际新周期产业高质量，国际新周期分析师：张德燕登记编号：S050052年12月28日核心观点核心观点大逻辑大逻辑国际新周期国际新周期政策改善政策改.

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创造财富 担当责任股票代码：601881.SH 06881.HK中国银河证券股份有限公司CHINA GALAXY SECURITIES CO.,LTD.从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代分 析 师：程培 S012023.12.27创 造 财 富/担 当 责 任2从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代 五要素研究框架，解构五要素研究框架，解构ADC核心技术。核心技术。ADC将普通单抗和传统化疗的优势特点“合二为一”，具备增效减毒定向杀伤肿瘤的能力，其技术壁垒可被拆解为五大核心要素，以五要素的视角对当前ADC领域的技术平台和产品管线进行解构分析，寻找拥有高表达的靶抗原、特异性平衡的抗体、代谢稳定的连接体、高抗肿瘤活性的载荷、DAR值均一的偶联技术等特征的ADC，发掘继DS-8201之后的重磅产品。市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。2023年全球ADC药物销售总额有望突破百亿美元大关，2030年全球和中国的ADC市场规模预计分别实现647亿美元和689亿人民币，ADC产品的快速上市放量带来市场规模持续高速增长，长期投资前景可观。ADC未来的发展方向主要聚焦于“XDC”泛偶联和“IO ADC”联合用药，其中诺华的两款RDC已上市销售，Padcev联合K药治疗尿路上皮癌适应症前线获批。全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。ADC领域的研发热潮主要由Seagen、第一三共等Biotech实现技术突破后掀起，吉利德、罗氏等Big Pharma亦通过收购合作等方式积极布局。国内药企采取快速跟进战略紧随其后，迈威生物的Nectin-4 ADC、科伦博泰的TROP-2 ADC等在海外上市产品的基础上优化改造，均达到非劣甚至更优异的临床疗效。投资建议：投资建议：ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。风险提示：风险提示：临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市，新药研发及审批进度不及预期，产品商业化及市场定价不及预期，医保谈判政策变动等。rUjXdYvZnYoX9UvXpZiZaQaO6MnPpPtRmPlOmNnPlOoMuNbRpPuNuOsPrOxNpOyR目录创 造 财 富/担 当 责 任1.靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展1.1 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒2.产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期2.1 ADC市场规模巨大，授权交易热点频现1.2 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大2.2 数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域2.3 整合创新驱动升级，未来发展前景广阔3.全球药企积极开发布局，国内公司紧随行业热潮3.1 海外Biotech率先突围3.2 海外Big Pharma积极布局3.3 国内公司快速跟进4.投资建议与风险提示创 造 财 富/担 当 责 任靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大创 造 财 富/担 当 责 任5五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体偶联药物（抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是指将单克隆抗体（）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效）与有效载荷（载荷（Payload）通过链接体（）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。图图1 1ADCADC药物结构药物结构资料来源：Nature,中国银河证券研究院图图2 2ADCADC作用机制作用机制资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任6五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段：第一阶段（第一阶段（1906-1982）1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形；第二阶段（第二阶段（1983-2011）2000年首款ADC药物Mylotarg获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（第三阶段（2012-至今）至今）2019年三款ADC药物Polivy，Padcev，Enhertu相继获批上市，标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期图图3 3ADCADC药物发展历史药物发展历史资料来源：Nature Review Drug Discovery,中国银河证券研究院1906-1982年年 形成概念雏形形成概念雏形1983-2011年年 临床至商业化临床至商业化2012-至今至今 产品上市爆发产品上市爆发 1906年德国化学家首次提出靶向治疗概念 1958年将甲氨蝶呤（MTX）偶联至鼠源抗体治疗白血病 1967年首次提出ADC药物概念 1972年开展非共价偶联ADC药物的动物实验 1975年开展共价偶联ADC药物的动物实验 1983年ADC药物首次进入临床试验 1988年首款人源单克隆抗体被报道 1993年ADC药物BR96-DOX成功治愈人源肿瘤异种移植小鼠 2000年首款ADC药物Mylotarg获批 2010年Mylotarg被FDA勒令退市 2011年Adcetris获批上市 2013年Kadcyla获批上市 2017年Besponsa获批上市,Mylotarg重新上市 2018年Lumoxiti获批上市 2019年Polivy,Padcev,Enhertu获批上市 2020年Trodelvy,Blenrep获批上市 2021年Zynlonta,Tivdak,爱地希获批上市 2022年Elahere获批上市创 造 财 富/担 当 责 任7五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1 12优势图图4 4ADCADC诱导旁观者效应诱导旁观者效应资料来源：Nature,中国银河证券研究院图图5 5ADCADC介导介导ADCCADCC、ADCPADCP和和CDCCDC效应效应图图6 6ADCADC抑制下游信号传导通路抑制下游信号传导通路资料来源：Nature,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任8五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素：a)靶抗原主要在肿瘤细胞表达，靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性；b)靶抗原在细胞外而非细胞内表达，靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC识别；c)靶抗原为非分泌型，靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。d)靶抗原与靶抗原与ADC抗体结合后被内化，抗体结合后被内化，经过胞内运输后释放有效载荷。ADC五要素之一：靶抗原图图7 7肿瘤细胞和肿瘤微环境的重要靶抗原肿瘤细胞和肿瘤微环境的重要靶抗原资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任9五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 高表达靶抗原（高表达靶抗原（105-106个受体个受体/细胞）对细胞）对ADC成药具有决定性作用。成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA等均为高表达肿瘤抗原，由于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境抗原抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。ADC五要素之一：靶抗原表表1 1ADCADC靶抗原类型与疾病分布靶抗原类型与疾病分布资料来源：British Journal of Cancer,中国银河证券研究院实体瘤实体瘤血液瘤血液瘤过表达于肿瘤细胞表面肿瘤基质抗原肿瘤脉管系统抗原基因突变抗原EGFR：头颈癌、非小细胞肺癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等TROP-2：三阴乳腺癌、胰腺癌Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌Tissue Factor：实体瘤Collagen：实体瘤Periostin：实体瘤Tenascin C：实体瘤PSMA：前列腺癌Tissue Factor：实体瘤EGFR：恶行胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等BCMA：多发性骨髓瘤CD19：急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤CD22：急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD30：霍奇金淋巴瘤CD33：急性髓细胞白血病创 造 财 富/担 当 责 任10五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体承担ADC靶向定位和毒素运载功能，需具备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长半衰期等特征半衰期等特征。ADC开发的早期阶段多采用鼠源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15款药物仅Adcetris一款采用嵌合抗体，其余均采用人源化抗体。人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1因具备较长的半衰期和更高的Fc受体亲和力，可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚型，IgG2常聚集形成二聚体导致半衰期降低，IgG3在血清中半衰期仅为7天，IgG4因Fab臂交换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的目前上市的15款款ADC中有中有13款使用款使用IgG1。ADC五要素之二：抗体图图8 8抗体的技术迭代抗体的技术迭代资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任11五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体与肿瘤表面抗原的亲和力越高，形成复合物后的内化效率越快；但高亲和力抗体可能减少对实体瘤的渗透，因实体瘤存在“结合位点屏障（“结合位点屏障（BSB）”）”，抗体与抗原过强的结合导致ADC大量聚集在血管附近，难以渗透至距离血管较远的肿瘤组织，平衡抗体与抗原间的亲和力至关重要。另外，抗体大小也是影响肿瘤组织渗透的重要因素。IgG抗体的大分子量（150kDa）通常对渗透毛细血管和肿瘤基质构成挑战，因此早期ADC主要针对血液肿瘤。为更好的适用于实体瘤，研究人员尝试去除去除Fc段构建小型化抗体段构建小型化抗体，在保留高亲和力和特异性的同时增强组织渗透力，极大提高实体瘤的杀伤效果，但此类变化一定程度上导致半衰期缩短。ADC五要素之二：抗体图图9 9ADCADC由血管向肿瘤组织渗透由血管向肿瘤组织渗透资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院图图1010ADCADC结合位点屏障结合位点屏障资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任12五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 连接体将抗体与有效载荷共价偶联，是决定ADC临床疗效和毒副作用的关键结构。连接体在肿瘤细胞内释放毒素，在血液循环和靶外组织中保持稳定，根据性质可分为可裂解连接体和不可裂解连接体可裂解连接体和不可裂解连接体。a.可裂解连接体可裂解连接体利用血液循环与肿瘤细胞间环境差异分解并释放毒素，可进一步分为化学裂解连接体（如：腙键、二硫键）和酶裂解连接体（如：肽键、糖苷键）。I.可裂解可裂解腙键腙键是典型的酸敏感连接体，在PH=7的生理条件下保持循环稳定，其内化至肿瘤细胞后，在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg与Besponsa均采用腙键连接体，但由于体内严格区分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确保有效载荷精准释放，目前大多数目前大多数ADC已不采用酸敏感连接体已不采用酸敏感连接体，转而探索更高肿瘤选择性的方式。ADC五要素之三：连接体图图1111可裂解可裂解连接体（腙键）连接体（腙键）资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河证券研究院类型类型名称名称产品产品可裂解，酸敏感连接体腙键（C=NNHR）Mylotarg，Besponsa碳酸酯键（RO-CO-OH）Trodelvy表表2 2采用酸敏感连接体的采用酸敏感连接体的ADCADC产品产品资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任13五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.可裂解可裂解二硫键二硫键是化学敏感连接体，对还原型谷胱甘肽（GSH）敏感。GSH对细胞存活、增殖和分化的氧化还原平衡起到关键作用，在血液中的浓度远低于肿瘤细胞内的浓度，因此二硫键连接体可在血液循环中维持稳定，而在GSH水平升高的肿瘤细胞内可水解并释放载荷。III.可裂解可裂解肽键肽键对溶酶体蛋白酶敏感，该蛋白酶在肿瘤细胞过度表达，使肽键在其内部水解并释放载荷，而血液循环中存在蛋白酶抑制剂，可维持连接体稳定。目前上市的目前上市的15款产品中有款产品中有8款采用可被款采用可被组织蛋白酶组织蛋白酶B水解的肽键连接体，水解的肽键连接体，主要包括mc-VC-PABC二肽、Val-Ala二肽和Gly-Gly-Phe-Gly四肽，其中VC二肽是最常用的可裂解连接体，VA二肽在连接亲脂性载荷PBD方面表现优异，GGFG四肽的稳定性和有效性最为显著。ADC五要素之三：连接体图图1212可裂解可裂解连接体（二硫键、肽键）连接体（二硫键、肽键）资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河证券研究院表表3 3采用化学敏感采用化学敏感连接体和酶敏感连接体的连接体和酶敏感连接体的ADCADC产品产品类型类型名称名称产品产品可裂解，化学敏感连接体二硫键（S-S）Elahere可裂解，酶敏感连接体肽键（mc-VC-PABC二肽）Adcetris，Lumoxiti，Polivy，Padcev，爱地希，Tivdak肽键（Val-Ala二肽）Zynlonta肽键（Gly-Gly-Phe-Gly四肽）Enhertu资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任14五要素核心技术，构建ADC研发壁垒IV.可裂解可裂解糖苷键糖苷键可被-葡萄糖醛酸酶裂解，该酶专一性强，在肿瘤细胞和肿瘤间质中均有分布，可作用于连接体并释放有效载荷。b.不可裂解连接体不可裂解连接体经蛋白酶降解为氨基酸-细胞毒素复合物发挥效用，连接体呈现化学惰性，脱靶毒性较低，但由于带电氨基酸对细胞膜渗透存在影响，一定程度上阻止药物产生旁观者效应。因旁观者效应对实体肿瘤的治疗至关重要，可裂解连接体成为目前可裂解连接体成为目前ADC应用的主流趋势。应用的主流趋势。在可裂解连接体中，酸敏感连接体最初展示出一定临床前景，但由于高毒性载荷对循环稳定性的严格要求，其应用价值逐步降低，后续后续ADC逐渐采用酶敏感多肽技术逐渐采用酶敏感多肽技术。ADC五要素之三：连接体图图1313可裂解连接体（糖苷键）和不可裂解连接体可裂解连接体（糖苷键）和不可裂解连接体资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河证券研究院表表4 4采用酶敏感连接体和采用酶敏感连接体和不可裂解连接体的不可裂解连接体的ADCADC产品产品类型类型名称名称产品产品可裂解，酶敏感连接体糖苷键/不可裂解连接体SMCCKadcyla，Blenrep资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任15五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 有效载荷为ADC递送至肿瘤细胞内发挥细胞毒性的化学分子，通常静脉注射给药后仅2%的药物可到达肿瘤部位，因此有效载荷应具备较高的抗肿瘤活性，单药有效载荷应具备较高的抗肿瘤活性，单药IC50需达到需达到0.01-0.1nM。常见的有效载荷包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂。a.微管蛋白抑制剂：微管蛋白抑制剂：可阻止微管蛋白二聚体聚合形成成熟的微管结构，IC50为为0.05-0.1nM，其中奥瑞他汀衍生物MMAE和和MMAF最常见，全球上市的15款产品中有6款使用MMAE/MMAF作为有效载荷；另外还包括美登素衍生物DM1和和DM4，上市产品Kadcyla和Elahere均通过偶联DM1/DM4发挥效用。ADC五要素之四：有效载荷图图1414奥瑞他汀衍生物和美登素衍生物的分子结构奥瑞他汀衍生物和美登素衍生物的分子结构资料来源：公司官网,中国银河证券研究院类型类型名称名称IC50产品产品微管蛋白抑制剂MMAE/MMAF0.05-0.1 nMAdcetris,Polivy,Padcev,Blenrep,爱地希,TivdakDM1/DM40.05-0.1 nMKadcyla,Elahere表表5 5微管蛋白抑制剂的类别微管蛋白抑制剂的类别资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任16五要素核心技术，构建ADC研发壁垒b.DNA损伤剂：损伤剂：与微管蛋白抑制剂相比，DNA损伤剂的损伤剂的IC50可达到可达到pM水平水平，抗肿瘤活性更强且可独立于细胞周期发挥作用，对于抗原低表达的肿瘤细胞也起效，其按作用机制分类如下：I.DNA断裂断裂卡奇霉素卡奇霉素是一类天然烯二炔抗生素，与DNA结合后产生自由基引起双链断裂，诱导细胞死亡，辉瑞的两款ADC Mylotarg和Besponsa均采用卡奇霉素作为有效载荷。II.DNA烷基化烷基化倍癌霉素倍癌霉素作用于DNA的N3核碱基腺嘌呤并使其烷基化，产生较强的损伤作用，IC50可达可达1-10pM。ADC五要素之四：有效载荷图图1515卡奇霉素和倍癌霉素的分子结构卡奇霉素和倍癌霉素的分子结构类型类型机制机制名称名称IC50产品产品DNA损伤剂DNA断裂卡奇霉素0.1-1 nMMylotarg,BesponsaDNA烷基化倍癌霉素1-10 pM/表表6 6DNADNA损伤剂的类别损伤剂的类别资料来源：公司官网,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任17五要素核心技术，构建ADC研发壁垒III.DNA交联交联PBD的N10/C11亚胺可与鸟嘌呤的N2氨基共价交联，阻止DNA与转录因子结合，导致细胞增殖停滞最终死亡。因产生的DNA损伤难以修复，该机制的细胞毒性较强，IC50可达可达0.1-1pM。Zynlonta是目前唯一一款以PBD作为有效载荷的ADC产品。IV.DNA嵌入嵌入喜树碱类衍生物喜树碱类衍生物SN38和和Dxd可嵌入TOP1酶-DNA的结合界面，阻止TOP1酶对DNA的修复作用，导致DNA出现断裂损伤，IC50为为1-10pM。上市产品中Trodelvy和Enhertu分别采用SN38、Dxd作为有效载荷。ADC五要素之四：有效载荷图图1616PBDPBD和喜树碱类衍生物的分子结构和喜树碱类衍生物的分子结构类型类型机制机制名称名称IC50产品产品DNA损伤剂DNA交联PBD0.1-1 pMZynlontaDNA嵌入SN38Dxd1-10 pMTrodelvyEnhertu表表7 7DNADNA损伤剂的类别损伤剂的类别资料来源：公司官网,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任18五要素核心技术，构建ADC研发壁垒c.免疫调节剂：免疫调节剂：除传统的细胞毒素之外，小分子免疫调节剂开始应用于新型ADC的开发，此类药物也被称为免疫刺激抗体偶联物（ISAC）。目前免疫调节剂载荷可分为Toll样受体（TLR）激动剂和干扰素刺激因子（STING）激动剂。I.TLR激动剂激动剂TLR是先天免疫中的一组模式识别受体，在肿瘤免疫领域发挥重要作用。比如TLR7/8可诱导激活MyD88依赖性信号通路，进一步激活NF-B分泌细胞因子和趋化因子，引起抗肿瘤淋巴细胞的浸润作用。II.STING激动剂激动剂cGAS-STING信号通路近年来在肿瘤免疫领域的关注度逐步提升，STING激动剂与第二信使cGAMP结合后激活TBK1激酶和IKK激酶抑制剂，进一步激活转录因子IRF3和NF-B，诱导分泌型干扰素和其他炎症细胞因子，实现杀伤肿瘤的效果。ADC五要素之四：有效载荷图图1717TLRTLR激动剂与激动剂与STINGSTING激动剂的分子结构激动剂的分子结构图图1818TLRTLR激动剂的作用机制激动剂的作用机制资料来源：Nature,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任19五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 偶联方式决定了ADC的DAR值和均一性，按技术可分为随机偶联与定点偶联。a.随机偶联：随机偶联：直接利用抗体表面赖氨酸残基或还原二硫键释放的半胱氨酸残基与连接体相连，偶联 过程随机进行，形成DAR值不均一的混合物，易导致非治疗性毒副作用，治疗窗较窄。I.随机随机赖氨酸偶联：赖氨酸偶联：利用连接体中的活性羧酸酯将有效载荷连接到抗体的赖氨酸残基上，每个抗体约含80-90个赖氨酸残基，其中40个赖氨酸残基可被修饰，随机偶联后不同数量的细胞毒素附着在抗体上，导致较宽的DAR值分布；同时由于赖氨酸残基在抗体的轻链和重链均有分布，抗原-抗体结合位点附近的偶联反应可能会影响ADC对肿瘤细胞的靶向识别。ADC五要素之五：偶联方式图图1919赖氨酸随机偶联赖氨酸随机偶联资料来源：ResearchGate,中国银河证券研究院表表8 8偶联方式的优缺点偶联方式的优缺点偶联方式偶联方式优点优点缺点缺点随机偶联赖氨酸 快捷方便 DAR值0-8随机分布 识别结合能力降低 治疗指数较差资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任20五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.随机随机半胱氨酸偶联：半胱氨酸偶联：利用抗体二硫键还原后释放的半胱氨酸残基，与连接体和有效载荷结合形成偶联物；因半胱氨酸结合位点数量有限且硫醇基团具备独特的反应性，与赖氨酸偶联相比可得到DAR值更均匀的产品，是目前商业化产品中最常用的偶联方式是目前商业化产品中最常用的偶联方式；但抗体含有的链间二硫键可能受到还原反应影响，导致抗体结构的完整性被破坏。b.定点偶联：定点偶联：为克服随机偶联存在的问题，定点偶联技术通过对抗体改造实现在特定位点连接载药，提高ADC的均一稳定性，同时降低脱靶毒性的风险，成为未来重要发展方向。I.定点定点二硫键重桥偶联：二硫键重桥偶联：打开抗体链间二硫键，利用双砜、马来酰亚胺等交联试剂将有效载荷偶联至半胱氨酸的巯基上，使抗体重新连接；根据连接的载荷数量可稳定生产DAR值4、8、16的ADC。ADC五要素之五：偶联方式图图2020半胱氨酸随机偶联（上）、二硫键重桥定点偶联（下）半胱氨酸随机偶联（上）、二硫键重桥定点偶联（下）表表9 9偶联方式的优缺点分析偶联方式的优缺点分析偶联方式偶联方式优点优点缺点缺点随机偶联半胱氨酸 产品相对同质化 抗体结构完整性被破坏 有效载荷过早释放产生脱靶毒性定点偶联二硫键重桥 高度同质性 不影响抗体空间结构 天然氨基酸序列 链内错误桥接 DAR值通常限于4资料来源：ResearchGate,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任21五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.定点定点工程化反应性半胱氨酸偶联：工程化反应性半胱氨酸偶联：由基因泰克公司开发的ThioMab平台利用基因工程技术，在曲妥珠单抗的特定位置插入半胱氨酸残基，将MMAE偶联至半胱氨酸的巯基上，产出ADC DAR值为2的比率高达92.1%；但硫醇基团的引入可能导致抗体的两个Fab间错误形成二硫键。III.定点定点非天然氨基酸偶联：非天然氨基酸偶联：引入非天然氨基酸修饰抗体，此类非天然氨基酸的特殊官能团可实现特定位点结合，偶联过程定量可控，生成DAR值均一稳定且安全性高的ADC；但生产修饰抗体的技术难度较大，同时非天然氨基酸可能诱导免疫原性，其疏水性也会增加抗体聚集风险。ADC五要素之五：偶联方式图图2121工程化反应性半胱氨酸偶联（上）、非天然氨基酸偶联（下）工程化反应性半胱氨酸偶联（上）、非天然氨基酸偶联（下）表表1010偶联方式的优缺点分析偶联方式的优缺点分析偶联方式偶联方式优点优点缺点缺点定点偶联工程化反应性半胱氨酸 高同质性 反应定量可控 基因工程技术要求 DAR值通常限于2定点偶联非天然氨基酸 高同质性 反应定量可控 高偶联效率 基因工程技术要求 修饰抗体产量低 非天然氨基酸免疫原性 抗体聚集风险资料来源：ResearchGate,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任22五要素核心技术，构建ADC研发壁垒IV.定点定点酶辅助偶联：酶辅助偶联：通过基因工程技术人工诱导抗体表达特定的氨基酸序列，序列中的氨基酸残基可被酶识别并修饰，从而实现特定位点的偶联，常用的酶包括甲酰甘氨酸生成酶（FGE）和转谷氨酰胺酶（TG）；由于该技术改变了天然氨基酸序列，可能诱导产生免疫原性。V.定点定点糖基化偶联：糖基化偶联：利用糖苷内切酶暴露出抗体Fc段的N-乙酰氨基葡萄糖，再利用糖基转移酶将其与叠氮修饰后的N-乙酰半乳糖胺连接，最后通过点击化学反应连接有效载荷；该技术不改变氨基酸序列，且糖链较长，可最大程度减轻对抗体Fab段抗原结合位点的影响。ADC五要素之五：偶联方式图图2222酶辅助偶联（上）、糖基化偶联（下）酶辅助偶联（上）、糖基化偶联（下）表表1111偶联方式的优缺点分析偶联方式的优缺点分析偶联方式偶联方式优点优点缺点缺点定点偶联酶辅助 高同质性 高偶联效率 可改变DAR值 基因工程技术要求 氨基酸序列改变诱导免疫原性定点偶联糖基化 高同质性 未改变氨基酸序列 糖基化结构对免疫识别很重要资料来源：ResearchGate,中国银河证券研究院资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任23五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 ADC上市产品五要素拆解表表1212ADCADC上市产品五要素拆解上市产品五要素拆解资料来源：公司官网,公司公告,中国银河证券研究院上市时间上市时间药物名称药物名称公司名称公司名称适应症适应症ADCADC核心五要素核心五要素靶抗原靶抗原抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷偶联方式偶联方式US 2011.8 CN 2020.5AdcetrisSeagen/武田霍奇金淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤CD30IgG1mc-VC-PABCMMAE随机，半胱氨酸DAR=4US 2013.2CN 2020.1Kadcyla罗氏乳腺癌HER2IgG1不可裂解DM1随机，赖氨酸DAR=3.5US 2017.8CN 2021.12Besponsa辉瑞/惠氏急性淋巴细胞白血病CD22IgG4腙键卡奇霉素随机，赖氨酸DAR=5-7US 2017.9Mylotarg辉瑞/惠氏急性髓系白血病CD33IgG4腙键卡奇霉素随机，赖氨酸DAR=2-3US 2018.9Lumoxiti阿斯利康毛细胞白血病CD22IgG1mc-VC-PABCPE38/US 2019.12CN 2023.2Enhertu第一三共/阿斯利康乳腺癌、胃癌HER2IgG1GGFG四肽Dxd随机，半胱氨酸DAR=8US 2019.12PadcevSeagen/安斯泰来尿路上皮癌Nectin-4IgG1mc-VC-PABCMMAE随机，半胱氨酸DAR=3.8US 2019.6CN 2023.1Polivy罗氏弥漫性大B细胞淋巴瘤CD79IgG1mc-VC-PABCMMAE随机，半胱氨酸DAR=3.5US 2020.4CN 2022.6Trodelvy吉利德三阴乳腺癌、尿路上皮癌TROP-2IgG1碳酸酯键SN38随机，半胱氨酸DAR=7.5US 2020.8Blenrep葛兰素史克多发性骨髓瘤BCMAIgG1不可裂解MMAF随机，半胱氨酸DAR=4JP 2020.9Akalux乐天医药头颈部鳞状细胞癌EGFRIgG1/IRDye700DX随机，赖氨酸DAR=1.3-3.8US 2021.4ZynlontaADC Therapeutics弥漫性大B细胞淋巴瘤CD19IgG1VA二肽PBD随机，半胱氨酸DAR=2.3CN 2021.6爱地希荣昌生物胃癌、尿路上皮癌HER2IgG1mc-VC-PABCMMAE随机，半胱氨酸DAR=3.5US 2021.9TivdakSeagen/Genmab宫颈癌Tissue FactorIgG1mc-VC-PABCMMAE随机，半胱氨酸DAR=4US 2022.11ElahereImmunoGen/中美华东卵巢上皮癌，输卵管上皮癌，原发性腹膜癌FRIgG1二硫键DM4/DAR=3.4创 造 财 富/担 当 责 任24研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 近年来ADC领域保持较高的研发热情，2022年全球新增年全球新增ADC临床试验登记数量为临床试验登记数量为206条条，是2019年97条的2倍，2010年18条的11倍；从临床试验分布来看，后期管线数量明显增加，预示着未来将有更多新药陆续获批。ADC研发热情持续高涨图图2323全球新增全球新增ADCADC临床试验登记数量临床试验登记数量资料来源：医药魔方,中国银河证券研究院200000223674206期期期第一款 ADCMylotarg退市第二款 ADCAdcetris上市第三款 ADCKadcyla上市Mylotarg重新上市第四款 ADC Besponsa上市11款ADC药物上市创 造 财 富/担 当 责 任25研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 目前全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2占比超过占比超过20%，获得第一三共、罗氏、辉瑞等海外大型药企的青睐，赛道较为拥挤；其余像EGFR、TROP-2、Claudin18.2等热门靶点也有多家企业进行布局。临床前的ADC靶点则布局较为分散，多样化靶点预示着未来巨大的发展潜力。ADC多样化靶点潜力巨大图图2424全球临床阶段全球临床阶段ADCADC靶点分布靶点分布资料来源：Insight,中国银河证券研究院21%7%6%6%4%4H%3%1%HER2EGFRTROP2CLDN18.2B7-H3CD22FRCD19Others图图2525全球临床前阶段全球临床前阶段ADCADC靶点分布靶点分布7%4%2%2%2%2%HER2TROP2EGFRPD-L1STINGB7-H3Others资料来源：Insight,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任26研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 HER2是治疗乳腺癌和胃/食管癌的重要靶点，目前约目前约15-30%的乳腺癌和的乳腺癌和10-30%的胃的胃/食管癌会发食管癌会发生生HER2基因扩增基因扩增/过表达过表达。针对HER2开发的ADC相较于小分子、单抗治疗后进展或治疗无效的肿瘤仍有较好的疗效，具备较大的发展潜力。根据沙利文预测，国内HER2 ADC市场规模呈现快速增长趋势，预计从2022年的6亿元增长至2030年的年的84亿元，亿元，CAGR为为39%。热门靶点分析HER2开启新纪元，全球管线拥挤资料来源：Frost&Sullivan,中国银河证券研究院表表1313不同类别肿瘤的不同类别肿瘤的HER2HER2阳性率阳性率肿瘤类别肿瘤类别HER2阳性率阳性率乳腺癌15-30%胃癌10-30%结直肠癌3-5%卵巢癌20-30%食道癌7-22%子宫内膜癌18-80%非小细胞肺癌13-20%图图2626中国中国HER2 ADCHER2 ADC市场规模（单位：十亿元）市场规模（单位：十亿元）0.61.12.03.34.65.97.07.88.420222023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 39%资料来源：科伦博泰招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任27研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 HER2 ADC竞争格局较为激烈，全球在研管线数量超过竞争格局较为激烈，全球在研管线数量超过30条条，其中3款产品率先获批上市。2019年12月，第一三共DS-8201横空出世，在乳腺癌期头对头试验中击败罗氏T-DM1(ORR 79.7%vs 34.2%,mPFS 25.1 vs 7.2)，开启HER2靶向治疗新时代；荣昌RC48是国内获批首款自主研发HER2 ADC，恒瑞A1811和新码ARX788已进入注册性临床阶段紧随其后。热门靶点分析HER2开启新纪元，全球管线拥挤资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1414HER2HER2 ADCADC药物设计及临床进展药物设计及临床进展管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间DS-8201第一三共/AZ曲妥珠 四肽 Dxd6HER2阳性乳腺癌一线/期 2021.4二线上市2023.2上市2022.5三线及以上上市2023.2上市2019.12辅助/新辅助期2022.7期 2021.11HER2低表达乳腺癌二线及以上期2021.3上市2022.8HER2阳性胃癌二线期2021.11上市2021.1三线及以上期2021.11上市2021.1辅助/新辅助/期2022.1HER2过表达尿路上皮癌二线及以上/b 期2018.6HER2过表达非小细胞肺癌一线/期2021.3二线及以上/期2018.5HER2突变的非小细胞肺癌一线期2021.12期2021.10二线及以上期2022.8上市2022.8T-DM1ImmunoGen/罗氏曲妥珠 不可裂解 DM14HER2阳性乳腺癌二线上市2021.6上市2013.2三线及以上上市2021.6上市2013.2辅助/新辅助上市2020.1上市2019.5创 造 财 富/担 当 责 任28研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 热门靶点分析HER2开启新纪元，全球管线拥挤资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1414HER2HER2 ADCADC药物设计及临床进展（续）药物设计及临床进展（续）管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间RC48荣昌/Seagen/辉瑞改良HER2单抗 VC MMAE4HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2015.12/HER2阳性乳腺癌二线期2020/HER2低表达乳腺癌二线及以上期2020.9/HER2阳性胃癌三线及以上上市（医保）2021.6/HER2过表达尿路上皮癌一线期2022.2/二线及以上上市（医保）2021.12期2022.5HER2突变的非小细胞肺癌二线及以上b/期2023.4/MRG002乐普/美雅珂曲妥珠 VC MMAE4HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2018.11/期2021.5HER2阳性乳腺癌二线期2021.7/三线及以上期2022.3/HER2低表达乳腺癌二线及以上期2021.6/HER2阳性胃癌二线期2022.2/三线及以上期2022.2/HER2低表达胃癌二线期2022.2/三线及以上期2022.2/HER2过表达尿路上皮癌二线及以上期2023.1/A1811恒瑞曲妥珠 肽链 SHR92656HER2阳性实体瘤标准疗法难治性b/期2022.6期2020.9HER2阳性乳腺癌三线及以上期2022.8/HER2低表达乳腺癌一线b/期2023.4/二线及以上期2023.4/HER2阳性胃癌二线期2023.3/非小细胞肺癌/期2021.5/创 造 财 富/担 当 责 任29研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 热门靶点分析HER2开启新纪元，全球管线拥挤资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1414HER2HER2 ADCADC药物设计及临床进展（续）药物设计及临床进展（续）管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间ARX788新码/浙江医药人源化HER2单抗 不可降解 AS2692HER2阳性实体瘤标准疗法难治性b/期2021.10期2018.3HER2阳性乳腺癌三线及以上/期2020.8期2021.4HER2阳性胃癌二线/期2021.8/A166科伦博泰曲妥珠 VC MMAF2HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2018.8期2018.7HER2阳性乳腺癌二线期2023.6/三线及以上期2021.10/HER2阳性胃癌二线b期2022.1/三线及以上b期2022.1/HER2过表达尿路上皮癌二线及以上b期2021.7/HER2过表达非小细胞肺癌二线及以上b期2021.7/HER2突变的非小细胞肺癌二线及以上b期2021.7/SYSA1501/DP303c石药集团DP001 肽链 MMAE2HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2019.12/HER2阳性乳腺癌三线及以上期2022.4/HER2阳性胃癌二线期2021.6/三线及以上期2021.6/HER2低表达胃癌二线期2021.6/三线及以上期2021.6/DB-1303映恩生物/BioNTech人源化HER2单抗 四肽 P10038HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2022.6期2022.2JSKN003康宁瑞杰曲妥珠帕妥珠双抗 四肽 Dxd4HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2023.1期2022.9GQ1001启德医药/三生国健曲妥珠 开环SMCCL DM1HER2阳性实体瘤标准疗法难治性期2021.9期2020.7HER2阳性乳腺癌三线及以上/期2022.10/创 造 财 富/担 当 责 任30研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 TROP-2在多种高发和难治性肿瘤中过表达，针对三阴乳腺癌具备较大的治疗潜力。根据Globocan统计乳腺癌全球每年新发患者226万，我国每年新发患者41万，其中三阴乳腺癌在乳腺三阴乳腺癌在乳腺癌患者中占比约癌患者中占比约10-20%，患者数量庞大且缺乏安全有效的靶向药物。沙利文预测，国内TROP-2 ADC市场规模将快速增长，预计于2030年达到年达到259亿元，亿元，CAGR103%。热门靶点分析TROP-2蓄势待发，核心玩家领跑表表1515不同类别肿瘤的不同类别肿瘤的TROPTROP-2 2阳性率阳性率肿瘤类别肿瘤类别TROP-2阳性率阳性率乳腺癌80%非小细胞肺癌64-75%胃癌56%卵巢癌59%结直肠癌68%尿路上皮癌83%前列腺癌55%宫颈癌89%去势抵抗性前列腺癌89%头颈部鳞状细胞癌43%食管癌84%图图2727中国中国TROPTROP-2 ADC2 ADC市场规模（单位：十亿元）市场规模（单位：十亿元）0.10.21.14.28.913.917.920.923.620222023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 103%资料来源：Frost&Sullivan,中国银河证券研究院资料来源：科伦博泰招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任31研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 TROP-2 ADC由研发进展较快的几家企业领跑，由研发进展较快的几家企业领跑，其中吉利德Trodelvy针对三阴乳腺癌适应症已获批上市，第一三共的DS-1062针对乳腺癌和非小细胞肺癌适应症已进入注册性临床阶段，科伦博泰的SKB264针对三阴乳腺癌适应症即将申报NDA，海外注册性临床与默沙东合作展开。其余企业在TROP-2 ADC领域的研发进展尚存一定差距。热门靶点分析TROP-2蓄势待发，核心玩家领跑资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1616TROPTROP-2 2 ADCADC药物设计及临床进展药物设计及临床进展管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间IMMU-132Immunomedics/吉利德可降解 SN387-8HER2阴性HR阳性乳腺癌三线及以上期2020.11上市2023.2HER2阴性乳腺癌新辅助治疗后高风险/期2020.10三阴乳腺癌三线及以上上市2022.6上市2020.4新辅助治疗后高风险/期2022.12一线/期2022.5晚期转移性尿路上皮癌二线及以上期2021.8上市2021.4一线/期 2021.4新辅助治疗/期 2022.10PDL1高表达非小细胞肺癌一线期2022.11期2022.11转移性非小细胞肺癌一线/期2022.1二线及以上/期2020.9创 造 财 富/担 当 责 任32研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 热门靶点分析TROP-2蓄势待发，核心玩家领跑资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1616TROPTROP-2 2 ADCADC药物设计及临床进展（续）药物设计及临床进展（续）管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间DS1062第一三共/AZ肽链 Dxd4HER2阴性HR阳性乳腺癌三线及以上期2021.10期2021.10三阴乳腺癌新辅助治疗后高风险 期2023.3期2022.11一线期2022.6期2022.6PDL1高表达非小细胞肺癌一线期2022.1期2022.1无基因突变非小细胞肺癌一线期2023.1期2022.9基因突变非小细胞肺癌二线及以上/期2020.7早期可手术的非小细胞肺癌辅助/新辅助/期2021.9转移性非小细胞肺癌二线及以上期2020.12期2020.12SKB264科伦博泰/默沙东甲磺酰基嘧啶 贝洛替康衍生物8实体瘤标准疗法难治性期2022.12期2020.2HER2阴性HR阳性乳腺癌三线及以上b/期/三阴乳腺癌三线及以上期2022.8/一线期2022.7/晚期转移性尿路上皮癌二线及以上期2022.12/无基因突变非小细胞肺癌一线期2022.4/二线及以上期2022.4/基因突变非小细胞肺癌一线期2022.4/二线及以上期2023.5/转移性非小细胞肺癌一线/期2020.2二线及以上/期2020.2创 造 财 富/担 当 责 任33研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 热门靶点分析TROP-2蓄势待发，核心玩家领跑资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1616TROPTROP-2 2 ADCADC药物设计及临床进展（续）药物设计及临床进展（续）管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症线数线数中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间BL-M02D1Systimmune/百利天恒肽链 Ed-048实体瘤标准疗法难治性期2022.6/三阴乳腺癌三线及以上期2022.5/转移性尿路上皮癌二线及以上期2022.5/转移性非小细胞肺癌二线及以上期2022.5/ESG-401/STI-3258诗健生物/联宁生物可降解 SN38/实体瘤标准疗法难治性期2021.10/FDA018/F0024复旦张江肽链 SN38/实体瘤标准疗法难治性期2021.11/DAC-002/JS108多禧生物/君实生物Tub196偶联剂 TubulysinB类似物/实体瘤标准疗法难治性期2020.11/SHR-A1921恒瑞医药肽链 依喜替康优化得到SHR92656实体瘤标准疗法难治性期2021.12期2021.12转移性非小细胞肺癌二线及以上b/期 2023.3/DB-1305映恩生物马来酰亚胺四肽 P10214实体瘤标准疗法难治性期2022.9期2022.11BAT8008百奥泰肽链 依喜替康衍生物8实体瘤标准疗法难治性期2023.2/创 造 财 富/担 当 责 任34研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 Claudin18.2作为细胞连接蛋白，在正常组织中少量表达并局限于胃黏膜的最内层；肿瘤发展过程中细胞连接处被破坏，使得Claudin18.2暴露并成为特定靶点，因此具备较为优异的靶向特异性。具备较为优异的靶向特异性。Claudin18.2在胃癌的阳性率为42-86%，胰腺癌的阳性率为42-86%；目前管线布局均为国内企业目前管线布局均为国内企业且处于早期阶段且处于早期阶段，其中康诺亚CMG901胃癌适应症期临床2.2mg/kg剂量组的ORR为42%，mPFS为4.8个月；科伦博泰SKB315以3500万美元预付款和9.01亿美元里程碑付款授权给默沙东。热门靶点分析Claudin18.2靶向性优异，国内早期布局资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1717Claudin18.2Claudin18.2 ADCADC药物设计及临床进展药物设计及临床进展管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间CMG901康诺亚/美雅珂/AZVC MMAE4Claudin18.2阳性胃癌b 期2020.12/Claudin18.2阳性胰腺癌b 期2020.12/LM-302/TPX-4589礼新医药/Turning Point Therapeutixs可降解 MMAE/Claudin18.2阳性胃癌期2021.12期2022.2Claudin18.2阳性胰腺癌期2021.12期2022.2Claudin18.2阳性胆道癌期2021.12期2022.2Claudin18.2阳性食管腺癌/期2022.2Claudin18.2阳性结直肠癌/期2022.2Claudin18.2阳性卵巢癌/期2022.2Claudin18.2阳性实体瘤期2021.12期2022.1SYSA1801/CPO102/EO-3021石药集团/Elevation OncologyVC-MMAE2Claudin18.2阳性胃癌期2021.10/Claudin18.2阳性胰腺癌期2021.10/Claudin18.2阳性非小细胞肺癌期2021.10/Claudin18.2阳性实体瘤期2021.10期2022.2创 造 财 富/担 当 责 任35研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 热门靶点分析Claudin18.2靶向性优异，国内早期布局资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1717Claudin18.2Claudin18.2 ADCADC药物设计及临床进展（续）药物设计及临床进展（续）管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计DAR值值适应症适应症中国进展中国进展美国进展美国进展进度进度时间时间进度进度时间时间SKB315/A315/MK-1200科伦博泰/默沙东可裂解 新型TOPO1抑制剂7-8Claudin18.2阳性胃癌期2022.6/Claudin18.2阳性胰腺癌期2021.6/Claudin18.2阳性实体瘤期2021.6/RC118荣昌生物VC MMAE3-4Claudin18.2阳性胃癌期2022.3/Claudin18.2阳性胰腺癌期2022.3/Claudin18.2阳性胆道癌期2022.3/Claudin18.2阳性卵巢癌期2022.3/Claudin18.2阳性实体瘤期2022.3期（澳洲）2021.11JS107君实生物MMAE/Claudin18.2阳性胃癌期2022.8/Claudin18.2阳性胰腺癌期2022.8/IBI343信达生物酶重塑定点偶联技术4Claudin18.2阳性实体瘤期2023.2期（澳洲）2022.10ATG022德琪医药VC-MMAE4Claudin18.2阳性实体瘤期2023.4期（澳洲）2023.4PR301/BA1301博安生物C-Lock定点偶联技术/Claudin18.2阳性实体瘤期2023.4/XNW27011信诺维/Claudin18.2阳性实体瘤期2023.1/SO-N102/SOT102Sotio不可切割酰胺/肽接头 蒽环类2Claudin18.2阳性胃癌/期2022.9Claudin18.2阳性胰腺癌/期2022.9创 造 财 富/担 当 责 任36研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 Nectin-4在多种实体瘤中高度表达，其中膀胱癌的阳性率高达膀胱癌的阳性率高达83%，因此尿路上皮癌（膀胱癌类）适应症被率先开发成药，其余适应症由于高阳性率也具备较大的成药潜质。目前全球Nectin-4 ADC共有1款上市产品和款上市产品和4条在研管线条在研管线，除Padcev外均为国内产品，整体竞争格局较为温和。Padcev率先获批上市，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌，疗效和安全性显著，有望成为继DS-8201后第二款重磅ADC产品；迈威生物9MW2821研发进展最快，在尿路上皮癌和宫颈癌适应症中展示出优异的临床数据；石药集团以750万美元首付款和6.85亿美元里程碑付款授权给Corbus Pharmaceuticals,海外进展值得关注。热门靶点分析Nectin-4竞争温和，Padcev率先突围资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国银河证券研究院表表1818NectinNectin-4 4 ADCADC药物设计及临床进展药物设计及临床进展管线名称管线名称研发机构研发机构药物设计药物设计适应症适应症研发进度研发进度PadcevSeagen/安斯泰来MMAE尿路上皮癌（1L/2L/3L）上市肌层浸润性膀胱癌新辅助期去势抵抗性前列腺癌期9MW2821迈威生物/上药所MMAE尿路上皮癌、乳腺癌期SYS6002石药集团MMAE实体瘤期BAT8007百奥泰拓扑异构酶抑制剂实体瘤期SKB410科伦药业/实体瘤IND创 造 财 富/担 当 责 任37研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 根据NEJM刊登的一项随机开放期临床试验，1486例HER2阳性乳腺癌患者分别接受14个周期的T-DM1（743例）或曲妥珠单抗（743例）治疗，期中分析显示：T-DM1组91例患者（12.2%）和曲妥珠单抗组165例患者（22.2%）出现了浸润性疾病或死亡；T-DM1组78例患者（10.5%）和曲妥珠单抗组118例患者（15.9%）的第一起浸润性疾病事件为远处复发。因此相较于曲妥珠因此相较于曲妥珠单抗组，单抗组，T-DM1组的无浸润性生存率较高，同时远处复发风险较低。组的无浸润性生存率较高，同时远处复发风险较低。ADC相较于普通单抗的疗效优势图图2828无浸润性生存期率无浸润性生存期率资料来源：NEJM,中国银河证券研究院图图2929无远处复发生存期率无远处复发生存期率资料来源：NEJM,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任38研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 该临床试验的无浸润性生存期亚组分析表明：在不同分层队列中（包括肿瘤可切除/不可切除、ER阳性/阴性、新辅助治疗后淋巴结病理学阳性/阴性等），T-DM1治疗均有显著获益；相较于曲相较于曲妥珠单抗，妥珠单抗，T-DM1治疗后乳腺癌复发或死亡风险可降低治疗后乳腺癌复发或死亡风险可降低50%（HR=0.50；95%CI）。通过对罗氏的两款同靶点药物（T-DM1&曲妥珠单抗）进行分析比较，观察到在HER2阳性乳腺癌领域ADC的临床疗效数据优于普通单抗的临床疗效数据优于普通单抗，具备更大的治疗潜力。ADC相较于普通单抗的疗效优势图图3030总生存期率总生存期率资料来源：NEJM,中国银河证券研究院图图3131无浸润性疾病生存期的亚组分析无浸润性疾病生存期的亚组分析资料来源：NEJM,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期 ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 整合创新驱动升级，未来发展前景广阔创 造 财 富/担 当 责 任40ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 全球全球ADC市场市场规模持续快速发展规模持续快速发展，根据弗若斯特沙利文数据，全球市场规模由2018年的20亿美元增长至2022年的79亿美元，CAGR为40.4%；预计预计2030年市场规模将达年市场规模将达647亿美元，亿美元，CAGR为为30.0%；ADC在生物制剂市场中的占比也预计由2022年的2.2%增长至2030年的8.3%。中国中国ADC市场规模增长势头强劲市场规模增长势头强劲，自2020年1月首款ADC药物Kadcyla获批上市后，中国市场规模高速增长，预计预计2030年将达年将达689亿元人民币，亿元人民币，CAGR为为79.4%。ADC药物市场规模巨大图图3232全球全球ADCADC药物市场规模（单位：十亿美元）药物市场规模（单位：十亿美元）资料来源：Frost&Sullivan,中国银河证券研究院0070202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E图图3333中国中国ADCADC药物市场规模（单位：十亿人民币）药物市场规模（单位：十亿人民币）00701%2%3%4%5%6%7%8 02120222023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030EADC在全球生物制剂市场占比ADC全球市场规模年份年份CAGR.4 22-2030E30.0%年份年份CAGR2020-2030E79.4%资料来源：Frost&Sullivan,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任41ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 由于ADC巨大的商业化潜力，全球重大收购及授权交易的金额和数量呈现快速增长趋势。2022年年全球共有全球共有63项项ADC授权交易，总交易金额达授权交易，总交易金额达274亿美元，较前一年同比增长亿美元，较前一年同比增长238%，主要系2022年新签署的多项大型交易及上市ADC产品的销售放量共同推高了全年的交易数量和交易金额。近年来我国已成为ADC对外授权交易的主要授权国，2022至至2023上半年，我国共有上半年，我国共有34项项ADC授授权交易，超过美国同期的权交易，超过美国同期的25项项，成为ADC研发领域的领跑者。ADC药物交易热点频现图图3434全球全球ADCADC授权交易金额及数量授权交易金额及数量资料来源：药明合联招股说明书,中国银河证券研究院图图3535中国及美国中国及美国ADCADC授权交易数量授权交易数量-10-5052030405060702002120222023H1ADC交易金额（十亿美元）ADC交易数量058200222023H1中国ADC交易数量美国ADC交易数量资料来源：药明合联招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任42ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 辉瑞强强合并辉瑞强强合并Seagen，艾伯维溢价收购，艾伯维溢价收购ImmunoGen：2023年3月辉瑞以每股229美元的价格收购Seagen，总价值为430亿美元，预计2030年将为辉瑞带来年将为辉瑞带来100亿美元的风险调整后收入；亿美元的风险调整后收入；同年11月，艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen，平均每股价格31美元，较前一日收盘价溢价较前一日收盘价溢价94.6%，预计于2024年中期完成交易。科伦博泰与默沙东深度合作，科伦博泰与默沙东深度合作，BMS引进百利天恒双抗引进百利天恒双抗ADC：2022年科伦博泰与默沙东在ADC领域达成多项合作，交易总里程碑款超过100亿美元，刷新了国内药企出海记录；2023年BMS以84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC，获得中国大陆以外的全球开发和商业化权益。ADC药物交易热点频现资料来源：公司官网,中国银河证券研究院表表1919SeagenSeagen和和ImmunoGenImmunoGen ADCADC上市产品上市产品药物名称药物名称研发机构研发机构上市上市靶点靶点适应症适应症AdcetrisSeagen/武田2011.08CD30HL,PTCLPadcevSeagen/安斯泰来2019.12Nectin-4UCCTivdakSeagen/Genmab2021.09TF宫颈癌ElahereImmunoGen/中美华东2022.11FR卵巢上皮癌，输卵管上皮癌，原发性腹膜癌转让方转让方受让方受让方时间时间合作内容合作内容科伦博泰默沙东2022.12临床前ADC2022.07SKB-315(Claudin 18.2)2022.05SKB-264(TROP-2)百利天恒BMS2023.12BL-B01D1(HER3/EGFR)表表2020近年近年ADCADC出海合作项目出海合作项目资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任43ADC市场规模巨大，授权交易热点频现 ADC药物交易热点频现资料来源：公司官网,中国银河证券研究院表表2121近年近年ADCADC项目交易汇总项目交易汇总日期日期授权方授权方引进方引进方ADC项目项目靶点靶点交易额（亿美元）交易额（亿美元）预付款预付款里程碑里程碑2023.12和铂医药辉瑞HBM9033MSLN0.5310.52023.12百利天恒BMSBL-B01D1HER3/EGFR8 5712023.5百力司康卫材BB-1701HER2/202023.5礼新医药阿斯利康LM-305GPRC 5D0.555.452023.4映恩生物BioNTechDB-1303,DB-1311HER2 TOP1,TOP11.70152023.4启德医药Pyramid BiosciencesGQ1010TROP-20.20102023.2石药集团Corbus PharmaceuticalsSYS6002Nectin-40.0756.852023.2乐普生物/康诺亚阿斯利康CMG901Claudin18.20.6311.252023.1AmMax Bio信诺维创新性ADC/8.712022.12科伦博泰默沙东临床前ADC/1.75932022.8云顶新耀ImmunomedicsTrodelvyTROP-22.801.752022.8赛诺菲信达生物SAR408701CEACAM50.872022.7石药集团Elevation OncologySYSA1801Claudin18.20.2711.682022.7科伦博泰默沙东SKB315Claudin18.20.359.012022.6多禧生物杨森制药5个靶点开发ADC/2.702022.6普众发现OnCuspTherapeuticsAMT-707CDH6/2022.6和铂医药LegoChemADC抗体/2022.5科伦博泰默沙东SKB264TROP-20.4713.632022.5礼新医药Turning PointTPX-4589Claudin18.20.251.952021.8荣昌生物Seagen维迪西妥单抗HER2224创 造 财 富/担 当 责 任44数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 全球共有全球共有15款款ADC药物获监管部门批准上市药物获监管部门批准上市，其中7款药物在国内获批上市，3款药物纳入国家2022乙类医保目录；Kadcyla、Enhertu、Adcetris等重磅产品年销售均突破10亿美元。ADC数款产品获批上市表表2222全球全球已上市已上市ADCADC药物药物资料来源：公司官网,中国银河证券研究院药物名称药物名称研发机构研发机构FDA获批获批NMPA获批获批靶点靶点适应症适应症医保目录医保目录AdcetrisSeagen/武田2011.82020.5CD30霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤国家2022乙类医保Kadcyla罗氏2013.22020.1HER2乳腺癌国家2022乙类医保Besponsa辉瑞/惠氏2017.82021.12CD22急性淋巴细胞白血病惠民保Mylotarg辉瑞/惠氏2017.9/CD33急性髓系白血病惠民保Lumoxiti阿斯利康2018.9/CD22毛细胞白血病/Polivy罗氏2019.62023.1CD79弥漫性大B细胞淋巴瘤惠民保Enhertu第一三共/阿斯利康2019.122023.2HER2乳腺癌、胃癌惠民保PadcevSeagen/安斯泰来2019.12/Nectin-4尿路上皮癌惠民保TrodelvyImmunomedics/吉利德2020.42022.6TROP-2三阴乳腺癌、尿路上皮癌惠民保Blenrep葛兰素史克2020.8/BCMA多发性骨髓瘤惠民保Akalux乐天医药2020.9/EGFR头颈部鳞状细胞癌/ZynlontaADC Therapeutics2021.4/CD19弥漫性大B细胞淋巴瘤惠民保爱地希荣昌生物2021.6/HER2胃癌、尿路上皮癌国家2022乙类医保TivdakSeagen/Genmab2021.9/TF宫颈癌/ElahereImmunoGen/中美华东2022.11/FR卵巢上皮癌、输卵管上皮癌、原发性腹膜癌/创 造 财 富/担 当 责 任45数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 全球已上市ADC药物销售总额呈快速增长趋势，由2012年的1.4亿美元增长至2022年的77.0亿美元，CAGR为50.0%。2023上半年销售总额实现49.7亿美元，接近2021全年度销售总额，按照目前的增长趋势预估，2023年年ADC药物销售总额有望突破“百亿美元大关”药物销售总额有望突破“百亿美元大关”，将成为ADC领域重要的里程碑事件。销售总额的快速增长主要得益于海外大单品的快速放量，2023上半年销售额中，罗氏的Kadcyla依旧独占鳌头，第一三共的Enhertu紧随其后上升至第二位，Seagen/武田的Adcetris下滑至第三位。ADC销售总额快速增长资料来源：Nature,中国银河证券研究院图图363620全球全球ADCADC药物销售总额（单位：亿美元）药物销售总额（单位：亿美元）图图37372023H12023H1销售额销售额TOP5TOP5的的ADCADC药物近三年销售情况药物近三年销售情况1.44.010.013.714.816.719.826.540.052.577.049.72012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 20222023H1 50!.815.313.86.84.621.413.66.33.82.718.312.24.10.51.8KadcylaAdcetrisEnhertuTrodelvyPolivy202220212020资料来源：智药局，中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任46数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 Enhertu自2019年底上市以来，凭借其优异的疗效数据和新获批的适应症，销售增长突飞猛进。2023上半年上半年Enhertu销售额达到销售额达到11.65亿美元亿美元，与目前第一位的Kadcyla仅相差0.3亿美元；根据近两年的放量速度预测（2021年同比增长55%，2022年同比增长118%），2023年底Enhertu全球销售额将突破20亿美元，打破原有格局并超越Kadcyla夺得桂冠；同时随着市场渗透率不断提升，预计预计2026年年Enhertu全球销售额将达到全球销售额将达到62亿美元。亿美元。Enhertu异军突起，剑指宝座改写格局资料来源：公司官网,中国银河证券研究院图图3838全球全球ADCADC药物未来销售预测药物未来销售预测0.34.16.313.811.7200222023H1HER2 BC 3L US上市HER2 GC 3LBC 3LGC 2L JP/EU/US上市HER2 BC 3LASCA上市HER2 BC 2LHER2 GC 2LHER2 low BCHER2 mutant NSCLC 2L EU/US/ASCA上市图图3939EnhertuEnhertu上市以来销售统计（单位：亿美元）上市以来销售统计（单位：亿美元）资料来源：Nature,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任47数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 Kadcyla和Adcetris分别作为罗氏首款商业化ADC和全球首款治疗血液瘤的ADC，2023上半年上半年销售额分别实现销售额分别实现11.95亿美元及亿美元及8.21亿美元，亿美元，两款产品自上市以来维持稳步增长态势，销售额在ADC领域长期位列前茅。近年来由于Enhertu的问世，Kadcyla和Adcetris的增速明显放缓，未来面对技术迭代压力和生物类似药的竞争，销售增速预计进一步放缓，预计预计2026年年Kadcyla和和Adcetris的全球销售额将分别达到的全球销售额将分别达到23亿美元和亿美元和18亿美元。亿美元。Kadcyla/Adcetris稳步增长，全球销售即将达峰资料来源：公司官网,中国银河证券研究院图图4040KadcylaKadcyla近年来销售统计（单位：亿美元）近年来销售统计（单位：亿美元）图图4141AdcetrisAdcetris近年来销售统计（单位：亿美元）近年来销售统计（单位：亿美元）9.310.214.018.321.421.812.020020202120222023H1 19%6.58.711.212.213.615.38.220020202120222023H1 19%资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任48数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域 Seagen的Nectin-4 ADC Padcev近期表现亮眼，2023上半年销售额实现上半年销售额实现4.66亿美元；亿美元；Padcev是目前全球唯一上市的Nectin-4 ADC，其与K药联合治疗不适合顺铂的一线转移性尿路上皮癌的获批将Padcev治疗提升至前线，进一步拓展尿路上皮癌市场。随着Padcev的前线治疗获批和新适应症拓展，2026年全球销售额有望达到年全球销售额有望达到35亿美元亿美元，成为继DS-8201后第二款重磅ADC产品。Padcev表现亮眼，续写DS-8201传奇资料来源：公司官网,中国银河证券研究院图图4242不适合顺铂的不适合顺铂的mUCmUC一线治疗的缓解持续时间分析一线治疗的缓解持续时间分析图图4343PadcevPadcev上市以来销售统计（单位：亿美元）上市以来销售统计（单位：亿美元）0.23.45.58.24.7200222023H1 263%资料来源：Journal of Clinical Oncology,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任49整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 第一代第一代ADC处于药物探索阶段，由于免疫原性高，代谢不稳定且系统毒性大，导致治疗窗口较窄。第二代第二代ADC采用人源化抗体降低免疫原性，同时优化连接体增加药物稳定性，治疗指数有所提高；但随机偶联仍导致均一性较差，存在优化空间。第三代第三代ADC升级为定点偶联技术，得到DAR值均一稳定的药物；有效载荷也实现了扩展优化，可发挥旁观者效应增强药效，未来拥有广阔的发展前景。定点偶联 毒素升级，推动ADC药物迈入第三代表表2323ADCADC药物技术迭代药物技术迭代资料来源：Nature,中国银河证券研究院一代一代ADC二代二代ADC三代三代ADC抗体鼠源抗体/嵌合人源化抗体人源化抗体全人源抗体/Fabs片段连接体不稳定，随机释放毒素可裂解/不可裂解，特定部位释放毒素循环内维持稳定，精准释放毒素细胞毒素低效力：利切霉素、阿霉素正常效力：尿酸、菌素高效力：MMAE、Dxd偶联方式随机偶联：赖氨酸随机偶联：赖氨酸、半胱氨酸定点偶联DAR值0-84-82-4代表性药物Mylotarg、BesponsaAdcetris、KadcylaPolivy、Padcev、Enhertu创 造 财 富/担 当 责 任50整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 ADC药物技术平台可在原有药物设计基础上进行拓展，比如将单抗替换为双抗、多肽、融合蛋白，或有效载荷替换为放射性核素、免疫调节剂等；目前关注度较高的是多肽多肽-药物偶联物药物偶联物和抗体抗体-放放射性核素偶联物射性核素偶联物两种新形式的XDC：a.多肽多肽-药物偶联物（药物偶联物（PDC）：多肽将药物抗体部分的分子量由150kDa缩小至0.3-5kDa，极大提高药物分子的组织穿透力，使PDC有效渗透至毛细血管和肿瘤基质等深层肿瘤组织，进一步增强对肿瘤的杀伤能力；相较于同类抗体，多肽的合成纯化技术可行性更高，使PDC的生产成本下降。目前全球共有两款PDC获批上市，其中诺华的多肽诺华的多肽-放射性同位素偶联物放射性同位素偶联物Lutathera于于2018年获年获FDA批准用于消化系统神经内分泌瘤，批准用于消化系统神经内分泌瘤，2022年该药物实现年该药物实现4.71亿美元的全球销售额。亿美元的全球销售额。药物设计优化之“XDC万物偶联”图图4444ADCADC抗体部分的替换形式抗体部分的替换形式资料来源：ASPET,中国银河证券研究院图图4545多肽多肽-药物偶联物药物偶联物PDCPDC资料来源：药明合联招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任51整合创新驱动升级，未来发展前景广阔b.抗体抗体-放射性核素偶联物（放射性核素偶联物（RDC/ARC）：RDC利用放射性核素替代传统的细胞毒素，在靶向特定细胞后发出治疗性辐射，达到杀伤肿瘤的目的；放射性核素通常采用碘-131或镥-177等粒子，作用于靶细胞的同时可辐射至周围抗原低表达或不表达的肿瘤细胞，发挥旁观者效应提高药物疗效。目前全球共有两款上市的RDC产品，除前文所述的Lutathera之外，同属诺华的诺华的Pluvicto于于2022年年3月获月获FDA批准用于去势抵抗性前列腺癌（批准用于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），该药物），该药物2023年前三季度的全球年前三季度的全球销售额已达销售额已达7.07亿美元亿美元。药物设计优化之“XDC万物偶联”图图4646ADCADC有效载荷部分的替换形式有效载荷部分的替换形式图图4747抗体抗体-放射性核素偶联物放射性核素偶联物PDCPDC资料来源：ASPET,中国银河证券研究院资料来源：药明合联招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任52整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 免疫治疗联合化疗目前在多瘤种的一线治疗中获得指南强烈推荐，利用ADC替代传统化疗进一步提高联合用药的靶向性和疗效，成为未来ADC领域重要的研究方向。2023年10月的ESMO大会上，Padcev联合联合K药治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的药治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的期临床达到双重主要终点，期临床达到双重主要终点，mOS和mPFS分别为31.5m和12.5m，较吉西他滨联合顺铂/卡铂化疗组16.1m的mOS和6.3m的mPFS显著延长；该结果将支持该结果将支持Padcev联合联合K药作为药作为la/mUC的一线标准疗法。的一线标准疗法。另外三阴乳腺癌、NSCLC、胃癌及宫颈癌等适应症的一线治疗也有望探索“IO ADC”疗法，开启未来肿瘤治疗新范式。临床应用探索之“IO ADC联合用药”图图4848PadcevPadcev联合联合K K药治疗药治疗la/la/mUCmUC的总生存期分析的总生存期分析资料来源：ESMO,中国银河证券研究院图图4949PadcevPadcev联合联合K K药治疗药治疗la/la/mUCmUC的无进展生存期分析的无进展生存期分析资料来源：ESMO,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任53整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 全球已上市的15款ADC均为抗肿瘤药物，在研管线中96%聚焦肿瘤领域，其他如自身免疫疾病、自身免疫疾病、抗感染、眼科疾病等非肿瘤适应症仍有待拓展抗感染、眼科疾病等非肿瘤适应症仍有待拓展，是ADC药物的“蓝海”市场。ABBV-3373是Abbvie开发的一款针对自身免疫病的ADC，其将阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂（GRM）偶联，将GRM靶向表达TNF的活化免疫细胞处，调节TNF介导的炎症反应。ABBV-3373的期临床研究显示：类风湿性关节炎患者在接受类风湿性关节炎患者在接受12周的周的ABBV-3373治疗后，治疗后，DSA28-CRP较基线的改善值为较基线的改善值为-2.51，优于阿达木单抗的历史参考值，优于阿达木单抗的历史参考值-2.13，具备较大治疗潜力，预示着未来将有更多ADC管线进入非肿瘤领域。临床应用探索之“非肿瘤蓝海”图图5050ADCADC在研管线疾病分布在研管线疾病分布资料来源：ClinicalTrials,公司官网,中国银河证券研究院表表2424ADCADC非肿瘤适应症研发进展非肿瘤适应症研发进展96%肿瘤自身免疫病抗感染眼科疾病疾病类型疾病类型适应症适应症研发机构研发机构管线名称管线名称研发阶段研发阶段自身免疫疾病类固醇难治性急性移植物抗宿主病Xenikos/HenogenT-Guard期类风湿性关节炎AbbvieABBV-3373期类风湿性关节炎、克罗恩病、风湿性多肌痛AbbvieABBV-154期抗感染金葡菌感染GenentechDSTA4637s期慢性乙肝病毒SilverbackSBT8230临床前造血干细胞移植预处理 造血干细胞移植预处理MagentaMGTA-117/期系统性疾病AL型淀粉样变性Sorrento/浙江艾森STI-6129期肝纤维化肝纤维化SilverbackASGR1-TGFR1临床前资料来源：药智网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任全球积极开发布局ADC，国内药企紧随行业热潮 海外Biotech率先突围 海外Big Pharma积极布局 国内药企快速跟进创 造 财 富/担 当 责 任55海外Biotech率先突围 Seagen是一家成立于1997年的美国生物技术公司，专注于ADC药物研发，目前共有3款ADC获批上市，包括针对血液瘤CD30的Adcetris，针对尿路上皮癌Nectin-4的Padcev及针对宫颈癌TF的Tivdak，三款产品2022年全年营收13.5亿美元，较去年同期增长28.6%。2023年3月辉瑞以辉瑞以430亿美元对价收购亿美元对价收购Seagen，较市值溢价，较市值溢价33%；辉瑞与Seagen均为各自领域的排头兵，强强联合后更加具备在ADC赛道长期深耕的实力。Seagen：“强强联合”深耕ADC赛道表表2525SeagenSeagen ADCADC上市产品上市产品资料来源：公司官网,中国银河证券研究院获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US 2011.8CN 2020.5AdcetrisCD30IgG1mc-VC-PABCMMAE4霍奇金淋巴瘤、系统间变性大细胞淋巴瘤期：HL ORR=73%sALCL ORR=86%US 2019.12PadcevNectin-4IgG1mc-VC-PABCMMAE3.8尿路上皮癌期（vs 化疗）：mOS=12.9m vs 9mmPFS=5.6m vs 3.7mORR=40.6%vs 17.9%US 2021.9TivdakTFIgG1mc-VC-PABCMMAE4宫颈癌期：ORR=24%mDOR=8.3m创 造 财 富/担 当 责 任56海外Biotech率先突围 第一三共是全球公认的ADC行业龙头，其基于Dxd ADC技术开发的Enhertu（DS-8201）在行）在行业内拥有举重轻足的地位，业内拥有举重轻足的地位，DS-8201在药物设计上具有两大改进：a.新型新型GGFG四肽连接体：四肽连接体：其构成的ADC与总抗体的血浆浓度药代动力学曲线差异极小，证明该连接体具备较高的循环稳定性，可降低全身毒性的风险。b.新型喜树碱类衍生物新型喜树碱类衍生物Dxd：该细胞毒素对TOP1的抑制效力是伊利替康的活性形式SN-38的10倍，Dxd的高效力确保其作为ADC有效载荷的强效性；同时Dxd具有细胞膜通透性，可渗透至细胞外发挥旁观者效应，提升肿瘤杀伤能力。第一三共：DS-8201引领ADC新时代图图5151T T-DxdDxd的药代动力学曲线的药代动力学曲线资料来源：International journal of molecular sciences,中国银河证券研究院图图5252T T-DxdDxd的抗肿瘤活性的抗肿瘤活性获批获批时间时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效有效载荷载荷DAR适应症适应症US 2019.12CN 2023.2EnhertuHER2IgG1GGFG四肽Dxd8乳腺癌胃癌表表2626第一三共第一三共ADCADC上市产品上市产品资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任57海外Biotech率先突围 2019年12月基于期临床试验DESTINY-Breast01的积极结果，DS-8201的HER2 mBC适应症获FDA批准上市；2021年ESMO大会首次披露DS-8201与T-DM1的头对头试验DESTINY-Breast03的临床数据，证实与T-DM1相比，DS-8201在HER2 mBC患者中具有极高的临床价值并在统计学上显著改善了PFS，该数据支持支持DS-8201成为成为HER2 mBC的二线标准治疗的二线标准治疗。DS-8201横空出世后，第一三共正探索将靶点的治疗范围由HER2阳性拓展至HER2低表达，同时将适应症从乳腺癌拓展至胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等高发癌种，在ADC领域拥有划时代意义。第一三共：DS-8201引领ADC新时代表表2727DSDS-82018201临床试验数据临床试验数据资料来源：Clinical Trial,ESMO,中国银河证券研究院临床试验临床试验DESTINY-Breast01DESTINY-Breast03药物名称药物名称DS-82015.4 mg/kgQ3WDS-82015.4 mg/kg Q3WT-DM13.6 mg/kgQ3W适应症适应症HER2 mBCHER2 mBC线数线数3L2L2L入组数量入组数量18420890ORR60.3y.74.2%CR4.3.1%8.7%PR56.0c.36%.5R97.3.6v.8%mDOR14.8m/mPFS16.4m25.1m7.2mmOS12m 86.2m 94.1m 85.9%创 造 财 富/担 当 责 任58海外Biotech率先突围 ImmunoGen是全球知名的ADC Biotech，基于DM1/DM4技术平台与多家跨国药企展开合作。2022年11月FDA加速批准其加速批准其FR ADC Elahere上市上市，主要适用于FR阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。Elahere预计2023年全球销售额将实现5亿美元。2020年10月，华东医药全资子公司中美华东以4000万美元首付款，2.65亿美元里程碑付款获得Elahere大中华区独家临床开发和商业化权益；2023年10月其在国内的国内的BLA申请获申请获NMPA受理。受理。2023年11月，艾伯维以艾伯维以101亿美元现金收购亿美元现金收购ImmunoGen，较市值溢价，较市值溢价94.6%，借助艾伯维的资源优势，ImmunoGen将进一步挖掘Elahere的商业潜力，同时继续推进ADC领域的管线创新。ImmunoGen：全球首创FR ADC表表2828ImmunoGenImmunoGen ADCADC上市产品上市产品资料来源：公司官网,ASCO,中国银河证券研究院获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US 2022.11ElahereFRIgG1二硫键DM43.4卵巢上皮癌输卵管上皮癌原发性腹膜癌期：PFS=4.1m(vs 化疗 4.4m)ORR=24%(vs 化疗 10%)b/期(联合贝伐珠单抗)：ORR=47%ORR=64%(FR高表达)创 造 财 富/担 当 责 任59海外Biotech率先突围 ADC Therapeutics 专注于ADC药物研发，2012年与阿斯利康全资子公司Spirogen达成合作，获得PBD二聚体技术的使用权，公司借助该技术开发了丰富的ADC管线。2021年4月基于期LOTIS-2 临床研究，CD19 ADC Zynlonta获得获得FDA加速批准上市加速批准上市，成为全球首款也是目前唯一成为全球首款也是目前唯一一款采用一款采用PBD作为有效载荷的作为有效载荷的ADC，主要用于三线治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，同时该产品也已启动临床试验向一/二线治疗推进，并进一步探索与其他疗法联用的潜力。ADC Therapeutics：基于PBD技术专注ADC研发表表2929ADC TherapeuticsADC Therapeutics ADCADC上市产品上市产品资料来源：公司官网,Clinical Trial,中国银河证券研究院获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US 2021.4ZynlontaCD19IgG1VA二肽PBD2.3弥漫性大B细胞淋巴瘤期：ORR=48.3%CR=24.1%mDOR=10.3m创 造 财 富/担 当 责 任60海外Big Pharma积极布局 吉利德2020年9月以210亿美元对价收购Immunomedics，获得全球首款及目前唯一上市的全球首款及目前唯一上市的TROP-2 ADC Trodelvy，进军三阴乳腺癌及尿路上皮癌的治疗领域；期ASCENT临床研究显示该药治疗的TNBC患者患者mPFS可延长至传统化疗的可延长至传统化疗的3倍，倍，mOS可延长至传统化疗的可延长至传统化疗的2倍倍。随着欧美市场患者的用药比例增加，2022年年Trodelvy销售收入实现销售收入实现6.8亿亿美元美元，同比增长，同比增长78.9%；2023年2月FDA批准其用于不可切除的局部晚期或转移性HR /HER2-乳腺癌新适应症，使得该药有望延续爆发式增长趋势，成为吉利德在抗肿瘤领域布局的重磅产品。吉利德/Immunomedics：重磅产品释放增长潜力资料来源：公司官网,中国银河证券研究院表表3030吉利德吉利德ADCADC上市产品上市产品获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US2020.4CN2022.6TrodelvyTROP-2IgG1碳酸酯键SN387.5三阴乳腺癌尿路上皮癌期：mPFS=5.6m(vs 化疗 1.7m)mOS=12.1m(vs 化疗 6.7m)创 造 财 富/担 当 责 任61海外Big Pharma积极布局 罗氏目前拥有两款ADC的上市产品，第一款药物Kadcyla是子公司基因泰克利用ImmunoGen技术平台开发的HER2 ADC，2013年2月获得FDA批准适用于HER2 mBC，成为全球首款上市的全球首款上市的HER2 ADC和第二款上市的和第二款上市的ADC，2020年2月在中国获批上市。由于采用不可裂解连接体，其被肿瘤细胞内吞后水解为赖氨酸-MCC-DM1复合物，生理PH下携带电荷，因此难以透膜发挥旁观者效应，仅能靶向杀伤抗原阳性的肿瘤细胞，治疗效力较为有限。第二款药物Polivy是子公司基因泰克基于Seagen技术平台开发的CD79 ADC，2019年7月获FDA批准联用苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗r/r DLBCL，是全球首创治疗全球首创治疗DLBCL的的ADC。罗氏/基因泰克：“双子星”布局稳固行业地位表表3131罗氏罗氏ADCADC上市产品上市产品资料来源：MDPI,公司官网,中国银河证券研究院获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US 2013.2CN 2020.1KadcylaHER2IgG1不可裂解DM13.5乳腺癌期：mPFS=9.6m(vs 拉帕替尼 卡培他滨 6.4m)mOS=30.9m(vs 拉帕替尼 卡培他滨 25.1m)US 2019.6PolivyCD79IgG1mc-VC-PABCMMAE3.5弥漫性大B细胞淋巴瘤b/期：CR=40%6m DOR 64m DOR 48%创 造 财 富/担 当 责 任62海外Big Pharma积极布局 惠氏的Mylotarg主要用于治疗急性髓性白血病，2000年凭借26%的ORR成为全球首款获批上全球首款获批上市的市的ADC，2009年辉瑞以680亿美元收购惠氏获得Mylotarg。由于其采用的腙键连接体不稳定，易导致有效载荷加利车霉素过早释放产生脱靶毒性，2010年因脱靶带来的致命性肝损使辉瑞主动宣布产品退市，2017年下调推荐剂量后（9mg/m2-3mg/m2），重新获得FDA批准上市。辉瑞的第二款ADC Besponsa用于治疗急性淋巴细胞白血病，2017年8月获得FDA批准上市，2021年12月获得NMPA批准，成为我国第四款上市的ADC药物。辉瑞/惠氏：二度上市重获新生表表3232辉瑞辉瑞ADCADC上市产品上市产品资料来源：公司官网,中国银河证券研究院获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体有效载荷有效载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据US2000.5 上市2010.6 退市2017.9 上市MylotargCD33IgG4腙键卡奇霉素2-3急性髓系白血病期：ORR=26%mEFS=17.3m(vs 化疗 9.5m)mOS=4.9m(vs 最佳支持治疗 3.6m)US2017.8CN2021.12BesponsaCD22IgG4腙键卡奇霉素5-7急性淋巴细胞白血病期：CR=35.8%(vs 化疗 17.4%)创 造 财 富/担 当 责 任63国内药企快速跟进 迈威生物的9MW2821是目前国内进展最快，全球进展第二的Nectin-4 ADC，仅次于2019年底上市的Padcev。9MW2821基于公司自主研发的新一代IDDC技术平台开发，采用采用二硫键重桥定二硫键重桥定点偶联技术，点偶联技术，DAR值为值为4的主成分占比高达的主成分占比高达97.3%，相较于，相较于PadcevDAR值在值在0-8间波动的随机偶间波动的随机偶联产物更均一联产物更均一；同时9MW2821将VC二肽连接体的mc接头优化，使得抗体与连接体的连接更稳定，整体药物分子具备更高的循环稳定性和抗肿瘤活性。迈威生物：研发进展领先，临床数据优异图图52529MW28219MW2821与与PadcevPadcev技术对比技术对比图图53539MW28219MW2821与与PadcevPadcev的的DARDAR值分布值分布资料来源：投资者交流推介材料,中国银河证券研究院资料来源：投资者交流推介材料,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任64国内药企快速跟进 除研发进展领先之外，迈威Nectin-4 ADC的临床数据也表现优异；在既往接受过铂类化疗和免疫抑制剂治疗的尿路上皮癌患者中，2023年4月公布的12例受试者ORR=50.0%，ESMO报告中公布的18例受试者ORR=55.6%，10月份公布的月份公布的37例受试者例受试者ORR=62.5%，相较于同靶点同适应症的，相较于同靶点同适应症的海外上市竞品海外上市竞品，9MW2821的的疗效数据显著优于疗效数据显著优于Padcev的的ORR=40.6%；同时其在乳腺癌、宫颈癌等其他癌种中也观察到客观缓解，目前正在进行多适应症拓展研究，未来具备较大治疗潜力。迈威生物：研发进展领先，临床数据优异资料来源：公司官网,中国银河证券研究院图图54549MW2821 2023ESMO9MW2821 2023ESMO数据披露数据披露名称名称公司公司当前当前进展进展靶点靶点适应症适应症临床数据临床数据9MW2821迈威生物期Nectin-4尿路上皮癌/期：ORR=62.5%PadcevSeagen/安斯泰来已上市US 2019期：ORR=40.6%表表33339MW28219MW2821与与PadcevPadcev同靶点同适应症数据对比同靶点同适应症数据对比资料来源：ESMO,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任65国内药企快速跟进 科伦博泰拥有全球为数不多的ADC一体化研发平台OptiDC，基于该平台开发的TROP-2 ADC SKB264三阴乳腺癌适应症已进入期注册临床阶段。SKB264与目前唯一上市的与目前唯一上市的TROP-2 ADC Trodelvy的在药物设计层面相似度较高的在药物设计层面相似度较高，两者均采用TOP1抑制剂喜树碱类衍生物作为有效载荷，其中SKB264在贝洛替康的结构基础上改造得到T-030，其药效性与Trodelvy的SN-38类似，但亲水性更强，可提高循环内稳定性；同时SKB264采用与Trodelvy高度相似的酸敏感碳酸酯键连接体，并利用半胱氨酸偶联技术得到DAR值为7.4的ADC。科伦博泰：管线拔得头筹，获国际巨头青睐资料来源：科伦博泰招股说明书,中国银河证券研究院图图5555TrodelvyTrodelvy分子结构分子结构图图5656SKB264SKB264分子结构分子结构图图5757喜树碱类衍生物药效及疏水性喜树碱类衍生物药效及疏水性资料来源：科伦博泰招股说明书,中国银河证券研究院资料来源：公司官网,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任66国内药企快速跟进 SKB264作为Trodelvy同TROP-2靶点、同三阴乳腺癌适应症的ADC产品，除了在药物结构设计上高度类似，其披露的临床疗效数据也较为接近；SKB264的ORR=42%，mPFS=5.7m，相较于Trodelvy的ORR=31%，mPFS=5.6m，客观缓解率与无进展生存期达到一致性甚至更加优效客观缓解率与无进展生存期达到一致性甚至更加优效。同时在副作用方面，SKB264的TRAE发生率为59%，略低于Trodelvy的64%，且目前未出现过因药物导致死亡及间质性肺病（ILD）等安全性相关报道，SKB264在疗效非劣于Trodelvy的同时具备更高的安全性具备更高的安全性。科伦博泰：管线拔得头筹，获国际巨头青睐资料来源：科伦博泰招股说明书,公司公告,中国银河证券研究院表表3434SKB264SKB264与与TrodelvyTrodelvy临床数据对比临床数据对比名称名称公司公司当前进展当前进展靶点靶点适应症适应症临床数据临床数据SKB264科伦博泰期TROP-2三阴乳腺癌期：ORR=42.4%，mPFS=5.7m，TRAE=59.0%Trodelvy吉利德已上市2020.4 US2022.6 CN期：ORR=31.0%，mPFS=5.6m，TRAE=64.0%创 造 财 富/担 当 责 任67国内药企快速跟进 恒瑞医药目前拥有8款ADC进入临床试验阶段，其中进展最快的HER2 ADC SHR-A1811在2022年2月获CDE突破性疗法认定；该产品系恒瑞借助其医药龙头的技术与资金实力，采取fast-follow战略开发的DS-8201 me-too类药物。从分子结构角度来看，SHR-A1811与与DS-8201具有高度一致的具有高度一致的连接体和有效载荷，差异化设计仅在于连接体和有效载荷，差异化设计仅在于SHR-A1811在其载荷喜树碱类衍生物在其载荷喜树碱类衍生物Dxd的酰胺的酰胺位引入位引入一个环丙基一个环丙基，该微小改动并不对原型药物的疗效产生影响。恒瑞医药：延续Fast-follow战略，维持竞争优势资料来源：公司公告，中国银河证券研究院图图5858DSDS-82018201有效载荷的分子结构有效载荷的分子结构图图5959SHRSHR-A1811A1811有效载荷的分子结构有效载荷的分子结构资料来源：AACR,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任68国内药企快速跟进 从当前披露的临床数据来看，SHR-A1811的期临床试验针对HER2阳性BC、HER2低表达BC、HER2突变NSCLC三项适应症的ORR分别为81.5%、55.8%和40%，相较于DS-8201的79.7%、52.3%和55%，SHR-A1811除了对NSCLC的疗效稍逊色以外，在在HER2阳性阳性/低表达低表达BC领域均显领域均显现出一致性甚至优于现出一致性甚至优于DS-8201的临床疗效的临床疗效。同时恒瑞为减轻间质性肺病（ILD）的副作用，将SHR-A1811的DAR值由DS-8201的8.0优化为5.5，使得ILD的发生率由的发生率由10%以上降至以上降至3.2%，提高了ADC产品的安全性。恒瑞医药：延续Fast-follow战略，维持竞争优势资料来源：公司公告,AACR,中国银河证券研究院表表3535SHRSHR-A1811A1811与与DSDS-82018201临床数据对比临床数据对比名称名称公司公司当前进展当前进展HER2阳性阳性BCHER2低表达低表达BCHER2突变突变NSCLCORRPFSAE-ILDORRPFSAE-ILDORRPFSAE-ILDSHR-A1811恒瑞医药期81.5%6m 73.9%3.2U.8%6m 73.9%3.2.8m/DS-8201第一三共/阿斯利康已上市US 2019.12CN 2023.0279.7(.8m10.5R.3%9.9m12.1U%8.2m26%创 造 财 富/担 当 责 任69国内药企快速跟进 百利天恒的BL-B01D1是全球首款EGFR/HER3双抗ADC，可同时靶向肿瘤的EGFR和HER3双靶点；EGFR是NSCLC常见的突变靶点，在亚裔人群中发生率高达40-60%，目前一线标准疗法EGFR-TKI面临三代耐药的问题，而面临三代耐药的问题，而BL-B01D1的双靶点机制为打破此类耐药瓶颈提供了新思路的双靶点机制为打破此类耐药瓶颈提供了新思路。除了双抗部分，BL-B01D1还采用了自主研发的TOP1抑制剂ED04作为有效载荷，同时将VC二肽连接体的mc接头升级为ac接头，偶联形成的ADC具备更佳的亲水性且不易聚集，安全性更高。2023年ASCO会议上，百利天恒公布了BL-B01D1的期临床研究结果：针对NSCLC适应症，在入组的38例EGFR突变型和49例EGFR野生型受试者中，ORR分别达到分别达到63.2%和和44.9%，对比同，对比同适应症第一三共的适应症第一三共的HER3 ADC U3-1402的的ORR为为40.2%，BL-B01D1具备一定疗效优势。百利天恒：首创双靶点，升级连接体资料来源：百利天恒招股说明书,ASCO,WCLC 中国银河证券研究院图图6060BLBL-B01D1B01D1分子结构分子结构表表3636BLBL-B01D1B01D1与与U3U3-14021402同适应症数据对比同适应症数据对比名称名称公司公司当前进展当前进展靶点靶点适应症适应症临床数据临床数据BL-B01D1百利天恒期EGFRxHER3NSCLC期EGFR突变型：ORR=63.2%EGFR野生型：ORR=44.9%U3-1402第一三共期HER3期EGFR突变型：ORR=40.2%资料来源：百利天恒招股说明书,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任70国内药企快速跟进 荣昌生物是国产ADC领军企业，其技术平台覆盖ADC药物研发及商业化生产全过程。爱地希爱地希（RC48）是我国首款自主研发的）是我国首款自主研发的ADC药物药物，主要用于HER2阳性胃癌三线治疗及HER2阳性尿路上皮癌二线治疗，其中UC单药治疗单药治疗ORR=50.5%，联合，联合PD-1治疗治疗ORR=76.7%，临床疗效显著，目前商业化销售持续放量中。RC48的国际化布局也在顺利开展，2021年8月荣昌以荣昌以2亿美元首付款亿美元首付款 24亿美元里程碑付款将亿美元里程碑付款将RC48的海外权益授予的海外权益授予Seagen，近26亿美元的交易额展示出RC48巨大的商业化潜力。2023年3月合作伙伴Seagen被辉瑞收购，在辉瑞的助力下RC48的海外临床进展有望加速推进。荣昌生物：立足源头创新，迈向国际市场资料来源：荣昌生物招股说明书,公司公告,中国银河证券研究院表表3737荣昌荣昌ADCADC上市产品上市产品获批时间获批时间名称名称靶点靶点抗体抗体连接体连接体载荷载荷DAR适应症适应症临床数据临床数据CN 2021.6爱地希HER2IgG1mc-VC-PABCMMAE3.5HER2阳性 胃癌 3L 单药ORR=24.4%,mPFS=4.1m,mOS=7.6mHER2阳性 尿路上皮癌 2L 单药ORR=50.5%,mPFS=5.9m,mOS=14.2m,DCR=82.2%HER2阳性 尿路上皮癌 1L 联合PD-1ORR=76.7%,mPFS=9.2m,CR=10%,DCR=96.7%HER2低表达 乳腺癌 2L 单药ORR=24.4%,mPFS=4.1m,mOS=7.6m创 造 财 富/担 当 责 任71国内药企快速跟进 乐普生物2018年收购美雅珂，获得其技术平台并开发了5款ADC药物。其中EGFR ADC MRG003治疗鼻咽癌及头颈鳞癌期临床试验的ORR分别达到分别达到55.2%和和40.0%，同适应症百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1的ORR分别为45.8%和7.7%，MRG003的临床数据较于同类产的临床数据较于同类产品具备疗效优势品具备疗效优势，该产品的鼻咽癌适应症于2022年9月获得FDA孤儿药认定及CDE突破性疗法认定，并于2023年12月获得FDA授予快速通道资格，目前已进入期注册性临床阶段。乐普生物：打造特色平台，推进核心管线资料来源：公司公告,中国银河证券研究院表表3838MRG003MRG003与与BLBL-B01D1B01D1临床数据对比临床数据对比名称名称公司公司当前进展当前进展鼻咽癌鼻咽癌 2L头颈鳞癌头颈鳞癌 2LORRDCRmPFSORRDCRMRG0032.0mg乐普生物期39.3q.46.3m40.00%MRG0032.3mg55.2.2%3m 88.7%BL-B01D1百利天恒期45.80%/7.7v.9%创 造 财 富/担 当 责 任72国内药企快速跟进 A股上市公司ADC管线进展资料来源：公司官网,公司公告,中国银河证券研究院表表3939A A股上市公司股上市公司ADCADC管线进展管线进展股票代码股票代码公司名称公司名称研究机构研究机构管线名称管线名称靶点靶点适应症适应症管线进展管线进展688331.SH/9995.HK荣昌生物荣昌生物/Seagen维迪西妥单抗HER2胃癌/胃食管交界处癌批准上市尿路上皮癌批准上市HER2低表达乳腺癌临床期HER2 乳腺癌临床/期胆道癌临床期黑素瘤临床期肌层浸润性膀胱癌临床期非肌层浸润性膀胱癌临床期非小细胞肺癌临床期荣昌生物RC108c-Met消化系统肿瘤临床期RC118CLDN18.2实体瘤临床/期RC88CLDN18.2实体瘤临床期000963.SZ华东医药华东医药/ImmunoGenMirvetuximabsoravtansineFR卵巢癌临床期腹膜癌临床期输卵管癌临床期子宫内膜癌临床期600196.SH复星医药复星医药/IksudaTherapeutics/LegoChemBiosciencesLCB14-0110HER2HER2 乳腺癌临床期非小细胞肺癌临床期结直肠癌临床期胃癌/胃食管交界处癌临床期600216.SH浙江医药(新码生物)新码生物/AmbrxARX788HER2HER2 乳腺癌/期临床胃癌或胃食管交界处癌/期临床HER2 实体瘤/期临床ARX305CD70肿瘤临床期创 造 财 富/担 当 责 任73国内药企快速跟进 A股上市公司ADC管线进展表表3939A A股上市公司股上市公司ADCADC管线进展（续）管线进展（续）股票代码股票代码公司名称公司名称研究机构研究机构管线名称管线名称靶点靶点适应症适应症管线进展管线进展600276.SH恒瑞医药恒瑞医药SHR-A1811HER2HER2 乳腺癌临床期非小细胞肺癌临床/期胃癌/胃食管交界处癌临床/期HER2低表达乳腺癌临床/期结直肠癌临床期SHR-A1921TROP-2实体瘤临床/期SHR-A1912CD79B细胞淋巴瘤临床期SHR-A1403c-Met实体瘤临床期SHR-A1904未披露实体瘤临床期SHR-A2009未披露实体瘤临床期SHR-A2102未披露实体瘤临床期688062.SH迈威生物迈威生物/上海药物研究所9MW2821Nectin-4实体瘤临床期688506.SH百利天恒百利天恒BL-B01D1EGFR HER3实体瘤临床期688177.SH/H01419.HK百奥泰百奥泰BAT8006FR实体瘤临床期BAT8007Nectin-4实体瘤临床期BAT8008TROP-2实体瘤临床期BAT8009B7-H3实体瘤临床期BAT8010HER2实体瘤临床期688505.SH/1349.HK复旦张江复旦张江FDA022HER2实体瘤临床期FDA018TROP-2实体瘤临床期复旦张江/上海医药F0002-ADCCD30外周T细胞淋巴瘤临床期688180.SH君实生物君实生物/多禧生物DAC-002TROP-2实体瘤临床期君实生物JS107CLDN18.2实体瘤临床期资料来源：公司官网,公司公告,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任74国内药企快速跟进 港股上市公司ADC管线进展表表4040港股上市公司港股上市公司ADCADC管线进展管线进展股票代码股票代码公司名称公司名称研究机构研究机构管线名称管线名称靶点靶点适应症适应症管线进展管线进展1801.HK信达生物信达生物/ImmunoGen/SanofiTusamitamabravtansineCEA非小细胞肺癌临床期信达生物IBI343CLDN18.2实体瘤临床期6990.HK科伦博泰科伦博泰/MerckSKB264TROP-2三阴性乳腺癌临床期非小细胞肺癌临床期SKB315CLDN18.2实体瘤临床期科伦博泰Trastuzumab botidotinHER2HER2 乳腺癌临床期胃癌/胃食管交界处癌临床期非小细胞肺癌临床期尿路上皮癌临床期2157.HK乐普生物(美雅珂)美雅珂MRG002HER2尿路上皮癌临床期HER2 乳腺癌临床期胃癌/胃食管交界处癌临床期胆道癌临床期非小细胞肺癌临床期HER2低表达乳腺癌临床期MRG003EGFR头颈部鳞状细胞癌临床期非小细胞肺癌临床期胆道癌临床期鼻咽癌临床期胃癌临床期MRG001CD20非霍奇金淋巴瘤临床期美雅珂/SynaffixMRG004ATissue Factor实体瘤临床/期美雅珂/阿斯利康/康诺亚CMG901CLDN18.2实体瘤临床期资料来源：公司官网,公司公告,中国银河证券研究院创 造 财 富/担 当 责 任75国内药企快速跟进 港股上市公司ADC管线进展表表4040港股上市公司港股上市公司ADCADC管线进展（续）管线进展（续）资料来源：公司官网,公司公告,中国银河证券研究院股票代码股票代码公司名称公司名称研究机构研究机构管线名称管线名称靶点靶点适应症适应症管线进展管线进展9688.HK再鼎医药再鼎医药/Seagen/Genmab Tisotumab vedotinTissue Factor宫颈癌临床期3692.HK翰森制药翰森制药HS-20093B7-H3软组织肿瘤临床期HS-20089B7-H4实体瘤临床期1093.HK石药集团石药集团DP303cHER2胃癌临床期HER2 乳腺癌临床期卵巢癌临床期石药集团/Corbus PharmaceuticalsSYS6002Nectin-4实体瘤临床期石药集团/Elevation OncologySYSA1801CLDN18.2实体瘤临床期1177.HK中国生物制药(正大天晴)正大天晴TQB2102HER2肿瘤临床期2616.HK基石药业基石药业/ABL Bio/LegoChem BiosciencesABL202ROR1实体瘤临床期淋巴瘤临床期6996.HK德祺医药德祺医药ATG-022Claudin 18.2实体瘤临床期2162.HK康诺亚康诺亚CMG901Claudin 18.2实体瘤临床期2696.HK复宏汉霖复宏汉霖HLX42EGFR实体瘤申报临床HLX43PDL1实体瘤申报临床创 造 财 富/担 当 责 任投资建议与风险提示创 造 财 富/担 当 责 任77投资建议与风险提示 ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。投资建议 临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市；新药研发及审批进度不及预期；产品商业化及市场定价不及预期；医保谈判政策变动等。风险提示创 造 财 富/担 当 责 任78附录：专有名词解释抗体偶联物（ADC）：一种结合了单抗的靶向特异性和细胞毒素的肿瘤杀伤力的新型抗肿瘤生物药。单克隆抗体（mAb）：能够与特定抗原靶向结合并诱导免疫应答的抗体。内体（endosome）：膜包裹的囊泡结构。药物抗体比（DAR）：连接到每个抗体的小分子细胞毒素的平均数量。旁观者效应：药物对靶抗原肿瘤周围的其他肿瘤细胞也具备抗肿瘤活性。半抑制浓度（IC50）：诱导肿瘤细胞凋亡50%所需要的药物浓度，是常用的药物抗肿瘤活性指标。拓扑异构酶抑制剂：拓扑异构酶是控制DNA双链超螺旋拓扑结构的DNA酶，拓扑异构酶抑制剂可阻止DNA分裂，导致DNA复制缺陷；拓扑异构酶抑制剂可与该酶和DNA形成复合物，抑制断裂DNA的重新连接反应。抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）：抗体Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接作用于靶细胞，是抗体类药物治疗肿瘤的一种重要机制。抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）：通过抗体激活巨噬细胞表面的FcR来诱导吞噬作用的一种机制。补体依赖性细胞毒作用（CDC）：抗体与细胞膜表面抗原特异性结合，激活补体途径形成膜攻复合物裂解靶细胞。结合位点屏障（BSB）：抗体由于血浆清除和局部肿瘤细胞消耗，在肿瘤细胞中形成一个停滞的饱和区域。Toll样受体（TLR）：一种先天免疫受体，可直接或间接检测病原体相关分子模式，并激活免疫途径对其作出反应。干扰素刺激因子（STING）：参与固有免疫反应的关键信号传导分子，在诱导型干扰素和促炎细胞因子分泌、防御病毒及胞内细菌感染、调节机体自发性抗肿瘤免疫反应的过程中发挥重要作用。点击化学反应：选择性的、模块化的、大范围的和高产的化学反应，通过杂原子连接（C-X-C）快速合成新的化合物。创 造 财 富/担 当 责 任79附录：专有名词解释风险比（HR）：用于比较两组疾病患者中事件发生速率的差异，=1表示两组事件发生率相等，1表示暴露组事件发生率高于非暴露组，1表示暴露组事件发生率低于非暴露组。完全缓解（CR）：所有肿瘤靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。部分缓解（PR）：肿瘤靶病灶最大径之和减少30%，至少维持4周。病变稳定（SD）：肿瘤靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。病变进展（PD）：肿瘤靶病灶最大径之和至少增加20%，或出现新病灶。客观缓解率（ORR）：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，完全缓解与部分缓解之和（ORR=CR PR）。疾病控制率（DCR）：经治疗后获得缓解和病变稳定的病例数占可评价病例数的百分比（DCR=CR PR SD）。缓解持续时间（DOR）：第一次判断为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）到疾病进展（PD）之间的时间。无进展生存期（PFS）：从患者接受治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间，临床上常以中位无进展生存期（mPFS）表示。总生存期（OS）：从患者接受治疗开始到因任何原因死亡的时间。间质性肺病（ILD）：以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。还原性谷胱甘肽（GSH）：由谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸组成的三肽化合物，在机体内起到抗氧化剂、自由基清除剂和解毒剂的作用。去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）：前列腺癌患者经过持续雄激素剥夺治疗（ADT）后，血清睾酮达到去势水平（50ng/dl或1.7nmol/L），但疾病依然进展的前列腺癌。疾病进展可表现为PSA水平持续增高或影像学可见的肿瘤进展。CHINA GALAXY SECURITIES评 级 标 准行业评级体系未来6-12个月，行业指数（或分析师团队所覆盖公司组成的行业指数）相对于基准指数（交易所指数或市场中主要的指数）推荐：行业指数超越基准指数平均回报20%及以上。谨慎推荐：行业指数超越基准指数平均回报。中性：行业指数与基准指数平均回报相当。回避：行业指数低于基准指数。公司评级体系未来6-12个月，公司股价相对于基准指数（沪深300指数）推荐：预计超越基准指数平均回报20%及以上。谨慎推荐：预计超越基准指数平均回报。中性：预计与基准指数平均回报相当。回避：预计低于基准指数。分析师承诺及简介本人承诺，以勤勉的执业态度，独立、客观地出具本报告，本报告清晰准确地反映本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾与、现在不与、未来也将不会与本报告的具体推荐或观点直接或间接相关。程培，上海交通大学生物化学与分子生物学硕士，10年以上医学检验行业 医药行业研究经验，公司研究深入细致，对医药行业政策和市场营销实务非常熟悉。此前作为团队核心成员，获得新财富最佳分析师医药行业2022年第4名、2021年第5名、2020年入围，2021年上海证券报最佳分析师第2名，2019年Wind“金牌分析师”医药行业第1名，2018年第一财经最佳分析师医药行业第1名等荣誉。本报告由中国银河证券股份有限公司（以下简称银河证券）向其客户提供。银河证券无需因接收人收到本报告而视其为客户。若您并非银河证券客户中的专业投资者，为保证服务质量、控制投资风险、应首先联系银河证券机构销售部门或客户经理，完成投资者适当性匹配，并充分了解该项服务的性质、特点、使用的注意事项以及若不当使用可能带来的风险或损失。本报告所载的全部内容只提供给客户做参考之用，并不构成对客户的投资咨询建议，并非作为买卖、认购证券或其它金融工具的邀请或保证。客户不应单纯依靠本报告而取代自我独立判断。银河证券认为本报告资料来源是可靠的，所载内容及观点客观公正，但不担保其准确性或完整性。本报告所载内容反映的是银河证券在最初发表本报告日期当日的判断，银河证券可发出其它与本报告所载内容不一致或有不同结论的报告，但银河证券没有义务和责任去及时更新本报告涉及的内容并通知客户。银河证券不对因客户使用本报告而导致的损失负任何责任。本报告可能附带其它网站的地址或超级链接，对于可能涉及的银河证券网站以外的地址或超级链接，银河证券不对其内容负责。链接网站的内容不构成本报告的任何部分，客户需自行承担浏览这些网站的费用或风险。银河证券在法律允许的情况下可参与、投资或持有本报告涉及的证券或进行证券交易，或向本报告涉及的公司提供或争取提供包括投资银行业务在内的服务或业务支持。银河证券可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系，并无需事先或在获得业务关系后通知客户。银河证券已具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格。除非另有说明，所有本报告的版权属于银河证券。未经银河证券书面授权许可，任何机构或个人不得以任何形式转发、转载、翻版或传播本报告。特提醒公众投资者慎重使用未经授权刊载或者转发的本公司证券研究报告。本报告版权归银河证券所有并保留最终解释权。免 责 声 明中国银河证券股份有限公司 研究院深圳市福田区金田路3088号中洲大厦20层上海浦东新区富城路99号震旦大厦31层北京市丰台区西营街8号院1号楼青海金融大厦

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中药行业中药行业创新与消费，以“中药创新与消费，以“中药 ”视角挖掘结构性机会视角挖掘结构性机会分析师：许雯登记编号：S050053年12月28日核心观点核心观点2 中药行业利好政策持续释放，呈现出什么特点？中药行业利好政策持续释放，呈现出什么特点？深度上聚焦行业痛点。广度上覆盖全产业链。政策的两大特点，对政策的两大特点，对20242024年中药行业会产生什么影响？年中药行业会产生什么影响？政策深化，推动中药走向“说得清、道得明”，为中药行业的研发及未来发展提供了较为明确的方向，助推中药创新。政策覆盖面从中药制剂的传承创新向中药材种植、消费类中药、中药日化消费品、中医连锁、中医康养等产业链上下游扩展，激发增量市场，“中药 ”格局正在形成。20242024年重点关注什么？年重点关注什么？中药创新。“中药 ”视角下的新消费。风险提示：风险提示：包括行业集采等在内的政策趋严，导致中药产品价格大幅下降；上市公司在研产品进展低于市场预期；医保和基药目录中中药占比提升低于市场预期。pWlZ8VrVhWvYcZpZsUjY6MbPaQnPoOpNnOfQmNpNfQnPzQ8OrRwPNZoNvMuOtRoO目录一、行业或呈结构性分化，“中药 ”格局正在形成二、创新为本，中药创新价值凸显三、消费为翼，“中药 ”拓宽发展空间四、投资策略：关注中药创新和“中药 ”视角下的新消费五、风险提示3一、行业或呈结构性分化，“中药 ”格局正在形成451.1 1.1 业绩兑现继续中，政策仍是最大催化因素业绩兑现继续中，政策仍是最大催化因素 医药上市公司医药上市公司2023Q12023Q1-3 3利润端承压明显。利润端承压明显。2023Q1-3医药行业上市公司（剔除ST、未盈利、B股及北交所股票）营业收入同比增长1.45%，归母净利润同比下降19.52%，毛利率同比下降2.21pct，净利率同比下降2.5pct。Q3营业收入同比下降3.26%，归母净利润同比下降18.08%，毛利率同比下降1.13pct，净利率同比下降1.66pct。因上年同期高基数以及医疗反腐影响，医药行业前三季度尤其是Q3业绩承压明显。图图1、医药上市公司累计营收及增速医药上市公司累计营收及增速资料来源：Wind、湘财证券研究所图图2、医药上市公司归母净利润及增速医药上市公司归母净利润及增速资料来源：Wind、湘财证券研究所(10)00000002500015-0316-0317-0318-0319-0320-0321-0322-0323-03营业收入（亿元）累计同比（%，右轴）-40-2002040608005000250015-0316-0317-0318-0319-0320-0321-0322-0323-03归母净利润（亿元）累计同比（%，右轴）61.1 1.1 业绩兑现继续中，政策仍是最大催化因素业绩兑现继续中，政策仍是最大催化因素 中药行业业绩表现明显优于其中药行业业绩表现明显优于其他子行业。他子行业。2023Q1-3中药行业是唯一一个实现毛利率、净利率同比提升的子行业，Q3营收和净利润增速虽有放缓，但表现依旧居前。政策对中药行业的利好正逐步兑现到业绩，政策仍然是中药行业最大的催化因素，而业绩兑现有望在2024年继续呈现。71.2 1.2 政策呈现两大特点，“中药政策呈现两大特点，“中药 ” ”格局正在形成格局正在形成图图3、政策利好持续释放政策利好持续释放资料来源：湘财证券研究所制作 2015年以来，国家针对中医药行业及其上下游产业链出台了一系列支持政策，尤其是新冠疫情期间，中医药在疫情防治中发挥了重要作用，2019年以来国家层面的利好政策发布更为密集。中药行业纲领性政策持续出台2019关于促进中医药传承创新发展的意见2020关于促进中药传承创新发展的实施意见2021关于加快中医药特色发展的若干政策措施关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见2022十四五中医药发展规划2023中医药振兴发展重大工程实施方案“十四五”中医药文化弘扬工程实施方案医药工业高质量发展行动计划（2023-2025年）关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施的通知中药创新药加速审批上市鼓励传统中药二次开发推进中医药人才建设，增加中医药人员供给推进基层医疗机构中医药诊疗服务完善中医药服务体系，布局建设中医特色重点医院、国家中医疫病防治基地、中医医院等加强典籍保护传承，打造传播平台和体验馆供给端供给端提高居民健康意识宣传中药治未病的特点提升居民中医药文化知识和中医药保健意识需求端需求端推进中医药特色病种（组）在DRG/DIP等支付方式改革中的应用加强中医药服务价格管理将符合条件的中医医疗机构纳入医保定点探索并完善适合中医药特点的支付政策支付端支付端涵盖：中药注册审评审批质量控制中药创新中药品种保护中医药医疗及服务中医药文化弘扬中药出口财政支持试点项目81.2 1.2 政策呈现两大特点，“中药政策呈现两大特点，“中药 ” ”格局正在形成格局正在形成图图4、利好政策呈现两大特点利好政策呈现两大特点资料来源：湘财证券研究所制作 政策呈现两大特点，即深度上聚焦痛点、广度上覆盖全产业链。政策呈现两大特点，即深度上聚焦痛点、广度上覆盖全产业链。深度：聚焦行业痛点广度：覆盖全产业链中药传承创新中药传承创新：政策支持力度加大政策支持力度加大、聚焦创新路径聚焦创新路径、明确研发要求明确研发要求鼓励中药传承创新加快审评审批进度关注中药创新药质量聚焦中药创新路径明确中药新药及古代经典名方研发要求 三结合 审评证据体系中药注册分类改革中药注册新规中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）中药创新：转向去伪存真迎来高质量发展以患者为中心以临床价值为导向以临床需求为出发点中药材种植中药加工/研发中医诊疗机构中医药 建设一批道地药材生产基地中药材GAP实施鼓励中药传承创新，布局一批中医药科研项目颁布中药配方颗粒国家药品标准加快中西医协同推进，发展中医诊所、门诊部和特色专科医院，鼓励连锁经营建设优质高效中医药服务体系，基本实现县办中医医疗机构全覆盖充分发挥中医药在治未病、重大疾病治疗、疾病康复中的重要作用有序发展中医药养生保健服务，与相关业态持续融合发展加快中医药文化传播，发展中医药博物馆等事业中药产业链中药产业链：发挥中药发挥中药 治未病治未病 、纯天然纯天然 的特有优的特有优势势，实现实现 防防治治养养 产业链延伸产业链延伸91 1 总结总结图图5、结构性分化中重点关注中药创新和中药大消费优势企业结构性分化中重点关注中药创新和中药大消费优势企业资料来源：湘财证券研究所制作 围绕政策特点，中药行业或呈现结构性分化，符合政策特点的企业有望表现突出。围绕政策特点，中药行业或呈现结构性分化，符合政策特点的企业有望表现突出。中药传承创新方面，真正具有创新能力的公司将获得更大的市场机会和发展空间；市场拓面方面，“中药 ”格局正在形成。行业“创新 消费”的双属性将更加明显。中药创新中药大消费创新中药进入医保/基药目录零售药店终端龙头消费类中药（品牌中药/日化消费品化中药）中医诊疗/康养服务中药 创新创新 消费消费 双属性更加明显双属性更加明显二、创新为本，中药创新价值凸显10 中药新药上市加速。中药新药上市加速。从获批上市数据来看，2017年至今（截至2023.12.22），获批上市的中药新药累计达34款，其中2021年以来获批上市新药为26款，占比达76.47%。呼吸系统疾病用药、神经系统疾病用依然是中药新药的优势领域和热点领域。图图6、2017年以来中药新药获批上市数量年以来中药新药获批上市数量资料来源：CDE、Insight、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）图图7、2021年以来获批上市中药新药按治疗大类分年以来获批上市中药新药按治疗大类分资料来源：CDE、Insight、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速68002120222023中药新药获批数量（个）024681012呼吸系统疾病用药神经系统疾病用药骨骼肌肉系统疾病用药内分泌系统疾病用药妇科用药消化系统疾病用药抗肿瘤疾病用药泌尿系统疾病用药五官科用药获批上市中药新药（个）占比39.46%占比15.38%占比11.54 1 1类创新药占比明显提升。类创新药占比明显提升。2021年以来1类创新药共16款，占比62%；2023年1类创新药5款，占比71%。2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速12 从治疗大类看，中药新药的治疗领域在发生变化。从治疗大类看，中药新药的治疗领域在发生变化。2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速13图图8、2021-2023获批上市中药新药治疗大类比较获批上市中药新药治疗大类比较资料来源：CDE、Insight、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）20212021妇科用药骨骼肌肉系统疾病用药呼吸系统疾病用药内分泌系统疾病用药神经系统疾病用药消化系统疾病用药20222022妇科用药呼吸系统疾病用药抗肿瘤疾病用药抗肿瘤疾病用药泌尿系统疾病用药神经系统疾病用药五官科用药20232023呼吸系统疾病用药呼吸系统疾病用药/儿科用药儿科用药内分泌系统疾病用药内分泌系统疾病用药神经系统疾病用药消化系统疾病用药2023年获批上市的3款呼吸系统疾病用药中，2款为儿科用药。中药新药以临床需求为导向，人用经验中药新药以临床需求为导向，人用经验 临床试验相结合，实现源于中药、高于中药。临床试验相结合，实现源于中药、高于中药。2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速14图图9、两款新药均通过临床试验两款新药均通过临床试验资料来源：湘财证券研究所制作 中药新药既体现传承，又体现创新，实现守正创新。中药新药既体现传承，又体现创新，实现守正创新。2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速15图图10、中药新药呈现中药新药呈现“传承传承 创新创新”的特点的特点资料来源：湘财证券研究所制作研发技术研发技术中医理论中药现代化研究治疗效果治疗效果人用经验临床试验数据新药类型新药类型以临床需求为导向1类创新药占比提升守正创新守正创新：实现源于中药实现源于中药、高于中药高于中药传承传承复方、饮片、经典名方中医药传统治疗领域创新创新拓展新治疗领域从中药提取有效组分进行单体化合物或重新配伍研究 已申报上市且在审中药新药：已申报上市且在审中药新药：2121款。款。2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速16 申报上市中药新药数量（不含非制剂产品）亦逐年递增。申报上市中药新药数量（不含非制剂产品）亦逐年递增。已申报上市且在审新药主要集中于创新药和古代经典名方中药复方制剂。已申报上市且在审新药主要集中于创新药和古代经典名方中药复方制剂。在政策对古代经典名方制剂的鼓励与支持下，未来古代经典名方复方制剂有望加速上市。图图11、近年来申请上市中药新药数量近年来申请上市中药新药数量资料来源：CDE、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）图图12、已申报上市且在审中药新药不同注册类型占比已申报上市且在审中药新药不同注册类型占比资料来源：CDE、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速46800222023申请上市中药新药（个）33.33%9.52G.62%9.52%0 0P%1类2类3类其他已申报上市且在审中药新药不同注册类型占比 中药创新之企业角度：获批上市中药创新之企业角度：获批上市 已申报上市且在审药品情况已申报上市且在审药品情况图图13、2021年以来获批上市中药所属企业情况年以来获批上市中药所属企业情况资料来源：CDE、Insight、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）图图14、已申报上市且在审中药新药所属企业数量已申报上市且在审中药新药所属企业数量资料来源：CDE、米内网、湘财证券研究所（截至2023.12.22）2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速1801234康缘药业以岭药业健民药业安邦制药敖东药业步长制药东方华康医药方盛制药凤凰制药合一生技华春生物济川药业康恩贝坤诺基临床所青峰药业人福药业思济药业天士力一方制药一力制药2021年以来获批上市中药数量（款）01234华润三九国药集团悦康药业神威药业华北制药/首都医科大学宣武医院卓和药业/亚宝药业康恩贝/吴淞江制药惠松制药以岭药业新疆银朵兰药业康乐药业通化万通齐进药业/葵花药业康缘药业华西天然药物/永康制药已申报上市且在审中药数量（款）中药创新之企业角度：研发投入情况中药创新之企业角度：研发投入情况图图15、2022中药上市公司研发占营收比中药上市公司研发占营收比TOP20资料来源：Wind、湘财证券研究所图图16、2023Q1-3中药上市公司研发占营收比中药上市公司研发占营收比TOP20资料来源：Wind、湘财证券研究所2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速190%5 %龙津药业康缘药业众生药业华森制药天士力桂林三金葫芦娃维康药业以岭药业亚宝药业太龙药业济川药业香雪制药寿仙谷中恒集团汉森制药红日药业沃华医药特一药业上海凯宝研发支出占营收比例0%5 %龙津药业康缘药业华森制药天士力寿仙谷太龙药业以岭药业上海凯宝桂林三金新光药业济川药业沃华医药方盛制药维康药业汉森制药特一药业中恒集团千金药业精华制药佐力药业研发支出占营收比例 中药创新之企业角度：研发投入情况中药创新之企业角度：研发投入情况图图17、2022研发费用过亿企业同比增速研发费用过亿企业同比增速资料来源：Wind、湘财证券研究所图图18、2023Q1-3研发费用过亿企业同比增速研发费用过亿企业同比增速资料来源：Wind、湘财证券研究所2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速20-40%-20%0 000%太龙药业江中药业众生药业天士力羚锐制药康缘药业康恩贝白云山九芝堂葫芦娃华润三九片仔癀红日药业同仁堂吉林敖东太极集团桂林三金以岭药业千金药业济川药业云南白药达仁堂香雪制药益佰制药东阿阿胶昆药集团珍宝岛亚宝药业步长制药中恒集团2022研发支出同比增长-60%-40%-20%0 00%太极集团太龙药业千金药业同仁堂济川药业华润三九片仔癀康缘药业康恩贝以岭药业云南白药天士力红日药业白云山桂林三金步长制药2023Q1-3研发支出同比 中药创新之企业角度：研发实力排行榜中药创新之企业角度：研发实力排行榜2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速21表表 5、2023中国中药研发实力排行榜中国中药研发实力排行榜TOP10排名排名企业名称企业名称1江苏康缘药业股份有限公司2石家庄以岭药业股份有限公司3中国中药控股有限公司4青峰医药集团有限公司5武汉康乐药业股份有限公司6新疆华春生物药业股份有限公司7天士力医药集团股份有限公司8上海复星医药（集团）股份有限公司9健民药业集团股份有限公司10一力制药股份有限公司资料来源：中商情报网、湘财证券研究所 中药创新之企业角度：总结中药创新之企业角度：总结2.1 2.1 政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速22 在中药创新方向上，以患者为中心，以临床价值为导向，从临床需求为出发点的中药新药（尤其是中药创新药）以及古代经典名方中药复方制剂将更具竞争力。具有较强研发实力、在研产品丰富且研发进展较快、中医理论与临床结合较好（尤其是能通过循证医学改写临床诊治指南）、布局大品类有独家品种的企业更具投资价值。232.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间图图19、国家医保目录中成药和西药药品数量国家医保目录中成药和西药药品数量资料来源：国家医疗保障局、湘财证券研究所制作 近年来，国家医保目录对中成药呈现不断扩容的趋势。近年来，国家医保目录对中成药呈现不断扩容的趋势。医保谈判的特点：创新药进入医保速度明显加快。医保谈判的特点：创新药进入医保速度明显加快。2023有25个创新药参加谈判，其中23个谈判成功，80%的新药在上市2年内被纳入医保目录。57582398747660080000版2004版2009版2017版2019版2021版2022版2023版中成药（个）西药（个）2023：共新增126种药品；目录内药品总数增加至3088种。242.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 进入医保目录有助于中药创新药放量。进入医保目录有助于中药创新药放量。20个产品，18个为国家医保目录产品，占比达9成。252.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 重点关注医保新增药品和解禁药品。重点关注医保新增药品和解禁药品。2023版国家医保目录中，共新增9款中成药，其中，7款为2022年上市，占比接近78%。表表 7、2023版医保目录新增中成药品种版医保目录新增中成药品种产品名称产品名称治疗领域治疗领域生产企业生产企业上市时间上市时间芪胶调经颗粒妇科用药湖南安邦制药2022虎贞清风胶囊骨骼肌肉系统疾病用药一力制药2021苓桂术甘颗粒呼吸系统疾病用药康缘药业2022散寒化湿颗粒呼吸系统疾病用药康缘药业2022广金钱草总黄酮胶囊泌尿系统疾病用药人福生物2022连榆烧伤膏皮肤科用药扬子江药业2019参葛补肾胶囊神经系统疾病用药新疆华春生物2022黄蜀葵花总黄酮口腔贴片五官科用药康恩贝2022淫羊藿素软胶囊肿瘤疾病用药北京珅诺基2022资料来源：赛柏蓝、湘财证券研究所2.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 20232023版国家医保目录解禁品种共版国家医保目录解禁品种共188188个，其中，中成药个，其中，中成药2929个品种。个品种。从治疗领域分布情况看，解限的肿瘤疾病用药最多，达20个品种，占比约69%；其次是补气补血类用药和儿科用药，各有2个品种。262.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 基药目录亦呈扩容趋势。基药目录亦呈扩容趋势。2018版基药目录中，中成药有268个，较2009版增加了166个，中成药占比接近4成。新版基药目录调整中，中成药有望继续扩容。27图图20、基药目录中成药基药目录中成药、化药和生物药数量化药和生物药数量资料来源：卫生健康委网站、湘财证券研究所53685005006007008002009版2012版2018版中成药（个）化学药品和生物制品（个）合计（个）2.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 新版基药目录调整等待进一步推进，“医保新版基药目录调整等待进一步推进，“医保 非基药”产品有望率先入基。非基药”产品有望率先入基。282.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 新版基药目录调整等待进一步推进，“医保新版基药目录调整等待进一步推进，“医保 非基药”产品有望率先入基。非基药”产品有望率先入基。292.2 2.2 医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间 建议重点关注“医保建议重点关注“医保 非基药”产品及相关企业。非基药”产品及相关企业。鉴于医保目录与基药目录可能形成的协同效应，已纳入医保的非基药有望率先纳入基药。纳入基药目录后，借助政策红利，新入基药品有望通过加速挂网、临床优先使用、不设置药占比等优势快速放量。30图图21、部分部分“医保医保 非基药非基药”产品按企业统计产品按企业统计资料来源：新康界、湘财证券研究所024681012141618佐力药业一力制药人福药业扬子江药业安邦制药华春生物坤诺基贵州百灵新天药业康恩贝以岭药业一品红济川药业健民集团达仁堂昆药集团神威药业天士力葵花药业千金药业方盛制药白云山太极集团九芝堂康缘药业产品数（个）2 2 总结总结 创新为本，中药创新价值凸显创新为本，中药创新价值凸显31 创新是核心。创新是核心。政策与临床需求双驱动，中药创新再度加速。获批上市中药新药呈现以下特点：一是，研发技术上，中药新药正走向“中医理论 中药现代化研究”相结合。二是，治疗效果上，更注重临床需求的同时，采用“人用经验 临床试验数据”相结合。三是，创新加速，中药新药中，1类创新药的占比明显提升。中药新药正在以临床需求为导向，以人用经验 临床试验相结合，实现源于中药、高于中药。进入国家医保进入国家医保/基药目录是重要条件。基药目录是重要条件。一方面，国家医保目录/基药目录对中成药呈现不断扩容的趋势；另一方面，创新药进入医保速度明显加快。医保、基药双目录为中药创新药带来放量空间。关注具有较强研发实力、在研产品丰富且研发进展较快、中医理论与临床结合较好（尤其是能通过循证医学改写临床诊治指南）、布局大品类有独家品种的企业；关注医保目录新增及解禁品种及企业；关注“医保 非基药”品种及企业。三、消费为翼，“中药 ”拓宽发展空间32 零售药店的双跨及零售药店的双跨及OTCOTC药品能够助力中药企业平滑医院端因集采带来的降价影响。药品能够助力中药企业平滑医院端因集采带来的降价影响。2022年中国零售药店终端中成药销售规模突破1400亿元，同比增长16.8%，2023年依然保持快速增长。3.1 3.1 集采之下，零售药店终端迎快速发展集采之下，零售药店终端迎快速发展33图图22、2022年中国零售药店终端中成药年中国零售药店终端中成药TOP5大类大类资料来源：米内网、湘财证券研究所30.09.76.50%8.42%8.41(.82%呼吸系统疾病用药消化系统疾病用药心脑血管疾病用药骨骼肌肉系统疾病用药补气补血类用药其他 城市实体药店终端：城市实体药店终端：2023H1中成药销售额达621亿元，同比增长14.19%。3.1 3.1 集采之下，零售药店终端迎快速发展集采之下，零售药店终端迎快速发展34图图23、2023H1中国城市实体药店终端中成药大类占比中国城市实体药店终端中成药大类占比资料来源：米内网、湘财证券研究所呼吸系统疾病用药,27.13%消化系统疾病用药,15.60%心脑血管疾病用药,12.73%补气补血类用药,9.10%骨骼肌肉系统疾病用药,8.81%泌尿系统疾病用药,7.16%五官科用药,5.39%儿科用药,4.66%妇科用药,3.73%神经系统疾病用药,2.35%皮肤科用药,1.43%肿瘤疾病用药,1.07%其他用药,0.83%独家品种、独家品种、OTCOTC及双跨品种竞争优势明显：及双跨品种竞争优势明显：4款产品销售额超10亿，13款产品销售额达5亿以上。TOP20中有12款产品为独家品种，占比达60%，销售额超过5亿的独家品种有7款，独家品种优势显著。此外，TOP20中OTC及双跨品种有18款，占比9成。3.1 3.1 集采之下，零售药店终端迎快速发展集采之下，零售药店终端迎快速发展35表表 10、2023H1中国城市实体药店终端中成药产品中国城市实体药店终端中成药产品TOP20排名排名产品产品销售额（亿元）销售额（亿元）医保情况医保情况OTC分类分类独家品种独家品种1安宫牛黄丸28 国家医保（甲）非OTC2阿胶23 非医保乙类（双跨）3藿香正气口服液13 国家医保（甲）甲类4感冒灵颗粒12 非医保甲类5肠炎宁片9 国家医保（乙）甲类（双跨）6片仔癀8 非医保甲类（双跨）7京都念慈菴蜜炼川贝枇杷膏8 非医保甲类（双跨）8健胃消食片7 国家医保（乙）乙类9连花清瘟胶囊6 国家医保（甲）甲类10急支糖浆6 国家医保（乙）甲类（双跨）11舒筋健腰丸6 非医保甲类（双跨）12小柴胡颗粒5 国家医保（甲）甲类13复方阿胶浆5 国家医保（乙）乙类（双跨）14铁皮枫斗颗粒4 非医保乙类15云南白药气雾剂4 国家医保（甲）乙类16补肺丸4 非医保甲类17蓝芩口服液4 国家医保（乙）乙类18板蓝根颗粒4 国家医保（甲）乙类19蒲地蓝消炎片3 非医保甲类（双跨）20复方丹参滴丸3 国家医保（甲）非OTC资料来源：米内网、湘财证券研究所 按企业看，城市实体药店终端中成药品牌按企业看，城市实体药店终端中成药品牌TOP20TOP20中，华润集团有中，华润集团有4 4个品牌，太极集团和同仁堂集团各个品牌，太极集团和同仁堂集团各2 2个品牌。个品牌。3.1 3.1 集采之下，零售药店终端迎快速发展集采之下，零售药店终端迎快速发展36表表 11、2023H1中国城市实体药店终端中成药品牌中国城市实体药店终端中成药品牌TOP20排名排名产品产品企业企业销售额（亿元）销售额（亿元）1藿香正气口服液太极集团重庆涪陵制药13 2阿胶东阿阿胶11 3感冒灵颗粒华润三九10 4肠炎宁片江西康恩贝中药9 5安宫牛黄丸北京同仁堂股份同仁堂制药9 6片仔癀漳州片仔癀药业8 7京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏京都念慈庵总厂8 8健胃消食片江中药业7 9安宫牛黄丸北京同仁堂科技制药6 10连花清瘟胶囊石家庄以岭药业6 11舒筋健腰丸白云山陈李济药厂6 12急支糖浆太极集团重庆涪陵制药5 13复方阿胶浆东阿阿胶5 14阿胶山东福牌阿胶5 15铁皮枫斗颗粒浙江天皇药业4 16云南白药气雾剂云南白药集团4 17补肺丸丽彩甘肃西峰制药4 18蓝芩口服液扬子江药业4 19复方丹参滴丸天士力3 20金嗓子喉片广西金嗓子3 资料来源：米内网、湘财证券研究所图图24、2023H1城市实体药店终端中成药品牌城市实体药店终端中成药品牌TOP20所属企业情况所属企业情况资料来源：米内网、湘财证券研究所0123拥有城市实体药店终端中成药品牌TOP20的数量（个）华润集团 网上药店药品终端：网上药店药品终端：独家品种、OTC及双跨品种表现亦较为亮眼。2023H1我国网上药店中成药TOP20产品销售额合计超过26亿元，安宫牛黄丸、阿胶、片仔癀和复方阿胶浆销售额超2亿元。TOP20中，独家品种有11款，占比55%；OTC及双跨产品18款，占比90%。3.1 3.1 集采之下，零售药店终端迎快速发展集采之下，零售药店终端迎快速发展37表表 12、2023H1中国网上药店药品终端中成药产品中国网上药店药品终端中成药产品TOP20排名排名产品产品主导企业主导企业RX/OTC/双跨双跨独家品种独家品种治疗大类治疗大类1安宫牛黄丸北京同仁堂RX心脑血管疾病用药2阿胶东阿阿胶双跨（乙）补气补血类用药3片仔癀片仔癀药业双跨（甲）消化系统疾病用药4复方阿胶浆东阿阿胶双跨（乙）补气补血类用药5连花清瘟胶囊以岭药业OTC（甲）呼吸系统疾病用药6六味地黄丸（浓缩丸）九芝堂双跨（乙）泌尿系统疾病用药7熊胆粉敦化长白山野生动物繁殖试验场双跨（甲）呼吸系统疾病用药8肾宝片汇仁药业RX泌尿系统疾病用药9龙牡壮骨颗粒健民药业OTC（甲）儿科用药10感冒灵颗粒华润三九OTC（甲）呼吸系统疾病用药11舒筋健腰丸白云山陈李济药厂双跨（甲）骨骼肌肉系统疾病用药12藿香正气水四川依科制药OTC（甲）消化系统疾病用药13益安宁丸同溢堂药业双跨（甲）补气补血类用药14补肺丸丽彩甘肃西峰制药OTC（甲）呼吸系统疾病用药15复方黄柏去癣搽剂陕西功达制药OTC（甲）皮肤科用药16五子衍宗丸北京同仁堂双跨（甲）泌尿系统疾病用药17小柴胡颗粒白云山光华制药OTC（甲）呼吸系统疾病用药18京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏京都念慈庵总厂双跨（甲）呼吸系统疾病用药19金水宝胶囊江西金水宝制药双跨（乙）泌尿系统疾病用药20左归丸仲景宛西制药双跨（甲）泌尿系统疾病用药资料来源：米内网、湘财证券研究所 三大优势构筑品牌中药竞争壁垒，“防三大优势构筑品牌中药竞争壁垒，“防 治治 养”提升品牌中药消费空间。养”提升品牌中药消费空间。绝密配方及保密配方品种兼具治已病、治未病和康养的特点，体现出品牌中药的消费属性，增加了中药消费需求的层次性，拓展了市场增量。建议关注品牌中药。3.2 3.2 品牌中药及中药消费品助增行业消费需求品牌中药及中药消费品助增行业消费需求38图图25、中药品种保护条例的修订对各等级的影响中药品种保护条例的修订对各等级的影响资料来源：湘财证券研究所制作中药品种保护中药品种保护：绝密绝密、保密配方保密配方-专利专利 保护保护；中药保护品种中药保护品种-动态调整动态调整，引导品种创新及迭代升级引导品种创新及迭代升级等级国家绝密配方保密期限永久国家保密配方长期中药保护品种一级：30年、20年、10年二级：7年一级：10年市场独占，中药品种保护专用标识二级：5年市场独占，中药品种保护专用标识三级：5年中药品种保护专用标识医保、基药目录联动医保目录调整优先支持取消延长保护期建立退出机制一二级中药保护品种一二级中药保护品种：关注创新能力较强，在上市后再评价、增加适应症方面具有优势的企业国家绝密配方和国家保密配方品种国家绝密配方和国家保密配方品种：配方优势、原材料优势和品牌优势构筑了较宽的护城河，具有较好的成本传导能力片仔癀云南白药安宫牛黄丸（北京同仁堂）华佗再造丸（广州奇星药业）六神丸（杭州雷允上）麝香保心丸（上海和黄药业）龟龄集（广誉远）定坤丹（广誉远）39 中药产品由“药”向“药中药产品由“药”向“药 消费品”转型，中药消费品探索新增需求。消费品”转型，中药消费品探索新增需求。中药老字号企业依托自身品牌优势和产品优势，不断向消费品领域拓展，从投放渠道看，涵盖商超、零售卖场、电商及药店等渠道，从品类看，涵盖保健食品、饮料、日用化妆品等品类，借助自己的已有优势，利用其配方特有的活性成分，开发新产品，布局消费品领域，寻求新的业绩增长点。关注产业链向消费领域拓展的品牌中药。图图26、中药企业不断向消费品领域拓展中药企业不断向消费品领域拓展资料来源：湘财证券研究所制作3.2 3.2 品牌中药及中药消费品助增行业消费需求品牌中药及中药消费品助增行业消费需求403.3“3.3“中药中药 ” ”市场空间未来可期市场空间未来可期 中医药大健康总体市场情况中医药大健康总体市场情况：我国大健康市场规模逐年提升，2025年中医药大健康市场规模有望达到7.4万亿元。图图27、我国大健康市场规模我国大健康市场规模资料来源：中商情报网、湘财证券研究所图图28、我国中医药大健康市场规模我国中医药大健康市场规模资料来源：中商情报网、湘财证券研究所近十年平均增长率=18%突破2万亿元413.3“3.3“中药中药 ” ”市场空间未来可期市场空间未来可期 观念改变，“中药观念改变，“中药 养生馆”有望迎来大发展。养生馆”有望迎来大发展。中医理疗养生馆融合了传统中医调理与现代科技，在中医药理论指导下，运用中医药技术方法，向消费者提供保养身心、改善体质、预防疾病、增进健康等非医疗性活动的健康管理和养生服务。2023年4月国家中医药管理局发布中医养生保健服务规范（试行）的通知，规范和促进中医养生保健服务的发展。中医养生其优势在于：一是注重身体的整体性和系统性；二是内调副作用小；三是可用包括针灸、推拿、拔罐等外用方法达到调理效果；四是性价比高。随着居民健康意识的提升和养生观念的改变，中医养生独特的内调理念愈发受到重视，因此，中医养生馆有望在政策、需求及技术的推动下得到进一步推广和发展，成为中医药大健康产业中的重要组成部分。423.3“3.3“中药中药 ” ”市场空间未来可期市场空间未来可期 药食同源，“中药药食同源，“中药 食品饮料”与时俱进。食品饮料”与时俱进。中医药食同源的理论思想最早记载于黄帝内经，自新中国成立之后，国家多次修订“药食同源”名单。2013年关于促进健康服务业发展的若干意见发布，明确提出“加强药食同用中药材的种植及产品研发与应用，开发适合当地环境和生活习惯的保健养生产品”；2015年按照传统既是食品又是中药材物质目录（征求意见稿）中增加14种物质，2020年又将6种物质纳入食药物质目录，并对党参等九种物质开启食药物质管理试点工作，目前“药食同源”名单总数已超百种。“药食同源”既是中医药大健康产业，也是中华民族文化传承。图图29、2023年年18岁岁-35岁年轻人消费意愿榜单岁年轻人消费意愿榜单资料来源：北青网、湘财证券研究所433.3“3.3“中药中药 ” ”市场空间未来可期市场空间未来可期 人口老龄化，“中药人口老龄化，“中药 康养旅游”大有可为。康养旅游”大有可为。图图30、我国人口老龄化趋势明显我国人口老龄化趋势明显资料来源：Wind、湘财证券研究所图图31、中医药康养旅游大有可为中医药康养旅游大有可为资料来源：湘财证券研究所制作 中药与康养旅游相融合将是中药行业发展的新方向，有望成为中药行业与旅游业的融合新业态。13.7.8%中药行业旅游行业资源休闲疗养机构康复理疗机构健康管理机构载体中草药种植人文文化自然风光中医药文化/健康理念康复养生医疗技术体验主题中医药温泉康养旅游基地中医药田园康养旅游基地中医药保健康养旅游基地中医药人文康养旅游基地3 3 总结总结44 消费为翼，“中药消费为翼，“中药 ” ”拓宽发展空间拓宽发展空间 消费之一：零售药店终端。消费之一：零售药店终端。中药集采背景之下，虽然中成药集采降价较为温和，但院外零售药店的覆盖成为中药企业关注的重点之一，零售药店的双跨及OTC药品能够助力中药企业平滑医院端因集采带来的降价影响。零售药店终端，独家品种、OTC及双跨品种竞争优势明显。消费之二：品牌中药及中药消费品。消费之二：品牌中药及中药消费品。配方优势、原材料优势和品牌优势三大优势构筑品牌中药竞争壁垒，“防 治 养”提升品牌中药消费空间。此外，中药产品由“药”向“药 消费品”转型，中药消费品探索新增需求空间。消费之三：“中药消费之三：“中药 ” ”市场空间未来可期。市场空间未来可期。政策支持下，需求、品牌、技术、产品、服务模式的创新使得中药行业“防治养”较长产业链的优势有望得到更大程度的发挥，能够实现与多领域较好地融合，“中药 ”有望迎来快速发展机遇。主要包括：（1）观念改变，“中药 养生馆”有望迎来大发展；（2）药食同源，“中药 食品饮料”与时俱进；（3）人口老龄化，“中药 康养旅游”大有可为。四、投资策略：关注中药创新和“中药 ”视角下的新消费45464 4 关注中药创新和“中药关注中药创新和“中药 ” ”视角下的新消费视角下的新消费 中药行业利好政策持续释放，政策呈现两大特点。围绕政策特点，中药行业或呈现结构性分化，符合政策特点的企业有望表现突出。创新为本、消费为翼，建议关注两大主线：（1）中药创新；（2）“中药 ”视角下的新消费。维持行业“增持”评级。图图32、关注中药创新和关注中药创新和“中药中药 ”视角下的新消费视角下的新消费资料来源：湘财证券研究所制作政策聚焦行业痛点政策覆盖中药全产业链研发创新是核心进入医保基药目录是放量重要条件助推中药创新需求：人口老龄化 健康意识提升中医药特有优势 治未病、纯天然 激发增量市场建议关注建议关注：中药创新中药创新（1）具有较强研发实力、在研产品丰富且研发进展较快、中医理论与临床结合较好（尤其是能通过循证医学改写临床诊治指南）、布局大品类有独家品种的企业；（2）2023版医保目录新增品种和解禁品种及相关企业；（3）医保 非基药 品种及相关企业。技术带来的产品/服务模式创新建议关注建议关注：中药中药 视角下的新消费视角下的新消费（1）零售药店终端的独家品种、OTC及双跨品种及相关企业；（2）品牌中药，尤其是产业链向消费领域拓展的品牌中药；（3）向养生馆、食品饮料、康养旅游等行业探索拓展的 中药 ”企业。政策推动政策推动五、风险提示47 包括行业集采等在内的政策趋严，导致中药产品价格大幅下降。上市公司在研产品进展低于市场预期。医保和基药目录中中药占比提升低于市场预期。485 5 风险提示风险提示湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深300 300 指数）指数）重要声明重要声明湘财证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本研究报告仅供湘财证券股份有限公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告由湘财证券股份有限公司研究所编写，以合法地获得尽可能可靠、准确、完整的信息为基础，但对上述信息的来源、准确性及完整性不作任何保证。湘财证券研究所将随时补充、修订或更新有关信息，但未必发布。在任何情况下，报告中的信息或所表达的意见仅供参考，并不构成所述证券买卖的出价或征价，投资者应自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失书面或口头承诺均为无效。本公司及其关联机构、雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。投资者应明白并理解投资证券及投资产品的目的和当中的风险。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，我公司的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易，并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告版权仅为湘财证券股份有限公司所有。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发布、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“湘财证券研究所”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。本材料基于2023年12月26日已发布的证券研究报告2024年度策略（中药行业）-创新与消费，以“中药 ”视角挖掘结构性机会基础上撰写完成。分析师声明分析师声明本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以独立诚信、谨慎客观、勤勉尽职、公正公平准则出具本报告。本报告准确清晰地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。买入：买入：未来6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数15%以上；增持：增持：未来6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数5%至15%；中性：中性：未来6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至5%；减持：减持：未来6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数5%以上；卖出：卖出：未来6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数15%以上。

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 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 Table_Info1 医药生物医药生物 Table_Date 发布时间：发布时间：2023-12-26 Table_Invest 优于大势.

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证券研究报告2023年12月27日分析师：郑薇SAC：S0590521070002抗体偶联药物行业报告抗体偶联药物行业报告ADC频频出海兑现，频频出海兑现，聚焦聚焦BIC、FIC或差异化优势产品或差异. 

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 胶原蛋白专题系列之一：为什么看好重组胶原蛋白赛道？Table_Industry 商业贸易 2023年12月27日 请阅读最后一页免责声明及信息披露 2 证券研究报告 行业研究 行业专题研究（普通）商.

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1 行业行业报告报告行业深度研究行业深度研究 请务必阅读报告末页的重要声明 医药生物医药生物 眼科、肺癌中展现优势，双抗商业化价值眼科、肺癌中展现优势，双抗商业化价值凸显凸显 双特异性抗体临床价值显著. 

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  IVD&医疗服务医疗服务行业行业价值回归，景气先行价值回归，景气先行分析师：蒋栋登记编号：S050052年12月28日2n 核心要点：核心要点：（1 1）医药进入新时代医药进入新.

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版权所有2023弗若斯特沙利文咨询（中国）中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书2中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023摘要沙利文谨此发布中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书，旨在从技术发展、上市产品、临床管线、利好政策、市场增长、资本热度以及产业链等多方面进行追踪，展示行业发展脉络，分析中国放射性药物市场产业现状以及未来行业发展趋势。患者需求、技术创新推动行业发展中国人口老龄化带来多种年龄相关疾病发病率上升，尤其是恶性肿瘤发病率的升高，带来了大量诊疗需求。在肿瘤诊疗领域，核医学检查对于肿瘤疾病的诊断有较强的不可替代性。从需求端来看，不论是诊断还是治疗用放射性药物的需求和用量都将不断增加。同时，近些年来创新性放射性药物发展迅速，临床适应症范围得到进一步扩展，有望更好满足现阶段尚未被满足的临床需求。全球339种放射性药物处于临床试验阶段截至2023年10月，中国已有42种放射性药品获批上市，全球已上市放射性新药品种达到64款，全球范围内创新性放射性药物的研发管线达到了339种。全球在研创新性放射性药物同时覆盖诊断和治疗领域，适应症覆盖多种疾病领域，除癌症领域外，还覆盖精神疾病、自身免疫性疾病等领域。中国放射性药物行业未来市场潜力巨大人口老龄化带来的核医学诊疗需求增加，核医学科室和专业人员数量增长，创新性放射性药物的上市以及临床应用范围逐渐扩大，得到资本市场青睐以及政府政策支持都将进一步推动中国放射性药物市场发展。中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|20233第一章 放射性药物概览核医学概览-08核医学特点-09放射性药物概览-10放射性药物特点-11放射性药物发展历史-12中国放射性药物发展阶段-13第二章 已上市放射性药物及在研管线分析NMPA批准的放射性药物-15中国放射性药物在研管线分析-19全球已上市放射性新药分析-22全球放射性新药在研管线分析-29第三章 RDC上市新药及在研管线分析RDC药物概览-31全球已上市RDC药物分析-32全球已上市RDC药物分析Pluvicto-33全球已上市RDC药物分析Lutathera-35全球RDC新药在研管线分析-36全球RDC新药在研管线分析诊断用-37目录中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|20234全球RDC新药在研管线分析治疗用-38全球治疗用RDC新药在研管线适应症分析-39第四章 中国放射性药物市场现状中国放射性药物市场规模-43中国已上市放射性药物分析-44中国放射性药物市场发展驱动因素-51第五章 放射性药物行业监管及政策中国放射性药物产业市场监管及政策环境-53中国放射性药物研发、生产、经营环节监管-56美国放射性药物监管-57欧洲（欧盟）放射性药物监管-58中国、美国及欧盟放射性药物监管架构比较-59第六章 放射性药物产业链放射性药物产业准入壁垒-61放射性药物上下游产业链-62中国核医学产业链痛点：生产供应&生产流通-63中国核医学产业链痛点：临床应用&医院准入-64放射性药物产业链公司成功案例（并购）-65放射性药物产业链公司成功案例（流通）-66目录中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|20235第七章 放射性药物投资并购情况中国放射性药物产业投资情况-68放射性药物领域大规模并购事件-70放射性药物产业发展趋势-71第八章 中国放射性药物领域部分公司介绍中国同辐-73瑞迪奥-76辐联科技-78通瑞生物-80艾博兹医药-83远大医药-85东诚药业-85先通医药-86智核生物-86晶核生物-87核欣医药-87目录6中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023部分专业名词释义6释义项释义内容核素、同位素具有一定数目质子和一定数目中子的一种原子叫做核素，多数元素都包含多种核素；质子数相同而中子数不同的同一元素的不同原子互称为同位素，及同种元素的不同核素互称为同位素放射性某些元素的原子通过核衰变自发地放出射线或射线(有时还放出射线)的性质，称为放射性，具有放射性的核素，被称为放射性核素或放射性同位素半衰期放射性元素的原子核有半数发生衰变时所需要的时间，叫半衰期放射性药物指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂，其中获得国家药品批准文号的核素药物被称为放射性药品，是用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物放射性药品根据中国国家药品监督管理局放射性药品管理办法最新解释，是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物放射性药物新药本报告放射性新药包括创新药 改良型新药 不包括仿制药，根据NMPA药品注册路径，创新药包括1类和5.1类，改良型新药包括2类和5.2类，仿制药包括3类和4类；根据FDA药品申请和审批途径，创新药为505（b）（1），改良型新药为505（b）（2），仿制药为505（j）放射性核素偶联药物放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC），由靶向配体如靶向特异性抗原的抗体、抗体片段、小分子，多肽，与放射性核素通过连接子偶联而成的一类创新性药物回旋加速器/医用回旋加速器利用磁场和电场共同使带电粒子作回旋运动，在运动中经高频电场反复加速的装置，是产生短半衰期放射性核素的装置SPECT-CT以放射射线的放射性核素作为发射体的显像设备，称为单光子发射型计算机断层显像，英文为single photon emission computed tomographyPET以发射正电子的放射性核素作为发射体，称为正电子发射型计算机断层显像，其英文名称为positron emission computed tomography。PET是目前核医学领域最高水平的临床检查影像技术PET-CTPET-CT将PET与CT融为一体，由PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息，而CT提供病灶的精确解剖定位，一次显像可获得全身各方位的断层图像，具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点，可一目了然的了解全身整体状况，达到早期发现病灶和诊断疾病的目的，临床主要应用于肿瘤、脑和心脏等领域重大疾病的早期发现和诊断eIND探索性研究用新药（exploratoryinvestigational new drug，eIND），是研制者使用微剂量在少量健康受试者或者病人（通常6-15人）进行的单剂量或不超过7d的多剂量给药的研究，因此又被称为“0期临床试验”核药房进行放射性即时标记药物或正电子类核素药物的生产、管理、配送、服务于一体的核素药物生产中心701第一章放射性药物概览中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|20238中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023核医学概览来源：文献检索，沙利文分析核医学定义核医学（Nuclear Medicine）是开展核技术在医学中的应用及其相关理论研究的学科，包括基础，临床（诊断、治疗），试验和分子核医学等分支学科。时至今日，核医学不仅囊括了影像诊断、功能测定、骨矿物质测定等，同时也包括了体外分析技术以及核素治疗，其在基础研究以及临床诊疗中均发挥着越来越重要的作用。核医学根据应用和研究范围侧重点不同，可分为实验核医学和临床核医学，实验核医学主要发展和创立新的诊疗技术和方法，利用核医学的示踪技术进行医学研究，推动核医学自身理论与发展以及基础医学理论和临床医学的研究进展；临床核医学则利用核医学的各种原理、技术和方法来研究疾病的发生发展、病理生理、生物化学以及功能机构的变化，达到诊治疾病、提供病情、疗效以及预后信息等目的。核医学是现代基础医学和临床医学的重要组成部分，也是医学现代化的重要标志之一，其同时结合了当今核领域尖端科技技术和生命科学领域重要研究成果，应用领域极其广泛核医学分类8核医学实验核医学核医学物理与仪器放射性药物学放射性测量与防护放射性核素示踪技术放射性核素动力学分析体外分析技术活化分析放射自显影与磷屏成像临床前核医学分子影像研究临床核医学诊断核医学体内SPECTSPECT/CTPETPET/CTPET/MR功能测定体外标记免疫分析治疗核医学内照射外照射敷贴治疗核素介入治疗主要用于临床前研究脏器与组织显像、功能，分析血流、功能、代谢、受体功能、乏氧、凋亡以及血管生成等激素、抗原、抗体、肿瘤标志物、蛋白质、药物浓度监测等通过高度选择性聚集在病变部位的放射性核素或其标记化合物所发射出射程很短的核射线，对病变部位进行照射起到治疗作用核医学分类研究范围及应用9中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023实时性同其他诊断及治疗方式不同，放射性药物进入人体后，其分布、代谢以及排出的全过程均可以通过显像设备成像，进而提供机体在自然状态下的生理或病理信息。因此核医学诊疗不仅可以反映人体生理过程以及病变过程结果，同时也可以帮助人类动态地观察整体过程，获取更多细节和变化信息，观察具有实时性靶向性放射性核素治疗以显像为基础，具有高度靶向性，放射性药物可以实现病变组织的高浓度集聚，并在衰变过程中发出射线对病变组织进行持续的低剂量照射，靶向性高、疗效好的同时患者耐受性也得到有效提高全面性核医学已实现从器官、细胞、亚细胞和分子水平观察和研究生物过程，并可从核酸代谢、蛋白质代谢、糖代谢和脂代谢等不同角度认识问题，获得互补信息，全面且高效，有效提高诊断效率。目前已知的生命过程的不同现象、不同环节，都可以或即将可以用核医学的方法进行观察研究超前性核医学常率先引进新观念、新技术、新方法，而临床对其有逐步理解、认识和应用的过程，具有技术应用的超前性；同时由于核医学的高敏感性，常比其它检查方法先发现病变的异常，具有疾病筛查的超前性核医学特点来源：文献检索，沙利文分析核医学构建基础医学和临床医学的沟通桥梁17世纪70年代，显微镜的发明使人类可以从细胞层面观察生命，并首次直接肉眼观察到细胞和微生物，促进了细胞学和微生物学的建立；核技术在医学上的应用则进一步使得人类的观察维度从细胞水平进入到分子水平通过核医学中的放射性核素示踪法，可以在生理情况下以分子水平动态观察人体内各种物质代谢变化，实现其他技术难以达到的观察维度。同时基础医学的研究和成果也往往率先经由核医学应用于临床，比如基因治疗、报告基因显像以及放射性核素靶向治疗等；临床应用中遇到的实际问题，也可以通过核医学技术来寻找解决方案，包括人源化抗体、单链抗体等的出现以及预定位技术的发展等。核医学在发展过程中，不断吸收和融合其他相关技术的最新研究成果，使得自身逐步发展，同时也反过来服务于相关学科，促进医学的整体发展。核技术在医学中的应用极大地促进了医学科学的发展，使人们可以从更微观的分子水平观察人体，区别于其他医学技术核医学特点9核医学历经百年发展，已经成为现代医学重要组成部分同医学发展历史相比，核医学的发展历史尚短，仅有120余年历史，但是随着放射性核素研发以及核技术在医学领域的广泛运用，其在短短百年内便得到了快速发展，并迅速成为现代医学的重要组成部分。时至今日，在疾病诊断领域，核医学已经有着不可替代的作用；同时在疾病治疗领域，核医学也正在发挥着越来越重要的作用，不仅仅是应用于肿瘤的放射疗法，越来越多基于核医学的精准治疗方法诞生，并在不同的疾病临床诊疗中绽放光彩。10中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性药物概览放射性药物定义放射性药物指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂，其中获得国家药品批准文号的核素药物被称为放射性药品，是用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。放射性药物，是临床核医学发展的重要基石。根据放射性药物临床用途，可以分为诊断类放射性药物和治疗类放射性药物，诊断类放射性药物利用示踪技术，可以从分子层面阐明病变组织的功能变化、基因异常表达、生化代谢变化等，具有快速、准确以及灵敏度及分辨率高等优点，可实现疾病早期诊断，并可以以此为依据制定更加有效的预防或治疗方案，其也是目前几乎所有医学诊断技术中唯一能实现活体代谢过程功能显像的技术；治疗类放射性药物可以通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗。随着时代以及技术的发展，尤其是放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）的兴起，近年来放射性药物正在朝着诊疗一体化的方向进展，即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗。随着新型诊疗一体化放射性药物基础、临床研究和应用转化进展，核医学诊疗一体化将在更多领域发挥作用。放射性药物是核医学发展的重要基石，不论是用于临床诊断还是治疗均有着极为广阔的应用前景10放射性药物分类分类方式具体种类定义/原理放射性核素/代表性产品临床用途诊断类放射性药物利用药物放射性获取体内靶器官或病变组织的影像或功能参数99mTc、18F等治疗类放射性药物可高度选择性聚集在病变组织并产生局部电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织，进而发挥治疗作用131I、锶89（89Sr）等使用范围体外放射性药物利用同位素放射性特征进行标记，进而提高检测精确度放射免疫分析检测试剂盒、化学发光分析检测试剂等体内放射性药物经患者服或注射用的放射性药物131I、碳14（14C）等医用核素来源回旋加速器生产利用回旋加速器产生的高速带电粒子轰击稳定核素制备如18F、碳11（11C）、氧15（15O）氮13（13N）等反应堆生产将含有有关原子核的适当对象放入反应堆活性区，利用高注量中子轰击，使有关原子核发生核反应产生如131I等放射性核素发生器利用母体衰变产生需要的子体如99mTc等来源：文献检索，沙利文分析11中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性放射性药物中放射性核素发出的粒子或射线是医学诊断和治疗的应用基础，这与普通药物的药理作用基础有直接区别。在实际应用中，一方面需要考虑放射性药物的有效性评价，即选择合理恰当剂量在不对患者造成明显辐射损伤的情况下达到诊治目的，另一方面还需要考虑放射性药物的危害性评价，即在放射性药物生产、制备或使用不当时，放射性核素会对生产人员、患者、医护人员等造成的辐射损伤，乃至对环境带来的放射性污染特定物理半衰期和有效期由于放射性药物中的放射性核素会自发进行放射性衰变，同时放射量也会随时间增加而不断减少，其内在质量也可能改变。因此，大多数放射性药物不能长期贮存，有效期比较短，同时在每次使用时均需根据特定核素的物理半衰期作衰减校正更少使用量（特殊计量单位）和普通药物相比，其使用时候的剂量相比较于化学量要少很多，同时放射性药物也使用不同的剂量单位。放射性药物以放射性活度为计量单位，而非化学量。普通药物一次用量可能为克或者毫克水平，而放射性药物的化学质量要小得多，因此使用量更低，几乎不会在体内引起化学危害辐射自分解及不稳定性放射性药物在贮存过程中，标记的放射性核素会脱离被标记物，致使放射化学纯度及比活度出现改变；另外，某些被标记物对射线作用较敏感，在射线的作用下可发生化学结构变化或生物活性丧失，导致放射性药物体内生物学行为改变，这种现象称作辐射自分解（Radiation Self-Decomposition）。放射性药物的辐射自分解及不稳定性会导致放射性药物在体内生物分布发生改变，进而可能影响最终的治疗效果放射性药物特点来源：文献检索，沙利文分析放射性药物由于其制备原料特殊性，因此和普通药物存在较大区别放射性药物最主要的特点是其含有放射性同位素，可以发射出不同能量的放射性，这使得放射性药物同时兼具了诊断和治疗的医学用途，但是因为其制备原料的特殊性，因此放射性药物的生产、运输以及使用，相比较于其他类型药物均受到监管机构的严格管控。因为放射性同位素的缘故，放射性药物具有放射性、特定的的物理半衰期有效期、更少使用量（特殊计量单位）、不稳定性及辐射自分解等区别于其他药物的特征。作为一种特殊类型药品，其最主要特征之一为具有放射性，因此不论是生产、监管、运输以及使用，都和普通药品有诸多区别放射性药物特点1112中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|20231886年1898年1901年1913年1924年1936年Henri Becquerel从铀中发现了神秘的“射线”首次成功提取放射性钋和镭Henri Alexandre Danlos 和Eugene Bloch放置镭接触结节性皮肤损伤Frederick Proescher发表了第一篇关于镭静脉注射治疗各种疾病的研究Georgde等在动物身上进行了第一个放射性示踪剂（铅-210（210Pb）和钋-210（210Po）)研究John H.Lawrence在使用32P治疗白血病时首次应用了人工放射性核素1989-2003年2004年2013年2018年2022年获FDA批准，第一种用于心肌灌注成像的正电子放射药物（铷-82（82Rb）)、第一种99mTc心肌制剂、首个用于肿瘤成像的单克隆抗体放射药物，其余放射性药物也陆续获批上市包括Zevalin（替伊莫单抗）等FDA批准Bexxa用于淋巴瘤FDA批准拜耳的氯化镭（223Ra）上市，为全球首个粒子辐射放射性治疗药物FDA批准诺华并购公司Advanced Accelerator Applications的Lutathera（RDC药物）上市诺华另一款RDC药物Pluvicto上市，为全球首个靶向放射配体疗法1977年1971年1970年1964年1951年1950年FDA批准铊-201（201Tl）用于心肌灌注显像Gopal Subramanian等介绍了用于骨显像的99mTc标记磷酸盐FDA宣布将逐步撤销对放射性药物的豁免，并开始将其作为药物进行监管美国销售了第一个商业放射免疫检测试剂盒（125I胰岛素试剂盒)美国FDA批准碘化钠131I用于甲状腺患者这是FDA批准的第一种放射性药物雅培出售了第一种商业放射性药物：131I人体血清白蛋白（RISA)放射性药物发展历史来源：文献检索，沙利文分析放射性药物探索持续向前，诊断、治疗齐头并进1896年，贝克勒尔在伦琴的研究引导下发现了铀盐中的“神秘射线”；1898年，居里夫人首次提取出放射性元素镭，人类由此开启放射性药物的探索和研究；1913年，第一篇关于镭静脉注射治疗各种疾病的研究发表；1946年约翰劳什敏（John H.Lawrence）团队首次成功将放射性物质注射到人体内治疗肿瘤，这一历史性事件成为放射性药物治疗的发展里程碑之一；此后1950年，雅培推出了首款商业放射性药物131I人体血清蛋白（RISA），这成为放射性药物应用于医疗市场的标志性事件。放射性药物应用逐渐普及。1970年，美国食品药品监督管理局（FDA）逐步撤销对放射性药物的豁免，并开始将其作为药物进行监管，这使得放射性药物的监管步入正轨。此后至今，多款放射性药物获得批准上市。居里夫人对镭的研究推动了放射性药物的研究和探索，后续放射性药物主要被应用于显像诊断；近年来治疗类放射性药物开始崛起，放射性药物诊疗一体化持续推进12放射性药物发展重要历史事件首次用131I诊断疾病1939年开始用131I治疗甲亢1941年开始用131I治疗甲状腺癌1946年1983年Steve Larson等使用131I标记的单克隆抗体治疗恶性黑色素瘤患者1987年FDA批准Medi-Physics销售第一种脑灌注成像放射性药物1988年第一个99mTc脑灌注放射性药物，由Amersham公司引进，被FDA批准用于中风诊断13中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物发展阶段来源：文献检索，沙利文分析中国放射性药物起步较晚，但是发展迅速，有望取得进一步突破中国医用放射性同位素和放射性药物的研究和生产始于20世纪50年代，1958年中国第一座重水堆以及第一座加速器由中国科学院原子能研究所建成并投入使用，开创了中国放射性同位素和放射性药物研发及应用先河，如今常用的放射性同位素诸如131I、32P以及24Na均在首批放射性同位素研发成功队列中。此后发展阶段，更多放射性同位素生产技术建立，包括99Mo、99mTc等。进入21世纪以来，中国放射性药物监管法规日益完善，市场规模有望在未来进一步扩大。20世纪50年代，核反应堆的规模化建设使得放射性同位素获取量大幅度提升，放射性药物应用逐渐普及，中国放射性药物产业也在这一阶段开始逐步建立，并不断发展完善13中国放射性药物发展阶段第一阶段：探索阶段（20世纪50年代末1965年）中国放射性药物产业萌芽20世纪50年代后期，中国医学科学院器材科从前苏联进口碘化钠溶液以及磷酸盐溶液，分派到以北京、上海为主的各地医院，用于进行甲状腺及真性红细胞增多症等疾病的治疗，开始了中国放射性同位素制剂最初的临床尝试。随着加速器和反应堆设备的规模化建设，1958年，中国科学院原子能研究所（简称401所）建造的实验型重水反应堆正式运行，为中国放射性同位素的生产创造了条件；1961年，原国家科学技术委员会、卫生部联合编制了医用同位素试制任务书，中国放射性药物在国家的指导下开始进入有规划的发展阶段；1965年，401所生产的碘化钠溶液以及磷酸盐溶液经卫生部批准后向全国范围开始出售，成为中国第一家正式生产的放射性药物生产单位第二阶段：发展阶段（1966年1983 年）生产规模持续扩大，监管条例不断完善，产业格局逐渐完整20世纪60年代中期，北京化工厂、上海化学试剂厂、郑州同位素研究所相继开展放射性药物研制和生产，生产单位发展为四家，进一步扩大了中国放射性药物的生产规模。同时放射性药物的生产品种提高至12个，中国可生产放射性药物种类显著增加；1964年，上海药品检验所指派人员开始学习放射型药品检验技术，并设立了检验机构；1972年，原国家卫生部举办了“全国同位素发生器学习班”，向全国普及核素发生器知识，明确了相关产品的全面质量检定标准；1975年，中国科学院和原卫生部发布了中华人民共和国卫生部放射性药品标准，试行以此标准监督和检定15种放射性药物；1977年，中国药典第一次收录了12种放射性药物，明文确定放射性药物标准第三阶段：完善阶段（1984 年至今）监管进一步完善，市场准入壁垒形成，进入成熟发展阶段1984年，中国第六届全国人民代表大会颁布了中华人民共和国药品管理法，标志着中国药品的研发、生产、经营、销售正式进入了法制化的管理阶段；1989 年，国务院颁布了放射性药品管理办法，放射性药物管理从此有章可循。此后中国卫生部组建了多届药品评审委员会，放射性药物相关标准逐渐完善。放射性同位素与射线装置安全和防护条例及放射性同位素与射线装置安全许可管理办法的出台使得放射性药物生产企业面临药品管理、卫生、能源、环保等多方面的制约，市场形成准入壁垒，行业逐渐向规范化发展；21世纪以来，中国核技术发展迅速，带动了中国放射性药物行业的快速发展，市场规模逐年提高；中国放射性药物行业技术水平不断进步，SPECT/PET 等检验设备在中国医院逐渐普及；2017年，放射性药物管理办法再次修订，对放射性药物的检验、生产、进口、销售进行了进一步的规范；2021年我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）颁布，将进一步推动中国放射性药物行业发展1402第二章已上市放射性药物在研管线分析中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023注：放射性药物统计包括创新药、改良型新药、仿制药放射性新药包括创新药和改良型新药，不包括仿制药15中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023来源：NMPA（统计截至2023.10.06），沙利文分析截至2023年10月，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗15中国已上市放射性药物概览截至2023年10月，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中，22款药物已纳入乙类常规医保目录，20款药物为非医保产品。根据临床用途分类，24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗。诊断用放射性药物主要为PET显像药物和SPECT显像药物，代表药物分别为氟18F脱氧葡糖和锝99mTc及其标记化合物。治疗用放射性药物主要针对肿瘤，代表药物包括碘125I密封籽源、氯化锶89Sr、氯化镭223Ra、钇90Y树脂微球。目前已上市的3款诊断&治疗用放射性药物均为碘131I化钠，用于诊断和治疗甲状腺疾病。目前，中国已上市放射性药物大多数为仿制药，临床使用时间较长。2020年后，2款创新治疗用放射性药物获NMPA批准上市，分别是拜耳的氯化镭223Ra，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者以及Sirtex、远大医药的钇90Y树脂微球，用于治疗经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者。注释1：未统计已获NMPA批准但批准文号已过期的药物NMPA批准的放射性药物 42款中国已上市放射性药物1代表放射性药物及其应用场景代表药物应用场景半衰期生产方式氟18F脱氧葡糖肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）110分钟以1，3，4，6-四乙酰基-2-三氟甲磺酰吡喃甘露糖为起始原料，经亲核反应、水解和纯化三步合成制得锝99mTc及其标记化合物脑、心肌、甲状腺、肺、肝、胆囊、肾、骨骼、血液和肿瘤等疾病（SPEC显像）6小时99Mo-99mTc发生器的淋洗碘125I密封籽源前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌59天原料为Xe-124，通过核反应堆生产氯化锶89Sr前列腺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发骨转移所致骨痛的缓解50.5天通过核反应堆生产氯化镭223Ra伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌11.4天从含有可长期存在的母放射性核素227Ac和228Th的放射性核素发生器中生产钇90Y树脂微球经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移64.1小时通过钠离子交换钇，90Y被纳入树脂基体(没有非预期的放射性杂质)，在此过程中，90Y被附着但尚未固定在微球上。然后将90Y作为磷酸盐沉淀后固定在微球上碘131I化钠甲状腺功能亢进症、甲状腺癌和转移癌以及其他甲状腺相关疾病8.02天原料为Te-130，通过核反应堆生产诊断用治疗用诊疗16中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023来源：NMPA（统计截至2023.10.06），沙利文分析16注释1：未统计已获NMPA批准但批准文号已过期的药物通用名公司适应症批准日期2022医保目录氟18F比他班北京先通国际医药阿尔兹海默病（PET显像）2023.09非医保氟18F脱氧葡糖北京善为正子医药肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2022.08非医保氟18F脱氧葡糖江苏华益科技肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2019.06非医保氟18F脱氧葡糖烟台东诚药业肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2019.06非医保氟18F脱氧葡糖原子高科肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2005.01非医保氟18F脱氧葡糖上海原子科兴药业肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2005.01非医保锝99mTc亚甲基二膦酸盐成都云克药业全身或局部骨显像，诊断骨关节疾病、原发或转移性骨肿瘤病等2000.01乙类锝99mTc双半胱乙酯上海原子科兴药业脑血管性疾病（显像）1999.01非医保锝99mTc依替菲宁广东希埃医药肝胆系统（显像）1997.01乙类锝99mTc二巯丁二酸原子高科肾皮质（显影）1997.01乙类锝99mTc双半胱乙酯原子高科脑血管性疾病（显像）1997.01非医保锝99mTc聚合白蛋白原子高科肺灌注显像、肺梗塞及肺疾患的诊断和鉴别诊断1997.01乙类锝99mTc喷替酸盐原子高科肾动态显像、肾功能测定、肾小球滤过率测量和监测移植肾等1997.01乙类锝99mTc依替菲宁上海欣科医药肝胆系统（显像）1997.01乙类锝99mTc双半胱乙酯广东希埃医药脑血管性疾病（显像）1997.01非医保锝99mTc司他比原子高科心脏病（诊断试剂）1997.01非医保诊断用NMPA批准的放射性药物 中国已上市的放射性药物1(包括创新药、改良型新药、仿制药)(1/3)截至2023年10月，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗17中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症批准日期2022医保目录锝99mTc双半胱氨酸原子高科诊断各种肾脏疾病引起的肾脏血液灌注、肾功能变化和了解尿路通畅性1997.01乙类锝99mTc亚甲基二膦酸盐原子高科全身或局部骨显像、诊断骨关节疾病、原发或转移性骨肿瘤病等1997.01乙类锝99mTc双半胱乙酯上海欣科医药脑血管性疾病（显像）1997.01非医保锝99mTc植酸盐上海欣科医药肝、脾及骨髓（显像）1997.01非医保锝99mTc植酸盐广东希埃医药肝、脾及骨髓（显像）1997.01非医保氯化亚铊201TI原子高科心肌灌注（显像）1996.01非医保高锝99mTc酸钠原子高科甲状腺显像、脑显像、唾液腺显像、异位胃粘膜显像及制备含锝99mTc放射性药品1996.01非医保高锝99mTc酸钠成都中核高通同位素甲状腺显像、脑显像、唾液腺显像、异位胃粘膜显像及制备含锝99mTc放射性药品1996.01非医保氯化锶89Sr成都欣科医药肿瘤骨转移痛2023.03乙类钇90Y树脂微球Sirtex、远大医药结直肠癌肝转移2022.01非医保碘125I密封籽源天津赛德生物制药前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2021.05乙类氯化镭223Ra拜耳医药去势抵抗性前列腺癌、去势抵抗前列腺癌骨转移2020.08非医保碘125I密封籽源深圳拉尔文生物工程前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2015.05乙类氯化锶89Sr宁波君安药业肿瘤骨转移痛2012.01乙类氯化锶89SrGE Healthcare肿瘤骨转移痛2009.09乙类碘125I密封籽源北京智博高科生物前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2008.01乙类氯化锶89Sr成都中核高通同位素肿瘤骨转移痛2008.01乙类碘131I美妥昔单抗成都华神生物肝癌2006.01非医保碘125I密封籽源成都云克药业前列腺癌、胰腺癌、肺癌,头颈癌2004.01乙类NMPA批准的放射性药物 来源：NMPA（统计截至2023.10.06），沙利文分析中国已上市的放射性药物1(包括创新药、改良型新药、仿制药)(2/3)17注释1：未统计已获NMPA批准但批准文号已过期的药物治疗用诊断用截至2023年10月，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗18中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症批准日期2022医保目录碘125I密封籽源原子高科前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2004.01乙类氯化锶89Sr上海原子科兴药业肿瘤骨转移痛2004.01乙类碘125I密封籽源宁波君安药业前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2004.01乙类来昔决南钐153Sm原子高科肿瘤骨转移痛2001.01非医保碘131I化钠中国工程物理研究院诊断和治疗甲状腺疾病2004.04乙类碘131I化钠成都中核高通同位素诊断和治疗甲状腺疾病1998.01乙类碘131I化钠原子高科诊断和治疗甲状腺疾病1990.01乙类NMPA批准的放射性药物 来源：NMPA（统计截至2023.10.06），沙利文分析中国已上市的放射性药物1(包括创新药、改良型新药、仿制药)(3/3)18注释1：未统计已获NMPA批准但批准文号已过期的药物诊断&治疗用治疗用截至2023年10月，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗19中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023注释1：创新产品指放射性新药，包括创新药和改良型新药来源：CDE（统计截至2023.10.06），沙利文分析19中国放射性药物在研管线分析 中国放射性药物在研管线，按诊断/治疗拆分仅统计处于临床试验及申请上市阶段的产品中国放射性药物在研管线，按创新/仿制产品拆分仅统计处于临床试验及申请上市阶段的产品中国放射性药物在研管线，按研发阶段拆分按品种统计，研发阶段为最高状态中国治疗用放射性药物在研管线，按适应症拆分存在一种药物针对多个适应症开展的情况548392诊断1治疗248上市申请中III期临床II期临床I期临床4221前列腺癌肝癌胃肠胰神经内分泌肿瘤肿瘤骨转移痛截至2023年10月，中国32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段，其中24款为诊断用放射性药物、8款为治疗用放射性药物中国放射性药物在研管线概览截至2023年10月，32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段，其中24款为诊断用放射性药物、8款为治疗用放射性药物。不同于已上市放射性药物大多为仿制药，在研的放射性药物大多为创新产品1，在32款放射性药物中仅有8款药物为仿制药，中国原研放射性药物发展迅速。诊断用放射性药物：在研的24款放射性药物中，其中4款药物为放射性核素偶联药物，分别为恒瑞医药的镓68Ga依度曲肽、Telix的TLX591 CDx、远大医药的锆89Zr吉伦妥昔单抗，以及瑞迪奥用于SPECT/CT肿瘤显像剂99mTc-3PRGD2，瑞迪奥的99mTc-3PRGD2是中国首个自主研制的核医学 l 类创新药，目前已完成用于肺部肿瘤良恶诊断及淋巴结转移诊断的III期临床试验。治疗用放射性药物：在研的8款放射性药物中，4款药物布局了前列腺癌这一适应症，其中包括诺华的镥177Lu-vipivotide tetraxetan（商品名：Pluvicto），该药物于2022年3月获FDA批准上市，用于治疗去势抵抗性前列腺癌，上市首年全球销售额为2.7亿美元，目前，该药正在中国开展III期临床试验。32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段248诊断用治疗用248创新产品仿制产品20中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症最高研发状态 是否为RDC氟18F化钠南京江原安迪科正电子实体瘤骨转移（PET显像）申请上市中/氟18F化钠原子高科实体瘤骨转移（PET显像）申请上市中/锝99mTc-替曲膦南京江原安迪科正电子造影申请上市中/锝99mTc喷替酸盐Curium肾动态显像、肾功能测定、肾小球滤过率测量和监测移植肾等申请上市中/氟18F-洛贝平南京江原安迪科正电子阿尔兹海默病（PET显像）、PET显像申请上市中/氟18F司他明原子高科前列腺癌（PET显像）III期临床/镓68Ga-依度曲肽江苏恒瑞医药胃肠胰神经内分泌肿瘤（PET显像）III期临床TLX591 CDxTelix Pharmaceuticals前列腺癌（PET显像）III期临床氟18F阿法肽江苏施美康药业PET显像III期临床/18FAPN-1607苏州新旭医药阿尔兹海默病（PET显像）III期临床/99mTc-GSA北京师宏药业SPECT显像III期临床/碘123I氟潘GE Healthcare帕金森病（SPECT显像）III期临床/99mTc-3PRGD2广东瑞迪奥科技肺癌（SPECT显像）、肺癌（PET显像）III期临床XTR004北京先通国际医药心肌灌注显像II期临床/XTR003北京先通国际医药心肌灌注显像II期临床/氟18F贝他嗪原子高科阿尔兹海默病（PET显像）I期临床/HRS-9815江苏恒瑞医药前列腺癌（PET显像）I期临床/SNA002苏州智核生物医药实体瘤（PET显像）I期临床/氟18F纤抑素烟台蓝纳成生物实体瘤（PET显像）I期临床/锆89Zr-吉伦妥昔单抗远大医药（中国）透明细胞肾细胞癌（PET显像）I期临床锝99mTc异腈葡萄糖北京师宏药业肺部等肿瘤诊断I期临床/68Ga-HX01核欣（苏州）医药肿瘤造影I期临床/氟18F思睿肽烟台蓝纳成生物前列腺癌（PET显像）I期临床/Fluorine 18 MK 6240北京先通国际医药阿尔兹海默病（PET显像）I期临床/诊断用中国放射性药物在研管线 中国处于临床试验及申请上市阶段的放射性药物1(包括创新药、改良型新药、仿制药)(1/2)20来源：CDE（统计截至2023.10.06），沙利文分析截至2023年10月，中国32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段，其中24款为诊断用放射性药物、8款为治疗用放射性药物21中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症最高研发状态 是否为RDC钇90Y-玻璃微球BiocompatiblesInternational plc肝癌III期临床/镥177Lu-氧奥曲肽北京先通国际医药胃肠胰神经内分泌肿瘤III期临床镥177Lu-vipivotidetetraxetan诺华制药激素依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌III期临床镥177Lu-氧奥曲肽江苏恒瑞医药胃肠胰神经内分泌肿瘤III期临床铼188Re依替膦酸江苏铼泰医药生物前列腺癌骨转移、肿瘤骨转移痛II期临床/177LuLu-XT033北京先通国际医药去势抵抗性前列腺癌II期临床/HRS-4357天津恒瑞医药前列腺癌II期临床/NRT6003成都纽瑞特医疗肝细胞癌、结直肠癌肝转移I期临床/中国放射性药物在研管线 中国处于临床试验及申请上市阶段的放射性药物(包括创新药、改良型新药、仿制药)(2/2)21治疗用来源：CDE（统计截至2023.10.06），沙利文分析截至2023年10月，中国32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段，其中24款为诊断用放射性药物、8款为治疗用放射性药物22中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球已上市放射性新药分析 22大型跨国药企诺华、礼来纷纷通过收购布局放射性药物领域，截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，以FDA和NMPA新药审批口径统计，未统计已撤市产品全球已上市放射性新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)分析概览截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗。2013年，拜耳的氯化镭223Ra获FDA批准上市，为全球首个粒子靶向治疗药物，此前放射性药物大多无靶向性。近年来，大型跨国药企纷纷通过收购布局放射性药物领域，2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，分别获得两款重磅治疗用放射性药物镥177Lu-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）和镥177Lu-vipivotide tetraxetan（商品名：Pluvicto），2023年，礼来以14亿美元收购Point Biopharma，获得两款处于临床III期的治疗用放射性药物PNT 2002和PNT 2003。全球已上市放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)，按诊断/治疗拆分，422342000222023治疗用放射性药物诊断用放射性药物拜耳的氯化镭223Ra获FDA批准上市，为全球首个粒子靶向治疗药物，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者诺华的镓68Ga-氧奥曲肽和镓68Ga-依度曲肽获FDA批准上市，分别用于诊断神经内分泌肿瘤和胃肠胰神经内分泌肿瘤诺 华 以 3 9 亿 美 元 收 购 A d v a n c e dAccelerator Applications，镥177Lu-氧奥曲肽获FDA批准上市，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤诺华以21亿美元收购Endocyte诺华的68Ga-PSMA-11和镥177Lu-vipivotide tetraxetan获FDA批准上市，分别用于诊 断 和 治 疗 前 列 腺 癌礼来以14亿美元收购Point Biopharma64款全球已上市放射性新药1来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA（统计截至2023.10.06），沙利文分析23中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态高锝99mTc酸钠Cyclomedica Australia PTY Limited肺栓塞（SPECT显像）2023.09/18F-FlotufolastatBlue Earth Diagnostics、北京先通国际医药前列腺癌（PET显像）2023.05/锝99mTc-巯替肽Jubilant Pharmova肾脏病（荧光造影）2023.01/Xenon Xe 129 hyperpolarizedPolarean Imaging核磁共振成像2022.12/68Ga-PSMA-11诺华制药前列腺癌（PET显像）2022.03批准临床TLX591 CDxTelix Pharmaceuticals、远大医药、RefleXion Medical前列腺癌（PET显像）、前列腺癌（造影）2021.11临床III期18F-DCFPyLProgenics Pharmaceuticals、Johns Hopkins University、Curium、Lantheus HoldingsPET显像、前列腺癌（PET显像）2021.05/68Ga-PSMA-11University of California、San Francisco、University of California at Los Angeles前列腺癌（PET显像）2020.12/铜64Cu-氧奥曲肽RadioMedix、Curium神经内分泌肿瘤（PET显像）2020.09/氟18F-妥西吡礼来制药、Siemens Healthineers、Avid Radiopharmaceuticals阿尔兹海默病（PET显像）2020.05临床I期（IIT）18F-FluoroestradiolGE Healthcare、ZIONEXA乳腺癌（PET显像）2020.05/氟18F多巴THE FEINSTEIN INST帕金森病（PET显像）2019.10/23截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(1/6)诊断用来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品24中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202324全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(2/6)通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态镓68Ga-DOTATOCUIHC PET IMAGING神经内分泌肿瘤（PET显像）2019.08/镓68Ga-依度曲肽Isotope Technologies Munich、远大医药神经内分泌肿瘤（PET显像）2018.05临床前高锝99mTc酸钠NorthStar Medical Radioisotopes造影2018.02/镓68Ga-依度曲肽Advanced Accelerator Applications、诺华制药胃肠胰神经内分泌肿瘤（PET显像）2016.12/镓68Ga-氧奥曲肽Advanced Accelerator Applications、诺华制药神经内分泌肿瘤（PET显像）2016.06/18F-FluciclovineGE Healthcare、Blue Earth Diagnostics、美国国家癌症研究所、Nihon Medi-Physics、博莱科、纪念斯隆-凯特琳癌症中心胶质瘤（PET显像）、前列腺癌（PET显像）2016.05/氟18F-比他班Life Molecular Imaging、MolecularNeuroImaging、Life Radiopharma、拜耳医药、北京先通国际医药、Piramal Enterprises阿尔兹海默病（PET显像）2014.02批准上市氟18F美他酚GE Healthcare、南京江原安迪科正电子、Icon Bioscience、礼来制药、匹兹堡大学、Nihon Medi-Physics阿尔兹海默病（PET显像）2013.10批准临床99mTc-TilmanoceptNavidea Biopharmaceuticals、英国诺金、康德乐、University of Pennsylvania、Sayre Therapeutics、Jubilant Radiopharma、北京先通国际医药成年乳腺癌、黑色素瘤或口腔局部鳞状细胞癌患者原发肿瘤前哨淋巴结的影像学和术中检测2013.03/碳11C胆碱MCPRF前列腺癌（PET显像）2012.09/氟18F-洛贝平礼来制药、University of Pennsylvania、富士胶片、Avid Radiopharmaceuticals阿尔兹海默病（PET显像）2012.04/碘123I-间碘苄胍GE Healthcare神经内分泌肿瘤（造影）、心力衰竭（造影）2008.09/诊断用来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗25中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202325通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态氨13NTHE FEINSTEIN INST造影2007.08/碘123I西尼Nihon Medi-Physics癫痫（CT造影）2004.04/氟18F脱氧葡糖THE FEINSTEIN INSTPET显像2005.08/碘123I氟潘GE Healthcare、三惠药品路易体痴呆（SPECT显像）、帕金森综合征（SPECT显像）2000.07临床III期沙妥莫单抗CytoGen用于确定已知结直肠癌和卵巢癌患者肝外恶性病变的范围和部位1999.12/碳14C-尿素Avanos Medical诊断胃部幽门螺杆菌感染1997.05/Capromab pendetideEUSA Pharma、CytoGen、ImaginAb、贾兹制药前列腺癌（诊断试剂）1996.10/Imciromab Penlelale强生制药、Janssen Biotech心肌病（造影）1996.07/锝99mTc-替曲膦烟台东诚药业、GE Healthcare心肌灌注显像、造影1996.02批准上市锝99mTc比西酯lantheus medical imaging脑卒中（SPECT显像）1994.11/铟111In-喷曲肽Curium、日新药品神经内分泌肿瘤（造影）1994.06/诊断用来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(3/6)截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗26中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202326通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态碘123I-苯甲酰胺富士胶片CT造影1992.12/锝99mTc司他比lantheus medical imaging缺血性心肌病（SPECT显像）1990.12/锝99mTc依沙美肟GE Healthcare造影1988.12/碘123I化钠康德乐造影1982.05/锝99mTc二巯丁二酸GE Healthcare、Theragnostics、Ariceum TherapeuticsSPECT显像1982.05/锝99mTc亚甲基二膦酸盐Jubilant Pharmova造影1978.11/氯化亚铊201Tllantheus medical imaging心肌灌注（显像）1977.12/锝99mTc亚甲基二膦酸盐印度太阳药业造影1977.12/锝99mTc植酸盐富山化学淋巴示踪1977.06/锝(99mTc)锡胶体Nihon Medi-Physics淋巴示踪1977.05/高锝99mTc酸钠Lantheus Holdings造影1976.11/枸橼酸镓67Galantheus medical imaging霍奇金淋巴瘤（SPECT显像）炎症（SPECT显像）1976.05/诊断用来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(4/6)截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗27中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态碘125I白蛋白Iso-Tex Diagnostics诊断试剂1976.02/F-18 FPCITAsan Medical Center帕金森病（PET显像）NA/碘125I-纤维蛋白原雅培制药诊断试剂NA/镥177Lu-vipivotidetetraxetan诺华制药、Advanced Accelerator Applications、Endocyte去势抵抗性前列腺癌2022.03临床II期碘131I-间碘苄胍富士胶片、富山化学副神经节瘤、嗜铬细胞瘤2021.09/碘131I-间碘苄胍AzedraLantheus Holdings、Molecular Insight Pharmaceuticals、MDS Nordion S.A.、Progenics Pharmaceuticals副神经节瘤、嗜铬细胞瘤2018.07/镥177Lu-氧奥曲肽诺华制药、Advanced Accelerator Applications、富士胶片、精鼎医药、Radiopharmacy胃肠胰神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤2017.09临床III期氯化镭223Ra拜耳医药、Algeta去势抵抗前列腺癌骨转移2013.05批准上市碘131I美妥昔单抗成都华神生物、中国人民解放军第四军医大学肝癌2005.04批准上市替伊莫单抗斯百全制药、CASI Pharmaceuticals、施维雅制药、myTomorrows、Acrotech Biopharma滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤B细胞非霍奇金淋巴瘤2002.02批准临床钇90Y-树脂微球Sirtex Medical、远大医药结直肠癌肝转移2002.01批准上市27诊断用治疗用来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(5/6)截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗28中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司适应症全球最早获批时间 中国最高状态碘131I-托西莫单抗Corixa Corporation、葛兰素史克制药非霍奇金淋巴瘤2000.12/钇Y90-玻璃微球昆翎医药、北京众邦裕民医疗、BiocompatiblesInternational、波士顿科学肝细胞癌1999.12临床III期来昔决南钐153SmCIS bio international、lantheus medical imaging肿瘤骨转移痛1997.03/氯化锶89Sr南京江原安迪科正电子、杭州民生药业、Q BioMed、GE Healthcare、烟台东诚药业肿瘤骨转移痛1993.06批准上市Cesium-131Perspective Therapeutics宫颈癌、前列腺癌、子宫癌NA/碘131I化钠Jubilant Pharmova、Jubilant DraxImage甲状腺功能亢进症、甲状腺癌2003.01/28治疗用诊疗来源：FDA、EMA、PMDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球已上市放射性新药 注释1：放射性新药包括创新药和改良型新药，未统计已撤市产品全球已上市的放射性新药1(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)(6/6)截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗29中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球放射性新药在研管线分析 29截至2023年10月，全球339款放射性新药处于临床试验及申请上市阶段全球放射性新药在研管线概览截至2023年10月，全球共计有339款放射性新药处于临床试验及申请上市阶段，其中232款为诊断用放射性新药、107款为治疗用放射性新药。放射性新药多处于临床研发早期，其中293款放射性新药处于临床I期、临床I/II期以及临床II期。相信随着放射性新药研发进展，将会有更多药物进入临床III期。全球放射性新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、按诊断/治疗和研发阶段拆分按药物品种统计，研发阶段为最高状态来源：clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析339款放射性新药处于临床试验及申请上市阶段临床I期182临床I/II期45临床II期66临床II/III期9临床III期35申请上市2诊断用放射性新药治疗用放射性新药3002第三章RDC上市新药及在研管线分析中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023注：RDC药物统计包括创新药、改良型新药、仿制药RDC新药包括创新药和改良型新药，不包括仿制药31中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023RDC药物概览31RDC药物作用机制及优势放射性核素偶联药物是由靶向配体如靶向特异性抗原的抗体、抗体片段、小分子，多肽，与放射性核素通过连接子偶联而成的一类创新性药物。利用抗体、抗体片段、小分子或多肽介导特异性靶向作用，将放射性核素递送至靶标位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于肿瘤部位，破坏癌细胞DNA的单链或双链，使细胞停止生长，从而消灭癌细胞。在高效精准治疗的同时降低对其他组织造成的损伤。通过使用不同的核素，可以发挥诊断或治疗作用。对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，RDC药物提供了新的治疗选择。此外，RDC药物可以构建诊断治疗一体化（诊疗一体化）诊疗一体化即相同的靶向配体和连接子可分别与用于治疗或用于诊断成像的核素相结合，每种治疗性药物可有对应诊断用药，患者在被诊断出疾病后，可使用相应的药物配合进行治疗，节约时间并提高效率。如诺华的68Ga-PSMA-11和镥177Lu-vipivotide tetraxetan均作用于PSMA靶点，用于前列腺癌的PET显像和治疗。来源：clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析RDC药物是一类创新性的放射性药物，具备诊断或治疗作用，可以高效精准作用于肿瘤部位，有着广阔的疾病诊疗前景诊疗一体化RDC产品举例药物名称公司靶点适应症核素诊断/治疗适应症全球状态68Ga-PSMA-11诺华PSMA前列腺癌68Ga诊断批准上市镥177Lu-vipivotide tetraxetan177Lu治疗批准上市镓68Ga-氧奥曲肽诺华SSTR2神经内分泌肿瘤68Ga诊断批准上市镥177Lu-氧奥曲肽177Lu治疗批准上市TLX250-CDxTelixCA9透明细胞肾细胞癌89Zr诊断临床III期TLX250177Lu治疗临床II期TLX101-CDxTelixLAT1胶质瘤18F诊断临床III期TLX101131I治疗临床II期镓68Ga-FAP-22863B PharmaceuticalsFAP实体瘤68Ga诊断临床I/II期177Lu-FAP-2286177Lu治疗临床I/II期32中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通用名公司靶点适应症核素最早获批时间中国最高状态68Ga-PSMA-11诺华制药PSMA前列腺癌（PET显像）68Ga2022.03批准临床TLX591 CDxTelix Pharmaceuticals、远大医药、RefleXion MedicalPSMA前列腺癌（PET显像）68Ga2021.11临床III期18F-DCFPyLProgenics Pharmaceuticals、Johns Hopkins University、Curium、Lantheus HoldingsPSMA前列腺癌（PET显像）18F2021.05/68Ga-PSMA-11University of California、San Francisco、University of California at Los AngelesPSMA前列腺癌（PET显像）68Ga2020.12/铜64-氧奥曲肽RadioMedix、CuriumSSTR2神经内分泌肿瘤（PET显像）64Cu2020.09/镓68Ga-DOTATOCUIHC PET IMAGINGSSTR2神经内分泌肿瘤（PET显像）68Ga2019.08/镓68Ga-依度曲肽Isotope Technologies Munich、远大医药SSTR2神经内分泌肿瘤（PET显像）68Ga2018.05临床前镓68Ga-依度曲肽Advanced Accelerator Applications、诺华制药SSTR2胃肠胰神经内分泌肿瘤（PET显像）68Ga2016.12/镓68Ga-氧奥曲肽Advanced Accelerator Applications、诺华制药SSTR2神经内分泌肿瘤（PET显像）68Ga2016.06/镥177Lu-vipivotidetetraxetanAdvanced Accelerator Applications、诺华制药、EndocytePSMA去势抵抗性前列腺癌177Lu2022.03临床III期镥177Lu-氧奥曲肽诺华制药、Advanced Accelerator Applications、富士胶片、精鼎医药、RadiopharmacySSTR2胃肠胰神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤177Lu2017.09批准临床2016年后全球已上市RDC药物全球已上市RDC药物分析 诺华通过并购布局RDC领域，截至2023年10月，2016年后全球已有11款RDC药物获批上市，其中5款药物为诺华公司产品32诊断用治疗用全球已上市RDC药物概览 2016年，诺华的镓68Ga-氧奥曲肽上市，此后，全球已有11款RDC药物获批上市，其中9款药物用于诊断，2款药物用于治疗，适应症靶点集中于前列腺癌（PSMA）和神经内分泌肿瘤（SSTR），诊断治疗常用核素分别为68Ga和177Lu。11款2016年后全球已上市RDC药物来源：FDA、EMA、PMDA、CDE（统计截至2023.10.06），沙利文分析33中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球已上市RDC药物分析 Pluvicto 诺华的Pluvicto是首款用于治疗mCRPC患者的靶向放射性药物，该产品2022年全球销售额为2.71亿美元，2023年前三季度全球销售额为7.07亿美元33Pluvicto-VISION临床试验结果诺华的镥177Lu-vipivotide tetraxetan（商品名：Pluvicto）于2022年3月获FDA批准上市，用于接受雄激素受体途径抑制剂（APRI）和紫杉醇化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Pluvicto的获批基于一项关键性III期临床试验（VISION），结果显示，晚期PSMA阳性mCRPC患者的标准治疗加入放射配体疗法Pluvicto，可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。来源：FDA、公司年报、Novartis R&D Investor Event Presentation报告、文献检索，沙利文分析试验组Pluvicto 标准治疗对照组标准治疗有效性指标主要终点Median rPFS(中位影像学无进展生存期)8.7月3.4月试验组 VS 对照组:HR=0.40（99.2%CI，0.29-0.57），P0.001主要终点mOS(中位总生存期)15.3月11.3月试验组 VS 对照组:HR=0.62（95%CI，0.52-0.74），P0.001安全性指标AE(grade 3)52.78.0%人群特征：患者既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂（APRI）和一种或两种紫杉烷类化疗，并且进行过PSMA阳性68Ga标记的PSMA-11 PET-CT 扫描入组（N=831）VISION临床试验结果试验组Pluvicto对照组阿比特龙或恩扎卢胺（APRI治疗）有效性指标主要终点Median rPFS(中位影像学无进展生存期)12.0个月5.6个月试验组 VS 对照组:HR=0.41（95%CI，0.29-0.56），P0.001安全性指标AE(grade 3)33.9C.1%PSMAfore临床试验结果人群特征：未接受紫杉烷类化疗的PSMA阳性的mCRPC患者入组（N=468）Pluvicto-PSMAfore临床试验结果2023年10月，诺华在ESMO年会上公布了PSMAfore的临床数据，试验达到主要终点，在未经化疗的mCRPC患者中展现出超过两倍的影像学无进展生存获益。诺华将继续收集PSMAfore的OS数据，预计于2024提交新的上市申请。这有望推动Pluvicto向一线治疗进发。34中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球已上市RDC药物分析 Pluvicto 诺华的Pluvicto是首款用于治疗mCRPC患者的靶向放射性药物，该产品2022年全球销售额为2.71亿美元，2023年前三季度全球销售额为7.07亿美元，预计全球销售峰值超30亿美元34Pluvicto全球年销售额Pluvicto已取得商业化成功，上市首年全球销售额为2.71亿美元，次年继续放量，2023年前三季度全球销售额为7.07亿美元。Pluvicto上市后面临的主要问题是产能，诺华已经在生产方面加大布局，预计2023全年全球销售额超过10亿美元。来源：FDA、公司年报、Novartis R&D Investor Event Presentation报告、文献检索，沙利文分析7.07亿美元Pluvicto2023前三季度全球销售额Pluvicto全球销售额，2022Q1-2023Q3百万美元2402562022Q12022Q22022Q32022Q42023Q12023Q22023Q32022年合计2.71亿美元2023年前三季度合计7.07亿美元Pluvicto计划开展的关键性III期临床试验原位前列腺癌nmCRPCmCRPC一线mCRPC二线及以上生物化学复发OMPCmHSPCVISION1PSMAfore2PSMAddition3PSMA-DC4Pluvicto预计全球销售峰值伴随着销售额提升，诺华也在不断推进其临床试验进展，目前在计划开展的关键性III期临床试验将有望进一步推动Pluvicto成为患者治疗的更前线选择，进而拓宽产品的适用人群，提升未来产品销售额。根据诺华预计，Pluvicto未来全球销售峰值将超过30亿美元。30亿美元Pluvicto预计全球销售峰值注释：OMPS 寡转移性前列腺癌；nmCRPC 非转移性去势抵抗性前列腺癌；mHSPC 转移性激素敏感性前列腺癌35中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023来源：clinicaltrials、公司年报、National Cancer Registry(NCCR)、文献检索，沙利文分析诺华的Lutathera自上市已来，Lutathera全球销售额已从2018年的1.67亿美元增长至2022年的4.71亿美元，2023年前三季度全球销售额为4.58亿美元35Lutathera诺华的镥177Lu-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）于2017年9月获EMA批准上市，用于治疗不可切除或转移性、进展性、分化良好（G1及G2）、生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤成人患者，随后于2018年1月获FDA批准上市，目前该药物正在中国开展临床III期试验。全球神经内分泌肿瘤新发病例数已从2017年30.69万人增长到2020年32.29万人，预计到2025年全球神经内分泌肿瘤新发病例数将增长至33.79万人，到2030年全球神经内分泌肿瘤新发病例数预计达到35.16万人。Lutathera的获批基于一项关键III期临床试验（NETTER-1），结果显示，与高剂量长效奥曲肽相比，镥177Lu-氧奥曲肽未显着改善中位总生存期，尽管最终总生存期未达到统计学显著性，但镥177Lu-氧奥曲肽治疗与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，中位总生存期存在11.7个月的差异。中位总生存期的11.7个月差异可能被认为具有临床意义。长期随访期间未报告新的安全性信号。试验组镥177Lu-氧奥曲肽 奥曲肽对照组（N=100）奥曲肽有效性指标mOS(中位总生存期)48.0月36.3月试验组 VS 对照组:HR=0.84（95%CI，0.60-1.17），P=0.30安全性指标TRAE(grade 3)3%无NETTER-1临床试验结果4.71亿美元Lutathera2022年全球销售额全球神经内分泌肿瘤新发病例数，2017-2030E千人Lutathera全球销售额，2018-2023前三季度百万美元306.9322.9337.9351.6201720202025E2030E54792020202120222023前三季度4.58亿美元Lutathera2023年前三季度全球销售额全球已上市RDC药物分析 Lutathera 人群特征：患者年龄在 18 岁及以上，患有局部晚期或转移性、分化良好、生长抑素受体阳性的中肠神经内分泌肿瘤（卡诺夫斯基体能状态评分 60）并且在固定剂量长效奥曲肽治疗后疾病进展入组（N=231）36中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球RDC新药在研管线分析 36截至2023年10月，全球126款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，其中61款RDC新药用于诊断、65款RDC新药用于治疗来源：clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析全球RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线截至2023年10月，全球126款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，其中61款RDC新药用于诊断、65款RDC新药用于治疗。诊断用RDC新药：整体处于早期研发阶段，其中，Evergreen Theragnostics公司的针对神经内分泌肿瘤（PET显像）的产品镓68Ga-DOTATOC-EVG-001已向FDA申请上市。治疗用RDC新药：整体处于早期研发阶段，其中，Y-mAbs Therapeutics公司的针对神经母细胞瘤的产品碘131I-Omburtamab已于2021年和2022年向EMA和FDA申请上市，该产品通过将碘131I与靶向B7-H3抗体Omburtamab结合，可以在杀死癌细胞的同时，降低对健康细胞的毒性，后续EMA和FDA拒绝了这一申请，该产品目前就室管膜瘤、髓母细胞瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、腹膜癌正在开展临床II期试验，针对中枢神经系统肿瘤、软脑膜癌病正在开展临床I期试验。全球RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线，按诊断/治疗和研发阶段拆分按药物品种统计，研发阶段为全球最高状态诊断用放射性药物治疗用放射性药物6165申请上市临床III期临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期126款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段中国RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线截至2023年10月，中国31款RDC新药处于临床试验阶段，其中23款RDC新药用于诊断，8款RDC新药用于治疗。31款RDC新药中的5款药物在CDE注册开展临床试验，其他26款药物医院/企业联合医院开展的IIT(Investigator-Initiated Clinical Trial)试验。中国RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线，按诊断/治疗和研发阶段拆分按药物品种统计，研发阶段为中国最高状态诊断用放射性药物治疗用放射性药物238临床III期临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期37中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球RDC新药在研管线分析 诊断用 37截至2023年10月，全球61款诊断用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，常用的核素包括68Ga、99mTc、89Zr等全球诊断用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)概览在研的61款诊断用RDC新药中，常用的核素包括68Ga、99mTc、89Zr等，针对HER2（乳腺癌）、FAP-（乳腺癌、胰腺癌、肺癌）、PSMA（前列腺癌）、SSTR（神经内分泌肿瘤）靶点布局较多。目前，已有13款药物布局了乳腺癌这一适应症，其中10款药物靶点为HER2。9款药物布局了前列腺癌这一适应症，其中7款药物靶点为PSMA。全球诊断用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、按研发阶段拆分按药物品种统计，研发阶段为最高状态全球诊断用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、按核素种类拆分按药物品种统计全球诊断用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、热门靶点1布局（未穷尽）按药物品种统计全球诊断用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、热门适应症布局（未穷尽）存在一种药物针对多个适应症开展的情况107733HER2FAP-PSMASSTR2PD-L11.6%(1)8.2%(5)9.8%(6)19.7%(12)6.6%(4)54.1%(33)34.4%(21)24.6%(15)19.7%(12)9.8%(6)11.5%(7)申请上市临床III期临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期68Ga99mTc89Zr18F其他139444乳腺癌前列腺癌肺癌肾癌胰腺癌来源：clinicaltrials（统计截至2023.10），沙利文分析注释1：诊断用RDC新药靶点还包括CA9、CXCR4、CA19-9、CD22、CD38、CD8、CLDN-18.2、EGFR、FGFR3、FPPS|PTPRS、GRPR、Integrin v3、Integrin v3|FAP-、LAG3、PSMA|4-1BB|Albumin、SOD1、SSTR、STEAP1、VCAM1、MUC5AC，同一靶点布局药物少于2种，未显示在图表中61款全球诊断用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段38中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球RDC新药在研管线分析 治疗用 38截至2023年10月，全球65款治疗用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，常用的核素包括177Lu、225Ac等全球治疗用RDC新药概览在研的65款治疗用RDC新药中，常用的核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等，针对、SSTR/SSTR2、PSMA靶点布局较多，热门适应症包括前列腺癌、神经内分泌肿瘤、白血病，分别已有11款、11款、6款放射性药物进行相关布局。全球治疗用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、按研发阶段拆分按药物品种统计，研发阶段为最高状态全球治疗用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、按核素种类拆分按药物品种统计全球治疗用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、热门靶点1布局（未穷尽）按药物品种统计全球治疗用RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)在研管线、热门适应症布局（未穷尽）存在一种药物针对多个适应症开展的情况1.5%(1)9.2%(6)0.0%(0)20.0%(13)20.0%(13)49.2%(32)申请上市临床III期临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期38.5%(25)13.8%(9)10.8%(7)9.2%(6)27.7%(18)177Lu225Ac131l90Y其他11116前列腺癌神经内分泌肿瘤白血病来源：clinicaltrials（统计截至2023.10），沙利文分析65款全球治疗用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段87553333PSMASSTRFAP-SSTR2CA9CD38CD45HER2注释1：治疗用RDC新药靶点还包括B7-H3、CEACAM5、IL2RA、Amyloid、CCKBR、CD22、CD33、CD37、CDH3、CEACAM1、FUT3、GD2、GRPR、IGF1R、KLK2、LAT1、MSLN、NTSR1、PD-L1，同一靶点布局药物少于2种，未显示在图表中39中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023全球治疗用RDC新药在研管线适应症分析 前列腺癌 39随着诺华的Pluvicto上市，目前已有11款药物布局前列腺癌这一适应症，其中5款药物靶向PSMA，核素为177Lu来源：ACS、NCCR、clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析前列腺癌前列腺癌是发生在前列腺的上皮恶性肿瘤，前列腺癌晚期多发生骨和淋巴结转移，出现骨和/或盆腔外淋巴结的转移，即为转移性前列腺癌。转移性前列腺癌的标准治疗方法是雄激素剥夺治疗（Androgen deprivation treatment，ADT），可有效减轻肿瘤负荷，提高患者生活质量。几乎所有患者在1824个月的ADT治疗后，都会逐渐演变为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostatecancer，CRPC），其中86%的CRPC最终转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）。在前列腺癌的治疗中，放射性药物是一种常用的治疗方式，其应用广泛并且取得了一定的疗效。放射性药物通过释放射线来杀死癌细胞，避免了手术带来的创伤和副作用，并且可以局部靶向治疗，减少对健康组织的损伤，其应用优势在于操作简便、疗效显著。在治疗用RDC在研管线中，已有11款药物布局了前列腺癌这一适应症，其中Point Biopharma的PNT2002和Telix、远大医药、BZL Biologics、Atlab Pharma的镥177Lu罗索帕妥单抗研发进展较快，已经进入临床III期试验。治疗前列腺癌的在研RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)通用名公司靶点核素适应症适应症状态镥177Lu罗索帕妥单抗Telix Pharmaceuticals、远大医药、BZL Biologics、Atlab PharmaPSMA177Lu去势抵抗性前列腺癌、前列腺癌临床III期PNT2002Point Biopharma、Scintomics、礼来制药PSMA177Lu去势抵抗性前列腺癌、前列腺癌临床III期临床II期64Cu-DOTA-TLX592Telix PharmaceuticalsPSMA64Cu前列腺癌临床II期镥177Lu-HTK03170BC Cancer AgencyPSMA177Lu去势抵抗性前列腺癌临床I/II期Rosopatamab-225AcConvergent TherapeuticsPSMA225Ac去势抵抗性前列腺癌临床I/II期锕225Ac-FPI-2059Fusion Pharmaceuticals、益普生制药NTSR1225Ac前列腺神经内分泌肿瘤临床I期铅212Pb-DOTAM-GRPR1Orano MedGRPR212Pb前列腺癌临床I期JNJ-69086420强生制药KLK2225Ac去势抵抗性前列腺癌临床I期CTT1403Cancer Targeted TechnologyPSMA177Lu去势抵抗性前列腺癌临床I期BAY 2315497拜耳医药、Lantheus Holdings、Progenics PharmaceuticalsPSMA227Th去势抵抗性前列腺癌、前列腺癌临床I期177Lu-DOTA-IAB2MAImaginAbPSMA177Lu前列腺癌临床I期145.15万人2021年全球前列腺癌新发病例数40中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202340随着诺华的Lutathera上市，目前已有11款药物布局神经内分泌肿瘤这一适应症，其中6款药物靶向SSTR/SSTR2，核素为177Lu来源：clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析注释1：RDC新药包括创新药和改良型新药神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以胃肠胰腺神经内分泌肿瘤最为常见。约80%的神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），这些受体可以特异性地以生长抑素肽类似物（DOTATOC依度曲肽/DOTATATE氧奥曲肽)为靶标，连接用于诊断和治疗的核素，如诺华的镓68Ga-依度曲肽和镓68Ga-氧奥曲肽靶向SSTR2分别用于胃肠胰神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤的PET显像，镥177Lu-氧奥曲肽靶向SSTR2用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤。在治疗用RDC在研管线中，已有11款药物布局了神经内分泌肿瘤这一适应症，目前先通医药的镥177Lu-氧奥曲肽，Isotope Technologies Munich、远大医药、DuChemBio的镥177Lu-依度曲肽-ITM-11，Point Biopharma、CanProbe、礼来制药的镥177Lu-氧奥曲肽-PNT2003研发进展较快，进入临床III期试验。治疗神经内分泌肿瘤的在研RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)通用名公司靶点核素适应症适应症状态镥177Lu-氧奥曲肽北京先通国际医药SSTR2177Lu胃肠胰神经内分泌肿瘤临床III期镥177Lu-依度曲肽-ITM-11Isotope Technologies Munich、远大医药、DuChemBioSSTR177Lu胃肠胰神经内分泌肿瘤临床III期镥177Lu-氧奥曲肽-PNT2003Point Biopharma、CanProbe、礼来制药SSTR177Lu神经内分泌肿瘤临床III期铅212Pb-DotamtateRadioMedix、Orano MedSSTR212Pb神经内分泌肿瘤临床II期212PbVMT-NETViewpoint Molecular TargetingSSTR2212Pb神经内分泌肿瘤临床I/II期锕225Ac-FAP-22863B Pharmaceuticals、Clovis Oncology、诺华制药、Hoag Memorial HospitalPresbyterianFAP-225Ac神经内分泌肿瘤临床I期161Tb-DOTA-LM3The University Hospital of Basel、PaulScherrer InstituteSSTR2161Tb神经内分泌肿瘤临床I期177Lu-DOTA-EB-TATEMolecular Targeting Technologies、中国医学科学院北京协和医院、National Institute for Health ResearchSSTR177Lu神经内分泌肿瘤临床I期177Lu-DOTA-LM3Zentralklinik Bad BerkaSSTR177Lu神经内分泌肿瘤临床I期161Tb-DOTATOCZentralklinik Bad BerkaSSTR161Tb神经内分泌肿瘤临床I期EBTATEMolecular Targeting TechnologiesSSTR2177Lu神经内分泌肿瘤临床I期32.29万人2020年全球神经内分泌肿瘤新发病例数全球治疗用RDC新药在研管线适应症分析神经内分泌肿瘤41中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202341在治疗用RDC在研管线中，已有6款药物布局了白血病这一适应症领域，部分在研药物展现出良好的临床治疗效果来源：clinicaltrials（统计截至2023.10.06），沙利文分析注释1：RDC新药包括创新药和改良型新药白血病急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其生物学特征多样而临床异质性很大，通常以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL主要分为两类，B淋巴细胞白血病（B-ALL）和T淋巴细胞白血病（T-ALL）。在成人中，大约75%是B-ALL，其余是T-ALL。急性髓性白血病（AML）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，其特征是骨髓和外周血中原始细胞和幼年细胞的异常增殖。全球白血病的新发病例数从2017年的42.86万人增长到2021年的48.27万人，预计未来全球白血病新发病例数持续增长，在2025年将达51.68万人，预计2030年全球白血病新发病例数将达56.06万人。在治疗用RDC在研管线中，已有6款药物布局了白血病这一适应症，其中Actinium Pharmaceuticals的碘131I-Apamistamab研发进展较快，该产品通过将靶向CD45的单抗与碘131I连接，将碘131I携带至骨髓，在杀死患者的癌细胞和骨髓细胞的同时，避免辐射对健康组织的副作用，该药物已完成针对急性髓系白血病的临床III期试验，NCT02665065临床试验结果显示，碘131I-Apamistamab 组（试验组）中22%患者达到了骨髓移植术后6个月的持久完全缓解(CR)，而常规治疗组（对照组）为0%。在使用碘131I-Apamistamab达到6个月持久完全缓解的患者中，1年生存期为92%，2年生存期为60%，中位总生存期(OS)尚未达到。碘131I-Apamistamab显著改善无事件生存期(EFS)，耐受性良好，具有良好的安全性，其败血症率比对照组低4倍。48.27万人2021年全球白血病新发病例数治疗白血病的在研RDC新药(包括创新药、改良型新药，不包括仿制药)通用名公司靶点核素适应症适应症状态碘131I-ApamistamabActinium Pharmaceuticals、Fred Hutchinson Cancer Research Center、ImmedicaCD45131I急性髓系白血病临床III期B细胞急性淋巴细胞白血病临床I期CLR 131Cellectar Biosciences/131I华氏巨球蛋白血症临床II期Y90-MOAB-BW 250/183美国国家癌症研究所CEACAM190Y白血病临床II期131I-BC8Fred Hutchinson Cancer Research CenterCD45131I急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病临床II期锕225Ac-林妥珠单抗Actinium PharmaceuticalsCD33225Ac急性髓系白血病临床I/II期钇90Y-DOTA-巴利昔单抗City of HopeIL2RA90Y急性白血病临床I期全球治疗用RDC新药在研管线适应症分析 白血病 4203第四章中国放射性药物市场现状中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202343中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023随着核医学的发展，中国放射性药物市场规模在2021年后迎来快速增长，并预计将在未来10年持续保持高速增长态势中国放射性药物市场规模来源：沙利文分析中国放射性药物市场规模预计在2030年将进一步扩大至260亿元人民币在临床上，放射性药物目前不论是诊断、治疗还是诊疗一体化用药，都有相应药物获批，这使得放射性药物的临床使用范围极广，除了用于癌症的诊疗之外，目前放射性药物在临床上主要应用诊断及治疗的疾病包括冠心病、前列腺癌、神经内分泌瘤、阿尔兹海默症等，同时也有更多的创新性放射性药物正在临床试验过程中，未来上市将进一步扩大放射性药物的市场。2017年，中国显像诊断和治疗用放射性药物市场规模为22亿元人民币，截止到2021年，市场规模已经增加至30亿元人民币，复合年增长率达到了9.0%。尽管在2020年到2022年期间因为受到疫情的影响，导致医院整体市场规模复合年增长率较低，但是销售上升趋于稳定。随着疫情的离开，以及中国放射性药物领域政策规划的推动，放射性药物的市场规模仍将在后续保持稳定增长趋势。预计2021年至2025年期间，中国显像诊断和治疗用放射性药物市场规模将达到32.4%的年复合增长率，预计2025年市场规模将达到93亿元人民币；而在2025年至2030年期间，中国显像诊断和治疗用放射性药物市场规模仍以平稳较高的复合年增长率继续扩大，期间复合年增长率将达到22.7%，预计到2030年，市场规模将进一步增加至260亿元人民币。而与放射性药物相关的核医学设备市场也将在这一过程中迎来进一步增长，中国核医疗设备市场规模（包括放疗设备）预计在2021年至2025年期间维持15.3%的复合年增长率，2025年至2030年维持10.3%的复合年增长率，市场规模也将在2030年达到256亿元人民币。432.22.32.62.63.03.85.06.89.312.415.819.322.726.02002020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E 9.0% 32.4% 22.7%中国显像诊断及治疗用放射性药物市场规模，2017-2030E十亿人民币44中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023来源：文献检索、NMPA，沙利文分析44氟18F及其标记化合物氟的化学性质活泼，取代化合物分子中的氢后，化合物的生物学性质变化不大，因此，可用氟18F取代药物中的氢用于正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography，PET)诊断应用。氟18F通常由回旋加速器生产，其半衰期为110分钟，较其他正电子核素半衰期长，有利于标记较复杂化合物及临床应用。在24款诊断用上市产品中，氟18F脱氧葡糖布局企业最多。氟18F脱氧葡糖与天然葡萄糖（Glu）的结构十分相似，也可以经葡萄糖转运蛋白主动运输进入细胞膜，而后在已糖磷酸激酶作用下磷酸化生成2-氟18F-6-磷酸-脱氧葡萄糖。但与Glu相比，其不能进一步在异构酶的作用下继续代谢，同时由于其带有负电荷不能自由通过细胞膜，只能滞留在细胞内，因此其可以使葡萄糖代谢旺盛的组织或器官（如肿瘤、脑灰质和心肌）显影。作为最重要的PET诊断剂之一，其已广泛用于肿瘤、中枢神经系统疾病和心脏疾病的诊断，如肿瘤PET显像：评估疑似或确诊病例肿瘤的恶性程度、冠状动脉疾病和左心室功能不全PET显像：与其他心肌灌注显像联用,评估左心室的心肌活性与心肌收缩功能的可恢复性、确定与不正常葡糖代谢相关的癫痫病人的癫痫病灶等。除氟18F脱氧葡糖外，氟18F标记化合物还包括1款氟18F比他班。先通医药的氟18F比他班于2023年9月获NMPA批准上市，用于阿尔兹海默病诊断（PET显像）。近年来，放射性药物在阿尔兹海默症诊断中的应用越来越受到重视。例如，PET和SPECT等核医学检查技术能够用于阿尔兹海默症的诊断和病情评估，其中，通过PET测量血浆和脑脊液中的淀粉样蛋白和Tau蛋白可以用来诊断阿尔兹海默症，侵入性低、灵敏度高，对阿尔兹海默症早筛有着重要的意义。中国已上市放射性药物分析 氟18F及其标记化合物通用名公司适应症批准日期2022医保目录氟18F比他班北京先通国际医药阿尔兹海默病（PET显像）2023.09非医保氟18F脱氧葡糖北京善为正子医药肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2022.08非医保氟18F脱氧葡糖江苏华益科技肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2019.06非医保氟18F脱氧葡糖烟台东诚药业肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2019.06非医保氟18F脱氧葡糖原子高科肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2005.01非医保氟18F脱氧葡糖上海原子科兴药业肿瘤、冠心病、神经精神类疾病（PET显像）2005.01非医保中国已上市的氟18F及其标记化合物45中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023锝99mTc及其标记化合物核医学诊断最常用的类型是单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission ComputedTomography，SPECT)，其优点是可以拍摄解剖结构的图像，还可以显示诸如血流之类的生物活动。该技术使用由放射性同位素直接发射并由伽马相机检测的射线，最常见的同位素是锝99mTc。目前，使用99mTc作为放射性示踪剂，可用于诊断脑、心肌、甲状腺、肺、肝、胆囊、肾、骨骼、血液和肿瘤等疾病。锝99mTc半衰期是6小时，平均射线能量为140keV，此半衰期足够检查代谢过程，同时保持患者暴露的总辐射量较低，而从放射性同位素生产基地运输到医疗机构又成为很大的问题，当前的解决方案是先制造半衰期更长的前体99Mo（半衰期为2.7天），然后根据需要生产锝99mTc。从99Mo-99mTc发生器用生理盐水淋洗得到的99mTc的化学形式是高锝99mTc酸钠，其可用于甲状腺显像、脑显像、唾液腺显像、异位胃粘膜显像及制备含锝99mTc放射性药物。高锝99mTc酸自身较稳定，为了标记，通常需要用还原剂将 7价的99mTc将其还原成99mTc的 3、 4、 5等低价态的99mTc才能制备成放射性药物，常用的还原剂为氯化亚锡。目前市售的99mTc配套药盒，是将除99mTc以外的一切材料，包括被标记化合物、还原剂、络合剂等组装在密封瓶内，需要时加入99mTc新鲜淋洗液，待反应完毕即可使用。例如，锝99mTc双半胱乙酯成份为还原的锝99mTc与配体比西酯形成的中性络合物，锝99mTc双半胱乙酯采用配体交换法制备，比西酯、亚锡葡庚糖酸钠及洗脱用氯化钠需在制备前从冰箱中取出，放置至室温，制成锝99mTc葡庚糖酸盐后，必须立即全部转移注入到比西酯瓶中。锝99mTc双半胱乙酯静脉注射后，能穿透血脑屏障，其脑内摄取正比于局部血流量，用于脑血管性疾病显像。在27款诊断用上市产品中，17款产品为锝99mTc及其标记化合物，其中锝99mTc双半胱乙酯布局企业最多，共有4家。来源：文献检索、NMPA，沙利文分析45中国已上市放射性药物分析 锝99mTc及其标记化合物中国已上市的锝99mTc双半胱乙酯通用名公司适应症批准日期2022医保目录锝99mTc双半胱乙酯上海原子科兴药业脑血管性疾病（显像）1999.01非医保锝99mTc双半胱乙酯原子高科脑血管性疾病（显像）1997.01非医保锝99mTc双半胱乙酯广东希埃医药脑血管性疾病（显像）1997.01非医保锝99mTc双半胱乙酯上海欣科医药脑血管性疾病（显像）1997.01非医保46中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023来源：文献检索、NMPA，沙利文分析46中国已上市放射性药物分析 碘125I密封籽源中国已上市的碘125I密封籽源碘125I密封籽源碘125I是元素碘的一种放射性同位素，半衰期较长，为59天。125I粒子植入治疗技术已被广泛应用各种恶性肿瘤的综合治疗中。125I粒子植入治疗是通过放射线干扰肿瘤细胞DNA合成，诱导细胞凋亡，从而起到治疗肿瘤的目的。碘125I密封籽源是通过物理或化学方法把125I粒子吸附在银针表面，之后将银针封装在钛制细管中，得到的微型放射源。碘125I密封籽源可通过18号注射针经皮植入或手术中放置于肿瘤内达到治疗目的。碘125I密封籽源适用于治疗浅表、胸腹腔内的肿瘤，如头颈部肿瘤、肺癌、胰腺癌、早期前列腺肿瘤；也适用于治疗不能切除的、局部的、生长缓慢的、对放射线低度或中度敏感的肿瘤；还适用于治疗经放射线外照射治疗残留的肿瘤以及复发的肿瘤。在15款治疗用上市产品中，碘125I密封籽源布局企业最多，共6家。通用名公司适应症批准日期2022医保目录碘125I密封籽源天津赛德生物制药前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2021.05乙类碘125I密封籽源深圳拉尔文生物工程前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2015.05乙类碘125I密封籽源北京智博高科生物前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2008.01乙类碘125I密封籽源成都云克药业前列腺癌、胰腺癌、肺癌,头颈癌2004.01乙类碘125I密封籽源原子高科前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2004.01乙类碘125I密封籽源宁波君安药业前列腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌2004.01乙类47中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023氯化锶89Sr肿瘤骨转移属于晚期病变，以姑息性治疗为主，治疗目标主要包括三个方面：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量;预防和治疗骨相关不良事件;控制肿瘤进展，延长生存期。临床多采用综合性治疗，包括：手术、放疗、药物(双膦酸盐、止痛药、激素、化疗药物等)和放射性核素治疗。氯化锶89Sr为转移癌性骨痛的治疗剂，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发骨转移所致骨痛的缓解。前列腺癌患者中晚期患者约占30%，其中约有85%晚期前列腺癌男性最终会出现骨转移。最常受影响的骨骼是脊柱、臀部和肋骨。乳腺癌患者中约55%患者为晚期患者，其中约有70%的患者出现骨转移。氯化锶89Sr是一种纯放射剂，最大射线能量为1.46MeV。体内生物半衰期为50.5天，组织中氯化锶89Sr射线最大穿透能力为0.8cm。锶89Sr是一个亲骨性核素，锶与钙同族，进入体内后同钙一样参与骨矿物质的代谢过程。静脉注射后，89Sr可以浓集在病变骨中，在原发性骨肿瘤和转移灶部位的积累量较正常骨组织高，骨转移灶吸收量至少为骨髓吸收量的10倍。与正常骨组织比较，氯化锶89Sr在转移部位的保留时间也较长，比89Sr半衰期长，给药3个月后全身保留量在1088%之间，体内放射性核素的保留量与骨转移程度高度相关，氯化锶89Sr发射射线产生的电离辐射效应，抑制和杀灭肿瘤细胞，缩小病灶，起到良好的镇痛作用。在15款治疗用上市产品中，氯化锶89Sr布局企业共5家。来源：文献检索、NMPA，沙利文分析47中国已上市放射性药物分析 氯化锶89Sr中国已上市的氯化锶89Sr通用名公司适应症批准日期2022医保目录氯化锶89Sr成都欣科医药肿瘤骨转移痛2023.03乙类氯化锶89Sr宁波君安药业肿瘤骨转移痛2012.01乙类氯化锶89SrGE Healthcare肿瘤骨转移痛2009.09乙类氯化锶89Sr成都中核高通同位素肿瘤骨转移痛2008.01乙类氯化锶89Sr上海原子科兴药业肿瘤骨转移痛2004.01乙类48中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023氯化镭223Ra233Ra是镭的一种同位素，半衰期为11.4天。氯化镭223Ra是一种发射粒子的放射性治疗药物，233Ra可模拟钙，在骨转换增强（如骨转移）的区域与骨矿物质羟磷灰石形成复合物，发射粒子所生成的高线性能量转移（80KeV/m）可导致邻近细胞 DNA 的双链断裂，在骨转移灶产生抗肿瘤作用。氯化镭223Ra小于100微米（小于10个细胞直径），对周围正常组织的损害有限。拜耳的氯化镭223Ra于2013年5月、2013年11月、2016年3月、2020年8月分别获FDA、EMA、PMDA、NMPA批准上市，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者。CRPC患者中最常见的癌症扩散位点是骨骼，接近90%的患者可通过影像学检测到骨转移。骨转移严重威胁患者的预后和生活质量，大约50%前列腺癌骨转移患者在30个月内死于前列腺癌，80%患者在5年内死亡。晚期CRPC 治疗的重要考量是预防和/或缓解骨转移会导致严重的后遗症。如前文所述，氯化锶89Sr用于治疗前列腺癌骨转移疼痛，然而与发射粒子的233Ra不同，发射粒子氯化锶89Sr并未观察到生存获益，只能用作姑息治疗。氯化镭223Ra是目前唯一可以改善伴骨转移的CRPC患者生存的核素治疗药物。氯化镭223Ra的获批基于一项关键III期临床试验（ALSYMPCA），结果显示，氯化镭223Ra组相较于安慰剂组可改善化疗失败或者无法耐受化疗的mCRPC骨转移患者的总生存时间（14.9个月比11.3个月），且与安慰剂组相比，氯化镭223Ra组中发生与治疗相关的所有等级的不良事件的患者比例更低。来源：文献检索、NMPA，沙利文分析48中国已上市放射性药物分析 氯化镭223Ra试验组氯化镭223Ra对照组安慰剂有效性指标mOS(中位总生存期)14.9月11.3月试验组 VS 对照组:风险比=0.70（95%CI，0.58-0.83），P0.001安全性指标AE93(grade 3/4)56b%SAE 47(由于不良事件停止治疗)16!%患者入组（N=921）氯化镭223Ra关键临床试验结果（NCT00699751，ALSYMPCA）49中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202349钇90Y树脂微球TACE(transcatheter arterial chemoembolization)全称经导管动脉化疗栓塞术。TACE目前作为中晚期肝细胞癌首选的姑息性治疗方法，微球现已成为主要的栓塞材料。根据微球的性质和作用，可以分为单纯微球和载药微球两类。单纯微球主要通过栓塞肿瘤供血血管，达到诱导肿瘤缺血坏死的效果。载药微球的栓塞材料能够吸附、携带化疗药物，一方面栓塞肿瘤供血动脉，另一方面让化疗药物更长时间更高浓度精准作用于肿瘤内部。载药微球可以分为载药释放微球和放射性微球两类，放射性微球以钇90Y为主要载体。钇90Y为较理想的治疗用放射性核素，具有能量高、半衰期短、发射纯射线、组织穿透距离短等特性，对肿瘤产生强大的局部控制力。Sirtex的钇90Y树脂微球最早于2002年获EMA和FDA批准上市，用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移(mCRC)患者。2021年全球有192.80万结直肠癌新发病例，位于肿瘤新发第3位；94.28万人死于结直肠癌，位于肿瘤死亡第2位；中国有42.67万结直肠癌新发病例，位于肿瘤新发第3位，22.63万人死于结直肠癌，位于肿瘤死亡第5位。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一，约有15%-25%结直肠癌患者在确诊时已经出现肝转移，此外，还有15-25%的患者在结直肠癌原发灶根治手术后发生肝转移，其中绝大多数（80-90%）的肝转移灶无法进行根治性切除，结直肠癌肝转移且无法切除的患者5年生存率小于5%。钇90Y树脂微球可以与化疗方案联用使患者肝转移灶达到可手术切除的状态；对于化疗失败或不耐受的患者，单独使用钇90Y树脂微球也能够显著延长生存期。2018年，远大医药收购Sirtex，引进了钇90Y树脂微球，该产品于2022年获NMPA批准上市。中国经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移(mCRC)患者人数从2017年的6.20万人增长至2021的7.01万人，预计将于2025年增长到7.94万人，将于2030年增长到9.12万人。来源：文献检索、National Cancer Registry(NCCR)、International Agency for Research on Cancer(IARC)、公司官网，沙利文分析中国经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移(mCRC)患者人数，2017-2030E千人中国已上市放射性药物分析 钇90Y树脂微球62.063.966.068.070.172.374.677.079.481.683.986.388.791.22002020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E50中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202350碘131I化钠诊断基本原理：131I全身显像，是诊断甲状腺癌远处转移的高灵敏检查。一般在服用131I之后的第七天与三个月后做SPECT全身显像，如果发现弥漫性放射性摄取131I，提示甲状腺癌弥漫性转移或甲状腺癌根治术后残留。治疗基本原理：放射性核素标记的药物引导性的与病灶结合，利用放射性核素发射出的或射线作用于病灶，达到治疗目的。由于或射线在体内的有效射程很短，不会对病灶周围正常组织以及周围环境造成明显损害。目前131I主要用于治疗以下疾病：甲状腺功能亢进的131I治疗：碘元素是甲状腺合成甲状腺激素进程中的必要原料，放射性碘和稳定性碘具有相同的生理生化特性，因此甲状腺组织同样对放射性碘有高度的吸收和浓集能力。大量浓聚的放射性碘使甲状腺受到辐射作用，部分甲状腺组织被破坏，甲状腺激素生成减少，使甲亢缓解或治愈。而对甲状腺周围组织和器官影响很少或基本不受影响。131I治疗甲亢适应范围广，方法简便，安全有效，并发症少，为部分西方国家治疗甲亢的首选方法。分化型甲状腺癌转移灶的治疗：甲状腺癌按病理分型有乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、混合癌及未分化癌等，其中乳头状癌和滤泡状癌称为分化型甲状腺癌。由于分化较好，具备部分正常甲状腺细胞摄取碘的能力，可以采用放射性碘131I治疗。131I口服23小时后吸收入血，被甲状腺大量吸收后，131I衰变时能发射出粒子，粒子通过电离作用破坏甲状腺细胞。由于粒子在甲状腺内的平均射程只有1mm2mm，能选择性的破坏甲状腺腺泡上皮而不影响邻近组织，甲状腺组织受到长时间集中照射，其腺体被破坏后逐渐坏死，从而达到彻底清除残留少量甲状腺组织的目的。肿瘤骨转移的治疗：放射性核素标记药物直接在骨骼的转移病灶上形成沉淀，利用放射性核素发射出的射线消除水肿，抑制肿瘤发展。目前，碘131I化钠共有3家企业/研究机构布局，中国工程物理研究院核物理与化学研究所核成都中核高通同位素的碘131I化钠为口服液体制剂，原子高科的碘131I化钠为口服液体制剂和普通胶囊剂。中国已上市放射性药物分析 碘131I化钠中国已上市的碘131I化钠来源：文献检索、NMPA，沙利文分析通用名公司适应症批准日期2022医保目录碘131I化钠中国工程物理研究院核物理与化学研究所诊断和治疗甲状腺疾病2004.04乙类碘131I化钠成都中核高通同位素诊断和治疗甲状腺疾病1998.01乙类碘131I化钠原子高科诊断和治疗甲状腺疾病1990.01乙类51中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物市场发展驱动因素来源：沙利文分析51人口老龄化带来核医学诊疗需求增加根据国家统计局数据，2022年，我国65岁以上老年人口已攀升至2.1亿，占我国人口的14.8%，预计未来老年人口将呈持续增长态势。中国人口老龄化带来多种年龄相关疾病发病率上升，尤其是恶性肿瘤发病率提高，带来大量诊疗需求。在肿瘤诊疗领域，核医学检查对于肿瘤疾病的诊断有较强的不可替代性，由于中国庞大的人口基数加上老龄化进程，使得肿瘤等疾病相关诊断需求明显提升。核医学科室和专业人员增长2017年到2021年，中国人均医疗卫生花费从3,756.7元增长至5,440.0元，复合年增长率为9.7%。随着居民健康意识和医疗卫生支出水平的提升，健康诊疗需求也将不断增加。在这些背景下，医院核医学诊疗科室和相关专业也在迅速增加，根据中华医学会核医学分会发布的2020年全国核医学现状普查调查结果简报显示，截至 2019 年 12 月 31 日，全国从事核医学专业相关的科（室）达到 1148 个，相比 2017 年增加 23.8%；共有 12578 人从事核医学相关工作，相比 2017 年增加 38.4%；影像医学与核医学专业博士生导师128人、硕士生导师376人;在读博士生302人，硕士生961人，提升了核医学在临床诊疗中的渗透率。政府政策支持推动中国放射性药物市场发展2011年科技部、卫生部等主管机构联合制定发布的医学科技发展“十二五”规划中就提出重点开发3050项疾病的综合治疗方法和新型诊疗技术；2016年中央国务院发的的“健康中国2030“规划纲要中提出推进医疗装备产业包括诊断检验设备、加大医用同位素发展，并在2025年提出启动实施12座医用同位素生产反应堆建设，推动扭转医药同位素供应受制于人的基本局面；2021年，由国家原子能机构联合科技部、公安部、生态环境部、国家药品监督管理局等7部门联合发布医用同位素中长期发展规划（20212035年）中提出，要建立稳定自主的医用同位素供给保障体系。这些政策和举措极大地推动了核医学领域的发展，有效加速放射性药物的研发和推动。在密集出台的政策中，核医学审批流程也在不断优化，政策环境的改善将推动核医学相关诊疗产品的上市，推动放射性药物市场规模进一步扩大。创新性放射性药物的上市以及临床应用范围逐渐扩大近些年来，随着核医学技术的发展，相关创新性放射性药物的上市迅速激起资本市场的兴趣，诊疗一体化放射性药物的研发吸引更多企业研发和资本涌入。同时伴随着放射性药物上下游产业链的完善，创新性放射性药物研发进展也在加速。不仅仅是用于癌症治疗，放射性药物的临床应用范围也在不断扩大，包括心脑血管、神经、骨骼、内分泌、甲状腺等疾病，这进一步加速了放射性药物行业的市场繁荣和发展。5204第五章放射性药物行业监管及政策中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202353中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物产业市场监管及政策环境来源：政府官网，沙利文分析放射性药物受到多方面特殊监管2006年，我国发布医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定，旨在规范医疗机构对正电子放射性药品制备和使用，该规定一直沿用至今；2012年12月针对放射性药品特点，发布了GMP（2010年修订）的附录六：放射性药品，用于更好地规范企业生产放射性药品行为；2021年，八部委联合发布了医用同位素中长期发展规划（2021-2035年)，这是中国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件；2022年3月，根据国务院令752号对1989年国务院颁布的放射性药品管理办法进行了第3次修正，将其中企业生产许可、经营许可审批权限下放至省级，强化了省级机构监管责任，进一步推进“放管服”改革，优化营商环境。在经过一系列的重大事件及相关监管法规政策的发布，中国放射性药物行业正在迈入新的历史阶段。中国放射性药物监管是一个长期且不断完善的过程，近年来相关政策的密集出台和支持使得放射性药物产业有望迎来新增长53中国放射性药物市场政策及法规（1/3）政策和法规发布时间部门政策内容国家药监局关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见2023年4月国家食品药品监督管理局对临床急需的放射性药品上市许可申请给予优先审评审批，审评环节设立放射性药品专门通道，鼓励已在境内上市的境外生产放射性药品转移至境内生产等，推动放射性药品管理办法修订医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定2022年5月国家食品药品监督管理局中华人民共和国卫生部规范医疗机构正电子类放射性药品的制备和使用放射性药品管理办法2022年3月国务院由国务院国防科技工业主管部门审查更改为由所在省、自治区、直辖市国防科技工业主管部门审查；由国务院药品监督管理部门审核批准更改为由所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门审核批准医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）2021年6月国家原子能机构科技部公安部生态环境部交通运输部国家卫生健康委国家医疗保障局国家药品监督管理局中国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术取得突破，适时启动建设12座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应；到2035年，积极推动医用同位素出口放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则2021年2月国家药品监督管理局指导放射性体内诊断药物的非临床研发放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则2020年10月国家药品监督管理局指导放射性体内诊断药物的临床研发，提供可参考的技术标准国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019年版)2019年8月国家医保局，人力资源社会保障部更新后的目录调出了 Cr32PO4，其他放射性药物仍保留在内放射性药品管理办法2017年3月国务院允许经销商单独申请放射性药品经营许可证54中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023政策和法规发布时间部门政策内容国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)2017年2月人力资源社会保障部更新的目录包括99mTc 和标记化合物,89SrCl 注射剂,Na131I,125I 密封源和Cr32PO4.以前的医保目录不包含这些放射性药物高活度60Co密封放射源2016年11月中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局，国家标准化管理委员会规定了高活性60Co密封放射源的结构、技术要求、测试方法、检验规则、标志、检验证书、说明、包装、运输和贮存国务院关于印发“十三五”国家战略性新兴产业发展规划的通知2016年11月国务院支持非动态核技术的发展，包括精密医学的治疗设备，医用放射性同位素，中子射线照相法，放射线修饰等。促进核技术在医疗保健行业的应用国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见2016年3月国务院加快医疗设备的转型和升级，专注于研究开发高性能诊断、治疗医疗设备，包括核医学成像设备(PET-CT和PET-MRI)，图像引导放射治疗(IGRT)设备，质子重离子治疗设备等国家发展改革委关于实施增強制造业核心竞争力重大工程包的通知2015年7月国家发展和改革委员会增加政府支持并加强政策引导，优先研究开发医学成像设备(包括PET-CT和PET-MRI)中华人民共和国安全生产法2014年12月全国人民代表大会规定了危险物质的安全生产、运输、储存和销售国务院关于印发生物产业发展规划的通知2012年12月国务院优先开发高性能医学设备，包括医学成像，放射治疗，活检，IVD等。促进放射治疗中虚拟仿真，精确定位，智能反馈和光学成像的产业化国务院关于印发“十二五”国家战略性新兴产业发展规划的通知2012年7月国务院建立用于诊断和治疗的高性能医学成像设备的研发平台。加快核医学成像设备的开发，促进临床应用，提高国产创新产品在中国的市场份额密封放射源 一般要求和分级2010年3月中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局，国家标准化管理委员会建立密封放射源分类制度，规定了密封放射源的性质、要求、试验方法、标志和证书放射性物品安全运输管理条例2010年1月国务院规定了放射性物质运输的安全管理中国放射性药物政策历史沿革及主要事件（2/3）中国放射性药物产业市场监管及政策环境来源：政府官网，沙利文分析中国放射性药物监管是一个长期且不断完善的过程，近年来相关政策的密集出台和支持使得放射性药物产业有望迎来新增长5455中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023政策和法规发布时间部门政策内容放射性同位素与射线裝置安全许可管理办法2008年12月中华人民共和国环境保护部生产、销售和使用放射性同位素和辐射装置的单位，应当按照本章规定取得辐射安全许可证。生产放射性同位素，销售和使用I类放射源、I类辐射装置的单位，需由国务院环境保护主管部门核发许可证。规定以外的单位，许可证由省、自治区、直辖市人民政府环境保护主管部门经批准后分发放射诊疗管理規定2006年3月中华人民共和国卫生部医疗机构进行辐射诊断和治疗，应当向相应的卫生行政部门申请辐射诊断和治疗许可证。未经许可，医疗机构不得设立辐射诊断和治疗项目放射性同位素与射线装置安全和防护条例2005年12月国务院规定了在中国生产、销售、使用放射性同位素和射线设备的公司和机构的安全管理关于发布放射源分类办法的公告2005年12月中华人民共和国环境保护部根据国际原子能机构的规定以及对人们健康和环境的损害对放射源进行分类放射性物质安全运输规程2005年8月中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局，国家标准化管理委员会规定了放射性物质运输的安全要求中华人民共和国放射性污染防治法2003年10月全国人民代表大会规定了放射性污染防治的监督管理和程序放射性废物管理规定2003年4月中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局规定了放射性废物产生、收集、沉积、运输和储存的管理目标和基本要求密封放射源的泄露检验方法1996年8月中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局规定了密封放射源泄漏测试的方法和程序放射性药品管理办法1989年1月国务院放射性药品生产经营企业，应当符合药品管理法和放射防护基本卫生标准的规定，方可取得放射性药品生产企业许可证和放射性药品经营企业许可证).否则将无法生产或销售放射性药物。拥有放射性药物使用许可证的医疗机构方可有权购买和使用放射性药物。国家能源局负责放射性药物生产、供应和销售业务的统一管理中国放射性药物政策历史沿革及主要事件（3/3）中国放射性药物产业市场监管及政策环境来源：政府官网，沙利文分析中国放射性药物监管是一个长期且不断完善的过程，近年来相关政策的密集出台和支持使得放射性药物产业有望迎来新增长5556中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物研发、生产、经营环节监管中国放射性药物研发、生产和经营受到多部门监管中国放射性药物发展起始于20世纪50年代，为更好助推中国放射性药品发展，国家不断出台相关政策法规。放射性药物其生产原料具有放射性，因此其生产过程中首先需要考虑到对环境的影响，根据中华人民共和国放射性染防治法第二十九条、放射性同位素与射线装置安全许可管理办法第九条、第十条，以及放射性同位素与射线装置安全和防护条例第五条，放射性药物在生产研发的过程中，需要获取由生态环境主管部门出具的环境影响报告书/环境影响报告表及环评批复以及辐射安全许可证；同时研发生产过程中涉及到核素转让，需要根据放射性同位素与射线装置安全和防护条例第二十条，获得转入单位所在地省、自治区、直辖市人民政府生态环境主管部门的批准及备案；涉及到生产经营过程，根据放射性药品管理办法第八条、第十条、第十二条，需要同时获得药品监督管理部门审核以及征求国防科技工业主管部门意见后获得批准文号、上市许可，并经国防科技工业主管部门审查同意，药品监督管理部门审核批准获得放射性药品生产企业许可证 以及放射性药品经营企业许可证。放射性药物生产属于典型的开放性放射性生产活动，其监测对象繁多，涵盖面广泛，应开设控制区和监督区；同时有必要对核药厂辐射监测进行统一而规范的辐射监测方案设计，以达到安全生产和人员防护的目标。放射性药物的流通渠道较为单一，放射性药物的半衰期特性限制了物流的配送条件，所涉及的经管部门、政策、运输方式严格程度远超一般药物。有资质的企业通常直接与医院建立稳定的供应关系，在各地区的核药房配制放射性药物，以保证及时、准确地运送药品。各级药物监管部门应当加强监管，确保药物生产全过程完全符合法定要求。国家药品监督管理局放射性药物研究与评价重点实验室在建设中提出，通过建立放射性药物全过程控制的安全指标和放射性药品检测方法的标准化流程，实现对放射性药物生产使用全过程的可追溯，建立放射性药物制剂全生命周期控制的安全指标，支撑放射性药物领域的发展。由于放射性药物原料特殊性，因此在研发、生产和经营的过程中，需要接受多部门联合监管，中国已形成特色监管体系56中国放射性药物研发生产经营多部门审批及监管流程研发生产经营生态环境主管部门辐射安全许可证环境影响报告书/环境影响报告表及环评批复转入单位所在地省、自 治区、直辖市人民政府 生态环境主管部门核素转让批准及备案药品监督管理部门审核，并征求国防科技工业主管部门意见批准文号、上市许可经国防科技工业主管部门审查同意,药品监督管理部门审核批准放射性药品生产企业许可证放射性药品经营企业许可证来源：文献检索，沙利文分析57中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023美国对于放射性药物的研发、生产有着相当严格的管理体系，会根据放射性药物研究类别进行批准和临床研究备案美国放射性药物研发监管在美国，放射性药物研究机构受到美国FDA监管，其进行相关研究必须遵循以下2个机制之一：即通过放射性药物研究委员会批准，或者通过探索性研究性新药（eIND）/新药临床研究审批（IND）备案，而后才可以进行相关研究和临床试验。美国虽无放射性药物专属法律法规，但现行的主要药物法规中均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求，并建立多项技术指导原则，包括单独的放射性药物审批部门负责放射性药物的注册审批，同时美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有PET药物生产中心都要满足cGMP规范，放射性药物监管严苛。来源：文献检索，沙利文分析57eIND/IND递交材料构成部分部分细则及相关材料第一部分临床研究总体方案选择该化合物的原因和研究目标第二部分研究者手册（如果IND由单一机构研究，则不需提交研究者手册）临床前和其他临床人体研究数据的综合总结第三部分人体研究实施方案的临床研究流程需要符合对应的法律法规第四部分药物生产描述文件包括化学过程、生产和控制（chemistry，manufacturing and controls，CMC)文件。CMC 信息通常包括放射性合成和纯化的标准操作规程（standard operating procedure,SOP)、原料清单和完整流程图。必须对放射性核素生产方法进行描述，包括靶体和靶材料第五部分毒理学部分需制定质量控制规范，以确定用于人体的放射性药物的放行。需要进行3次验证，每个批次都要有完整的质量控制流程，通过3个批次的稳定性检测来确定药物有效期第六部分动物辐射剂量学部分放射性药物必需提交文件第七部分机构委员会审查批准需要有委员会审查临床研究流程、临床研究者资质及知情同意书文件，开展研究必须得到研究者所在研究机构的批准第八部分病例报告表需要专门的数据收集文档，用于保存和维护数据质量和完整性美国放射性药物临床试验需要递交的材料美国放射性药物监管58中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023欧洲欧盟成员国和非成员国对于放射性药物的研发、生产以及监管存在差异，各个国家的政策法规会根据国家情况进行修订欧盟放射性药物研发监管欧盟由欧洲委员会和欧洲议会管理，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）是欧盟下属负责分管药品的部门机构。欧洲并非所有国家都是欧盟成员国，这造成了欧洲对于放射性药物研发、生产和监管存在差异这种差异不仅仅存在于欧盟非成员国之间，也存在于欧盟成员国之间；在欧盟内部，成员国在立法方面的影响力不同，进而导致放射性药物呈现出多样管理格局，欧盟关于药物立法（即欧洲指令）需要转换为成员国国家立法，但这种转换允许进一步释义，因此“药物立法”有高度异质性，这导致放射性药物监管存在较大差异。新型放射性药物路径监管条例相关法律法规欧盟临床试验路径新型放射性药物开展临床试验必须遵循临床试验管理规范（good clinical practice,GCP）；研究型医疗放射性药物产品制备必须经授权，且必须遵循特定 GMP规则遵循新欧盟536/2014号药品临床试验法规（CTR）非欧盟临床试验路径基于欧洲各个国家特定的国家法规各个国家之间存在较大差异：法国和匈牙利政策较为严格，只有拿到销售许可证或开始临床试验时才可以使用放射性药物；其他国家包括荷兰、比利时、瑞典等允许在缺少销售证许可的情况基于“药物实践”制备特定的放射性药物（包括医院药剂科在内的部门有权放行使用）；德国则更为宽泛，其允许医师为个体患者生产和使用药物（药物制备直接受到医师监管，基于德国药物法第2b部第13章）欧洲临床试验材料递交放射性药物在欧洲药开展相关临床试验，需要准备的文件主体相同。开始申请前，需要获得获得欧洲临床试验数据库（EudraCT）编码，并提供确定的试验识别码（www.clinicaltrialsrester.eu），而后开始准备相关文件主体，文件主要包括三部分内容：临床相关文件，主体文件以及研究者手册。文件描述主要包含内容临床文件研究方案、知情同意书、病例报告表、SOP、日志、合同及其他文件主体文件描述在临床试验中使用的试验性医学产品的文件，被称为研究性医学药品档案（investigational medicinal product dossier,IMPD）。详细描述 IMPD 第 1 部分结构的指南与化学和药物质量文件有关，等同于美国的 CMC 资料。欧洲核医学协会已刊发指南，阐明了放射性药物在 IMPD 中的相关事项；IMPD 的第 2 部分应包含研究性医学产品的安全性数据，包括临床前数据和药理学临床数据（如果有的话，如药代动力学和毒理学）。对于放射性药物，没有专门的详细指南，但必须包括临床前剂量数据研究者手册研究者手册通常被认为是精简版 IMPD，由研究发起人撰写准备。学术试验研究也需要研究者手册，使 IMPD 文件更便于理解。这一描述研究性放射性药物的重要文件需按照既定格式，向主要研究者提供所有放射性药物的相关信息欧洲国家对于放射性药物研发临床试验路径及法规欧盟临床试验递交材料来源：文献检索，沙利文分析欧洲（欧盟）放射性药物监管5859中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国、美国及欧盟放射性药物监管架构比较放射性药物临床试验路径对比放射性药物用于其成药原料具有放射性，因此不论是生产、研发还是经营过程中都尤其特殊性，因此在使用和审批时有着更多的监管，以确保药物使用的安全性。在中国，放射性药物的研发生产经营受到多部门联合监管；在美国，研究放射性药物的人员机构受美国FDA的监管，应用放射性药物需通过政府主管机构的放射性药物研究委员会批准，或提交eINDIND备案；在欧洲，欧盟区成员国可以通过临床试验路径以及临床试验之外的2种路径引起和使用新型放射性药物：临床试验路径则按照临床试验管理制度进行，非临床试验路径则基于欧盟临床试验法规以及特定的国家法规。放射性药物产业领域有其特殊性，放射性元素对于环境和人体的破坏力巨大，不经严格监管使用会给社会带来极大危害。考虑到创新性放射性药物的患者可及性，呼吁监管规范的同时也需要优化审批流程，进而帮助患者获得关键性的诊疗产品，改善和延长患者生命。各个国家和地区对于放射性药物的监管均较为严格，同时各个国家和地区对于放射性药物临床试验所需文件及相关监管政策存在差异59来源：文献检索，沙利文分析放射性药品定义相应监管法规放射性药物监管中国放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物（放射性药品管理办法）放射性药品管理办法放射性体内诊断药物非临床评价技术指导原则放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）中国放射性药物不论是生产、研发、经营还是使用，均受到多部门监管，目前，药审中心已分别起草/颁布放射性药物非临床和临床评价指南，但缺乏针对此类药物的药学研究指南美国放射性药物是指含有不稳定核素、能产生自发衰变释放核粒子或光子的一类药物，包括用于制备这种药物的非放射性试剂或核素发生器，同时放射性药物包括放射性生物制品，但不包括含有痕量天然放射性核素(如含碳化合物或含钾盐)的药物（美国联邦法规典第21篇310.3部）S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived PharmaceuticalsS6 Addendum to Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived PharmaceuticalsDeveloping Medical Imaging Drug and Biological ProductsPET Drug Products-Current Good Manufacturing Practice(CGMP)RDRC Final Guidance:Human Research without an Investigational New Drug Application PET Drug Applications-Content and Format for NDAs and ANDAsNonclinical Evaluation of Late Radiation Toxicity of Therapeutic Radiopharmaceuticals 美国虽无放射性药物的专属法律法规，但主要的药物法规中，均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求。同时建立了多项指南，对诊断用药和治疗用药的考量重点、PET 药物申请和cGMP 要求等，提供了详细参考指引欧盟任何在准备使用时含有一种或多种用于医疗目的的放射性核素（放射性同位素）的医药产品（欧盟(EU)指令 2001/83）Guideline on RadiopharmaceuricalsICH Q8(R2)Pharmaceutical developmentGuidelines On Current Good RadiopharmacyPractice(cGRPP)In The PreparationOf RadiopharmaceuticalsRadiopharmaceuticals-based-monoclonal-antibodiesDraft-guideline-non-clinical-requirements-radiopharmaceuticals-first 与美国相似，欧洲也是于一般药物法规中纳入放射性药物特殊要求。欧美对放射性药物的指导原则尽管某些细节不同，但普遍要求和原则基本一致中国、美国、欧盟放射性药物监管对比6005第六章放射性药物产业链中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202361中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性药物物流配送及放射性药物房区别于其他药物放射性核素不仅仅有放射性，同时还有区别于其他药物的特定半衰期、辐射自分解及不稳定性等特性，使得其对于物流配送有着极高的要求。比如SPEC常用的同位素 99mTc，其同位素半衰期为6小时，此半衰期可以满足检查及安全需求，但是其生产至运输到医疗机构存在问题，前的解决方案是先制造半衰期更长的前体 99Mo（半衰期=2.7天），然后根据需要生产99mTc。正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography，PET)在使用放射性同位素和检测射线方面与SPECT相似，其常用同位素是半衰期不到 2 小时18F，主要合成为氟18F脱氧葡萄糖（18F-FDG）。PET 相比SPECT有着更好的分辨率和更高的灵敏度，但由于PET需要使用的放射性核素半衰期过短，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。因此在核医学产业中，放射性产品的运输及流通有着自己独特的要求。原材料依赖进口、供应短缺，放射性药物供应商倾向现有合作关系医用同位素主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得，部分可通过发生器的方式利用前体核素制备，但前体核素亦需要反应堆或加速器辐照获得。反应堆辐照是获得医用同位素最重要、最常用的方法，反应堆生产的医用同位素大于 40 种，在所有医用同位素种类占比超过 80%，常用的包括99Mo/99mTc、125,131I、89Sr、32P、177Lu、90Y、14C 等。然而由于多种原因，目前我国除少量131I 和177Lu 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，而海外放射性同位素供货商一般也倾向于和现有客户合作而非建立新的业务关系，否则可能带来另外的供应链风险。保证放射性同位素原料按合理价格稳定供应成为新进入者的重大挑战。设备、技术人员壁垒高，医疗机构倾向于品牌力强的企业放射性同位素的生产制备依赖于大型反应堆和回旋加速器，其构造和操作涉及复杂的技术，并且制备过程要遵守严格的规定。目前，在中国生产用于放射性药物的放射性同位素的反应堆和回旋加速器较少，市场竞争不充分。此外，显像诊断和治疗用放射性药物的制造涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，这些技术壁垒也阻碍了新的企业进入此领域。工业资格的限制和较高的技术壁垒使放射性药物市场具有一定的垄断性。医疗机构是放射性药物的主要使用者，为了安全起见，它们通常有固定的放射性药物供应商。具有强大品牌效应的先行者通常可能会成为医疗机构首选的放射性药物供应商，这一点也成为了行业新进入者的挑战。核医学原料独特，整体监管体系特殊、复杂且严格核医学行业由于其原料特殊，中国各方面监管的复杂与严格程度均远高于普通药品。放射性药物的生产、研发和经营，均受到国内不同政策监管，涵盖相关领域的放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等环节，行业的主要监管机构既包括生态环境部（主要对中国境内放射性同位素、射线装置的安全和防护工作进行统一监督管理）、药监部门（国家药监局及省、自治区、直辖市各级药监部门是放射性药品行业的主要监管机构），还包括国务院核安全监管部门（对中国境内放射性物品运输的核与辐射安全实施监督管理），除此之外，核医学产业还有众多特殊法规要求。总体而言，核医学产业有着自己特殊的监管体系，复杂且严格。放射性药物产业准入壁垒来源：沙利文分析6162中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023上游放射性同位素原材料生厂商（放射性药物临床前制备和临床前评价阶段）放射性药物的主要原材料为放射性同位素，核反应堆是目前生产放射性元素的主要途径。中国由于核技术发展较晚，医疗用同位素大多依赖于进口。建立了工业用60Co和医用高比活度60Co的规模化生产能力，具备131I、89Sr、无载体177Lu等反应堆核素、64Cu、89Zr、123I、103Pd等加速器核素的批量供应能力。与全球同位素供应商Eckert&Ziegler就225Ac、177Lu、68Ge和68Ga发生器等多种医用同位素的研发、生产和销售等达成全面合作。中游放射性药物的研发生产流通企业（完成放射性药物临床前研究后，到产业化生产和临床评价阶段）核素药物的研发生产放射性药物研发与生产企业是放射性药物生产技术的所有者，其掌握核素药物前沿的研发动态，可以与核医学设备协同推动同位素在医疗行业的应用，拓展更广泛的适应症。核素药物生产及配送服务拥有放射性药物经营企业许可证资质的核药房作为核素药物生产及配送的场所,可覆盖数百公里的医疗机构，确保与医院之间稳定的供应关系，并及时、准确地运送药品。中国同福和东诚药业目前建有核药房。下游相关医疗单位的核医学科室以及患者端（放射性药物临床使用和再评价阶段，放射性药物的临床使用）持牌医院&患者独立临床实验室研究机构中国核医学上下游产业链在政策引导和市场刺激下迅速发展，上游的生产、中游的研发流通以及下游的诊疗机构，均形成较强的行业壁垒放射性药物上下游产业链来源：沙利文分析核医学产业链及中国相关布局代表性企业62核医学产业链上下游纵观放射性药物研发生产使用全流程，放射性药物行业产业链可分为3个环节：上游通过核反应堆制备、加速器生产及核燃料废液分离提取等渠道制备核素；中游由放射性产品研发、生产及流通企业通过技术研发、临床试验、生产等生产成品放射性药物；下游结合医疗机构提供的诊断治疗方案，为患者提供多样化、高效的诊疗手段。上游中游下游63中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国企业放射性核素原料供应依赖进口，中国核物房建设需要进一步推动；放射性药物流通尚未形成全国性、规范化的放射性药物分销配送渠道中国核医学产业链痛点：生产供应&生产流通中国放射性药物生产网络（规划至2025年）63*集中放射性制药是指9mTc、18F等半衰期较短的放射性核素的诊断用放射性药物的生产中心；放射性药品生产基地是指生产医用放射性同位素以及生产半衰期较长的放射性核素标记的诊断、治疗用放射性药品的工厂。集中放射性制药生产中心（34个运行中）集中放射性制药生产中心（16个在建中）放射性药品生产基地（5个）中美放射性药物生产流通对比中国放射性药物生产供应医用放射性核素主要来源于核反应堆制备，占到整体来源的80%以上。尽管不同的放射性核素可以通过不同途径获取，但是一些常用的放射性核素比如131I和125I，都是通过核反应堆生产。一方面，中国放射性核素原料依赖于进口，另一方面国内反应堆生产同位素较少，国内反应堆、加速器等来源的创新核素分离纯化技术以及GMP生产供应等仍旧需要新的技术突破，医用同位素供应受限。中国放射性药物生产仍旧面临诸多困境。随着中国核医学领域更多政策发布，中国放射性核素产能将得到进一步释放。中国法规将将非密封放射性物质使用场所分为甲级，乙级和丙级，2023年9月，通瑞生物经国家生态环境部批准正式获得辐射安全许可证，这是中国新生代放射性药物企业的首张“甲级”辐射安全许可证，有助于推动RDC创新治疗型放射性药物大规模稳定性生产。中国放射性药物生产流通国外放射性药物有独立核药房网络，承担放射性药物生产、制备、配送服务，但是目前国内放射性药物生产配送仍旧面临较多问题，在射性药物运输、使用场所洁净度、辐射防护要求等关联性技术标准研究和分级管理的标准化体系下，目前国内尚未形成全国性、规范化的放射性药物分销配送渠道，不利于国内放射性药物的生产流通。目前国内多家企业正在积极搭建放射性药物生产流通产业链，以完善供应链并整合产业资源。来源：公开信息，沙利文分析放射性药物生产流通对比中国现阶段放射性药物生产产能受限；缺乏独立的第三方放射性药物流通体系，未形成规范化分销配送渠道美国目前已建立起多样化的生产方式及健全独立的核药房网络，保障放射性药物的生产和流通64中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023一方面在医院准入方面中国存在多个壁垒，同时在临床应用方面存在供应不足、专业人员少、渗透率低以及未纳入医保等问题中国核医学产业链痛点：临床应用&医院准入来源：沙利文分析64中国核医学临床应用相关难点行业痛点解决方案自主生产核素较少、产量较为受限推动核医学上游生产从业监管严格，科室人员较少规范行业培训制度，科学建立和规划科室诊疗意识和认知度低监管按照规章制度进行，降低群众恐慌，进行科学正确宣导临床应用在临床应用方面，首先，中国自主生产核素较少、产量较为受限，临床最常用的放射性核素包括99mTc依赖进口，自主生产的131I以及177Lu仅能满足较少部分临床需求，一旦国际市场出现供给局面紧张，中国放射性药物将面临少药困局。目前国内正在推动核医学上游生产，有望降低放射性核素进口依赖。其次，在中国，医疗机构开展核素治疗工作需要按照国家相关部门和相关法律法规的要求取得放射性工作诊疗许可证放射性药物使用许可证和辐射安全许可证，相关工作人员要取得专业资质、执业许可并通过从事核医学工作的相关培训才能上岗。截至2019年，我国共有12500人从事核医学相关工作，其中医生5400人、技师3700人、护士2600人，而放射化学人员仅210人，核医学专业人员严重不足。全国能够开展核医学诊疗工作的科室为1148个，拥有核素治疗病房的医院约340个，开展核素治疗工作的医院736个，远远不能满足患者的医疗需求。目前已有相关政策在推动核医学相关人员培训并推动核医学发展，将有望提高核医学的渗透率。在诊疗意识方面，一些地方管理部门却因此对核医学工作场所防护提出了过高要求，造成了核医学科建设成本居高不下、防护材料过度使用等问题。同时，对已行核医学诊疗且其体内放射性已达安全标准（对周围人群无危害）的患者实行过高标准的监管，也造成了医务人员和公众“谈核色变”。这需要进一步对监管和公众进行科学正确的宣传，降低恐惧心理，推动诊疗。医院准入一方面，核医学尤其是放射性药物的生产和研发属于重资产行业，投入资金较大，另一方面需要取得行业的多个证件并获得相关部门的审批许可才能进行生产。而作为放射性药物的主要使用者，医疗机构包括医院，在考虑到安全性和风险性时，通常会选择固定的放射性药物生产供应商，以降低潜在风险系数，这使得具有强大品牌效应的放射性药物大公司成为医疗机构的首选，这对于后续创立的放射性药物公司形成了巨大挑战。这一挑战需要行业形成完善的法律法规以及监管体系，进行规范化管理，降低医院准入门槛。65中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202365来源：公司官网，沙利文分析放射性药物产业链公司成功案例（并购）诺华在放射性药物领域的相关交易放射性药物领域企业通过并购可以强力有效地弥补自身短板，减少研发和生产时间，同时积极探索，搭建自身放射性药物平台诺华（Novartis）并购推动自身放射性药物发展诺华在放射性药物领域的并购金额位于前列，通过并购的方式诺华成功搭建起属于自己的放射性药物平台。2017年10月，诺华以39亿美元收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），获得关键性RDC药物Lutathera；2018年，诺华再次以21亿美元收购 Endocyte 并获得其放射配体疗法（RLT）177Lu-PSMA-617，2022年诺华宣布177Lu-PSMA-617获得FDA批准，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，商品名为Pluvicto。除此之外，诺华在放射性药物领域还达成多项交易，在产品端拥有多款上市放射性药物产品，同时亦有多款放射性药物在研管线。在不断完善的放射性药物研发和生产产业链的推动下，诺华也在积极探索新的放射性核素以及推进广泛的RLT组合，探索新的同位素、配体和联合疗法，适应症除了前列腺癌以外，还在积极探索乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等领域。诺华凭借其在在RLT商业化方面的全球专业知识，目前已经与17个国家超过400多个中心建立合作关系，放射性药物分销网络覆盖30多个国家。2023年12月1日，诺华宣布将在中国投资建设全新放射性药物生产基地，依托秦山核电重水堆优势，打造占地1900亩的海盐县核技术应用（同位素）产业园，集核素研究与制备、同位素标记化合物合成与应用、放射性药物研发与生产、核医学基础研究与临床转化、核应急救援为一体的全国医用同位素产业示范基地。交易时间项目金额项目内容2023.044.65亿美元引进3B Pharmaceuticals GmbH（3BP）的FAP靶向肤技术包括FAP-2286治疗和成像应用的全球权益2023.0317.5亿美元与Bicycle达成合作，开发双环放射性疗法2022.126.8亿美元引进Clovis Oncology放射性疗法FAP-22862021.12/与Molecular Partners达成战略合作，应用DARPin技术平台推进放射性配体疗法的开发2021.0413.2亿美元宣布与Artios Pharma公司合作，以发现并验证下一代DDR靶标，增强诺华放射性配体疗法（RLT）2021.03/与iTheranostics达成转让协议，获得FAP靶向制剂(包括FAPI-46和FAPI-74)全球独家权益2018.12/诺华旗下AAA公司同日本FUJIFILM Toyama Chemical达成合作，获得FF-10158除日本外全球开发和商业化权利2018.0121亿美元收购Endocyte，获得177Lu-PSMA-617和225Ac-PSMA-6172017.1039亿美元收购Advanced Accelerator Applications(AAA)获得Lutathera和相关技术平台66中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202366来源：Cardinal Health公司官网，沙利文分析放射性药物产业链公司成功案例（流通）药物流通是医药产业的重要一环，同时放射性药物的生产和配送有着独特的时效性，核药房在放射性药物流通中扮演着重要角色Cardinal Health打造集约化物流供应系统美国医药配送巨头卡地纳健康（Cardinal Health）Cardinal Health成立于1971年，总部位于俄亥俄州都柏林，纽约证券交易所代码：CAH，是美国三大医药流通巨头之一。起初CardinalHealth主要从事食品批发，但是随着行业竞争加剧，其开始向医药领域进军，1979年公司收购Zanesvile 逐步转型进入医药流通领域；此后在药品配送的基础上，重点布局医疗器械配送业务。进入21世纪以来，公司继续加码药品和器械领域的配送业务，业务领域覆盖骨科、心血管、呼吸等领域，并逐步形成“器械 药品”的集约化供应平台。时至今日，Cardinal Health 已经占据美国全面药品配送业务 26%的市场份额。卡地纳健康放射性药物放及产业布局卡地纳健康放射性药物放及产业布局放射性核素生产CDMO（临床前到临床三期）CMO药房剂量分配卓越商业化方案50 相关经验130 ,美国当地放射性药物房12M 放射性药物剂量（每年）75 近5年临床试验Cardinal Health放射性药物流通布局2001年，Cardinal Health以换股方式作价15亿美元收购药品配送企业Bindley Western并获得该公司核医药业务；2003年Cardinal Health再次以换股的方式，作价8.7亿美元收购了核医药企业Syncor，其放射性药物生产配送网络进一步得到完善；近年来，Cardinal Health持续在美国各州建设新的放射性药物房，目前运营着全美最大的放射性药物生产、销售网络，为近 90%的美国医院、60,000 多家美国药店以及10,000 多家专科医师办公室和诊所提供服务。布局阶段（1980年20000年）收购多家区域性的医药经销商和医疗器械批发商，进而直接进入当地市场实现药品配送范围的迅速扩张“药 械”集约化供应平台（2000年至今）继续收购在“药 械”领域流通的分销商和厂商，进而逐步搭建起“药 械”集约供应平台转型阶段（1971年1980年）1979年，收购医药销售公司Zanesville，开始转型进入到医药流通领域6705第七章放射性药物投资并购情况中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202368中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|202368公司名称融资情况轮次时间金额投资方先通医药E轮2023年7月超11亿人民币国投创业，金石投资，国调基金，通用创投，中信证券投资，锡创投，国投创益，粤科金融，济民可信，广发乾和，新尚投资，疆亘资本，磬石臻和，知中投资，恩然创投，利德测控，国寿股权投资，荷塘创投，成铭资本，中山创投D 轮2021年10月3.2亿人民币国寿股权投资，大钲资本，天津盈亚，得怡资本D轮2021年2月3.2亿人民币中金资本，朗玛峰创投，隆门创投，天津盈亚，得怡资本，荷塘创投C轮2020年9月2.8亿人民币物明投资，同辐基金，健壹资本，国科嘉和，荷塘创投B轮2017年11月1.5亿人民币启明创投，本草资本定向增发2016年12月1.3亿人民币员工，个人投资者，在册股东，物明投资A轮2016年7月亿元人民币物明投资通瑞生物A轮2021年1月约8200万美元通和毓承、九瑞天诚、HBM Healthcare Investments，MIC Capital Management 20艾博兹医药A轮2021年11月7500万美元尚珹投资、维梧资本、鼎丰生科、Samsara BioCapital.Venrock、南丰生科、venbio Partners 新旭医药C轮2021年12月4000万美元园丰资本，IMM Investment，KTB投资集团，东诚药业B 轮2019年5月未透露Michael J.Fox Foundation B轮2018年1月1110万美元DCI Partners，KTB投资集团，尚华医药，台安生物A轮2016年5月643万美元未透露辐联科技A轮2022年5月3700万美元红杉中国，楹联健康基金，佳辰资本，辰德资本，昆仑资本种子轮2021年12月1000万美元成为资本，革锭创投药明博锐A轮2022年9月近3亿人民币普华资本，融汇资本，北京生命科学园创投，成都天府三江资产，敦鸿资产，清松资本，今晟投资，红杉中国天使轮2022年4月未透露药明康德智核生物C轮2021年7月亿元人民币农银国际，启融创投，元禾控股，兴业国信资管，渤溢基金B轮2020年4月近亿人民币复容投资，中荣嘉茗创投，协耀投资，久友资本，锐合资本A 轮2018年11月未透露隆门资本A轮2018年3月未透露翼朴资本，沃生投资天使轮2016年3月未透露苏州康宁杰瑞，薄荷天使基金中国放射性药物产业投融资情况（按总融资金额规模排序1/2）尽管创新药领域近年来融资金额有所下降，但是放射性药物产业领域却逆势前行，2022年到2023年，放射性药物领域融资轮次和金额相对而言都处于行业前列中国放射性药物产业投资情况来源：公开资料，沙利文分析中国放射性药物产业投资情况由于疫情和全球环境的变化，近些年来，创新药领域的融资数量和融资数额由下降趋势，但是放射性药物领域的投融资并购却如火如荼，很多跨国企业进行市场并购活动，进一步带动了市场的火热。根据数据统计，2022年中国放射性药物融资金额已接近9亿；2023年，先通医药E轮融资金额超11亿元人民币。整体市场情况表现突出。69中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023公司名称融资情况轮次时间金额投资方瑞迪奥战略投资2022年未披露百洋医药集团股权融资2020年6月未透露南海金控天使轮2015年5月未透露南岳资产纽瑞特医疗战略融资2021年3月未透露波士顿科学B 轮2020年12月未透露福建创新投B轮2019年7月1.16亿人民币BTG Plc，睿赢资产，中物力拓股权融资2019年6月未透露高科新浚股权融资2019年1月未透露成都侠客岛A轮2018年10月1亿人民币大墨资本，夏鼎资本，睿赢资产，谷谱资产，信达风，跨贸云，中超投资，贝达投资核欣医药A轮2023年3月超亿人民币同创伟业，山蓝资本，北京亦尚汇成天使轮2021年2月未透露国鸿创投晶核生物Pre-A轮2022年8月近亿人民币凯泰资本，高榕资本，骊宸投资，弘励创投种子轮2021年9月数千万人民币凯泰资本，沂景资本法伯新天Pre-A轮2022年1月近亿人民币泰煜投资，元生创投，新航城基金，顺为资本天使轮2017年4月未透露优健利投资诺宇医药A轮2023年5月数千万人民币兴华鼎立Pre-A轮2022年7月数千万人民币兴华鼎立，佰锐恒盛天使轮2021年11月超千万人民币兴华鼎立禾泰健宇战略融资2022年9月2000万人民币广发信德，诺泰生物天使轮2021年7月数千万人民币杭州雷雨69中国放射性药物产业投资情况中国放射性药物产业投融资情况（按总融资金额规模排序2/2）来源：公开资料，沙利文分析中国放射性药物市场融资分析2023年中国放射性药物领域投融资金额持续增长，其中先通医药获得超11亿元融资，成为中国医疗健康领域2023年最大的一笔融资，引起广泛关注。放射性药物本身特殊性和行业的高壁垒使得其成为近些年来的资本投资热点，一方面资本对于创新性放射性药物的研发非常看重，另一方面资本还非常注重放射性药物产业的多样性，即研发多种不同的放射性药物。降低风险之余，还能促进行业创新，鼓励新核素、新适应症的开发，为更多不同需求的患者带去福音。在这其中，多家布局放射性药物的公司获得资本市场青睐，除了先通医药外，一批新的放射性药药物研发企业也在迅速发展，包括拥有RayzeBio多款产品大中华区权益的艾博兹医药，于2021年底完成7500万美元融资，辐联科技凭借自身强势的在研管线获得近年来多次获得资本青睐，融资总金额也达到了4700万美元，而开发出中国核医学领域首个自主研发 I 类创新药的瑞迪奥也获得了百洋医药集团的战略投资，同时和多家金融机构对接获得支持的通瑞生物医药研发生产基地项目计划总投资额达到30亿元，着力打造国际一流、国内领先的集研发、转化、生产于一体的同位素药物产业化基地。投资者的热捧进一步证明了中国放射性药物市场前景非常广阔，中国也已有大量海外放射性药物品进入临床，表现出繁荣的态势。中国企业也在自主研发创新，在放射性药物研发方面取得了一定的成就，与国际放射性药物市场的研发差距日益缩小。随着新的靶点、分子、核素和适应症的开发，中国放射性药物市场有望继续增长。放射性药物品巨大的潜力将使投资者对这一领域的兴趣愈发火热。70中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性药物领域大规模并购事件放射性药物领域并购金额往往较大，通过并购一方面可以补充同时丰富产品线，另一方面也可以重新对研发、生产与销售的业务链进行组合代表企业被并购方并购信息并购时间并购金额获得产品BMSRayzeBio2023年12月41亿美元获得其旗下多款在研放射性药物管线，包括225Ac放射性药物疗法的RYZ101NovartisAAA2017年10月39亿美元177Lu-DOTATATEEndocyte2018年10月21亿美元177Lu-PSMA-617BayerALGETA2014年2月26亿美元223Ra（Xofigo）Noria2021年6月-225Ac-PSMA小分子Eli LillyPoint Biopharma2023年10月14亿美元所有候选药物，包括针对成纤维细胞活化蛋白-（FAP-）泛癌种项目，以及同位素为镥-4的候选药物Boston Medical CenterBTG2019年8月42亿美元钇90微球远大医药Sirtes2019年3月14亿美元SIR-Spheres钇90YTelix2020年11月收购7.6%股权引进6款放射性药物产品，包括3款创新型RDC产品（TLX591、TLX250、TLX101）以及3款用于肿瘤诊断的创新型RDC产品（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）ITM2022年2月不超过5.2亿欧元合作获得3款创新性RDC产品（TOCscan、ITM-11以及ITM-41）相关商业化权益东诚药业云克药业2015年4月7.5亿元收购52%股权锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液上海欣科2016年3月6750万美元收购GMS（中国），获得51%股权放射性显影剂、尿素14C呼气试验胶囊益泰医药2016年5月6513 万收购83.5%股权188Re依替膦酸盐注射液安迪科2017年7月16亿元放射性药品生产配送中心辐联科技Focus-X Therapeutics2022年11月2.45亿美元前列腺特异性膜抗原（PMSA）靶向肽，潜在可用于治疗胰腺癌的神经降压素受体1型（NTSR-1）靶向肽中国同福宁波君安2019年2月8000万元碘125I密封籽源、氯化锶89Sr放射性药物领域大规模并购事件来源：公司官网，沙利文分析放射性药物领域并购资金额较大，以产品引进和合作商业化为主相较于其他领域而言，放射性药物领域的并购金额往往较大。以远大为例，同ITM的合作超过5.2亿欧元，并购Sirtes的金额达到了14亿美元，并购Sirtes也使得远大医药获得了其重要产品SIR-Spheres钇90Y，并于日后于国内上市，使得远大医药成为中国首款获批上市用于治疗结直肠癌肝转移适应症的产品的公司。而Novartis在2017年和2018年先后并购Advanced Accelerator Applications（AAA）以及Endocyte使得其获得2款重量级产品，而就在2023年底，BMS再次以41亿美元并购RayzeBio，获得其旗下多款在研放射性药物，放射性药物领域大规模并购使得企业可以对研发、生产以及销售业务链进行重新组合，对于提升公司竞争力和丰富产品线有着战略意义。7071中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性药物产业发展趋势来源：沙利文分析71使用先进的成像技术进行放射性核素扫描以进行疾病诊断传统影像CT、MRI等虽然可以提供清晰的解剖位置信息，但定性价值差在临床上存在明显缺点。近年来，利用放射性核素进行SPECT和PET显像技术临床应用已越来越广泛。放射性核素扫描是通过注入少量放射性核素以检测其在整个人体组织中有差别地分布来对骨骼，器官和身体其他部位进行成像的一种方法。一般注入的放射性核素包括99mTc，131I等。在技术水平上，SPECT和PET实现了病灶分子水平和精确解剖定位的联合，加之放射性核素的辅助，能够进一步无创且准确地生成医学图像，从而有效提高病变与鉴别诊断的准确性，具有灵敏度高、特异性强、无创且定性价值高等多个优点。目前，SPECT/PET 等检验设备在医院中逐渐普及，以99mTc为代表的放射性药物也得到了迅速发展，展现了这一技术良好的经济效益和市场潜力。未来随着SPECT-CT/PET-CT等大型医疗设备配置数量的增加和新的治疗类放射性药物的研发获批，市场需求将会进一步增大。新放射性核素不断涌现、应用领域将不断扩大放射性核素扫描是通过给人体注射小剂量的放射性核素，使核素在人体组织中呈现不同程度的分布，从而对骨骼、器官等部位进行成像的一种方式。一般注射的放射性核素包括99mTc、131I等。在临床上，可借助SPECT、PET等先进的成像技术检测相应的放射性核素，并生成医学图像，用于后续的疾病诊断；目前，放射性核素扫描已广泛应用于骨骼成像、心脏灌注断层扫描、甲状腺成像、区域脑血流断层扫描、肾脏动态成像等领域。此外，放射性核素成像可以与计算机断层扫描（CT）或核磁共振（NMR）等非核医学成像技术相结合，显著提高疾病诊断的精度。近年来新核素类型的放射性药物的获批有望进一步推动应用领域扩大。中国将逐步缩短与海外市场差距随着医疗技术的不断进步，显像诊断及治疗用放射性药物在临床应用中的重要性不断凸显。然而，从中国市场来看，这一领域与海外相比仍然存在较大差距。未来，显像诊断及治疗用放射性药物的研发方向将更加着重在精准度上。随着精准医疗理念的推广，更多的精准药物会进入市场。随着产业链的不断完善，国内显像诊断及治疗用放射性药物的供应量将逐步增加，市场规模也会不断扩大。同时，政府也将在这个领域投入更多的资金支持，以推动其更快的发展。总体来看，放射性药物将成为未来医药行业的重要的发展方向之一，更多的创新技术也会应用于该领域的发展，推动其进步，使其具有较为广阔的发展前景。诊断治疗一体化成重要发展趋势，药械合一进一步推动行业发展RDC是一种新型放射性药物，与传统放射性药物相比，具有更良好的治疗效果和较小的副作用。这种新型药物的出现，标志着放射性药品市场开始从诊断领域进一步拓展至治疗领域，其在治疗药物市场方面，具有巨大的规模和潜力。癌症等慢性病的发病率上升推动核素偶联药物在临床应用方面的不断发展。同时，随着放射性药物的临床创新和应用，也在加速推动核医学显像设备的创新和发展，尤其是新型放射性药物的显像剂的研发，也在推动核医学现象设备在更多领域发挥作用，药械合一正在成为核医学发展的新趋势7206第八章中国放射性药物领域部分公司介绍中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023注：按公司在研管线最新进度排序73中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023名称用途/适用症当前进展放射性药物氟18F 化钠肿瘤骨转移诊断完成临床提交NDA锝99mTc硫化胶体乳腺癌和黑色素瘤诊断临床试验镓68Ga多特安肽胃肠胰神经内分泌瘤诊断临床试验氟18F贝他嗪注射液阿尔茨海默诊断临床试验氟18F司他明前列腺癌诊断临床试验氟18F多巴帕金森诊断临床试验镥177Lu氧奥曲肽胃肠胰神经内分泌瘤治疗临床试验类别名称当前进展核素反应堆核素无载体177Lu、161Tb在研加速器核素89Zr、103Pd、68Ge在研医疗装备放射源核医学配套设备正电子药物自动分装注射系统在研医用核素注射仪研制及配药站分装设备在研医学影像设备移动式数字化医用X射线摄影系统已取得注册证放射治疗系统智能化钴-60锥束聚焦立体定向治疗系统临床试验基于高速电动多叶光栅的螺旋断层放疗设备在研中国放射性药物领域部分公司介绍 中国同辐公司简介中国同辐是中核集团控股子公司，于2018年7月6日在香港联合交易所上市（HK.01763）。中国同辐最早可追溯至1983年设立的中国同位素公司，在行业已深耕40年，是国内集研发、生产、销售、服务于一体的核技术应用龙头企业。公司聚焦核医疗健康及辐照应用两大产业方向，致力于提供核医学整体解决方案、放疗整体解决方案以及辐射技术推广应用，是中核集团面向人民生命健康科技进军的主力和先进核科技成果转化的主通道，肩负建设“核工业强国”和“健康中国”双重责任。中国同辐发展历程1983中国同位素公司成立“负责同位素及其制品的研制、生产、供应、技术服务、进出口、年度订货”；“归口全国同位素的产、供、销的统一管理”。2004“利用核电反应堆生产60Co项目获国家发改委“第一批民用非动力核技术高技术产业化专项”批准。2011产业重组，改制为中国同辐股份有限公司成为核技术应用领域龙头企业。2018正式在香港联交所上市（01763.HK)成为H股市场的核技术应用第一股；成立中核高能（天津）进入核医疗装备领域。20223月,中国同辐入选国务院国企改革领导小组办公室“科改示范企业”。1990s成立西卡姆、欣科等中外合资企业国际合作推动产业加快发展。2007收购海得威全面进入呼气诊断领域；收购安徽养和成为国内最大呼气试验测试仪制造商。2013合并华东辐照全面进入辐照应用领域。2019成立中核安科锐向高端医疗设备领域拓展。202210月，亚洲首个国际原子能机构放药及放射源协作中心落地中国同辐。中国同辐在研项目来源：公司年报，沙利文分析7374中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023放射性药物中国最大放射性药物整体方案提供商,保障全国近70%放射性药物供应。2021年4月7日，“治疗用碘I化钠胶囊”取得药品注册证书，是2005年以来首个在国内获批的国产放射性新药。医学诊断呼气诊断：呼气诊断产品国内市场占有率达76%，是全球最大呼气诊断供应商。核医疗装备2019至2021年国家卫健委批复配置许可118台大型甲类放疗设备，中国同辐占据100台，成为甲类放疗设备第一品牌。目前，国产螺旋断层放疗系统已通过设备型检，进入注册取证阶段；伽马射线立体定向放射治疗系统已通过设备型检，即将启动项目临床。核医疗装备新产品将陆续推出。放射源医用和工业用放射源、示踪剂及相关产品（如工业钴60Co辐照源、铯137Cs工业源、氪85Kr薄壁测厚源、钴60Co伽玛刀治疗源、医用钴60Co后装治疗源、医用钴60Co远距离治疗源）国内市场份额超过50%；工业、医用钴60Co自主生产，工业钴源全球前三，伽玛刀源国内市场份额90%。辐照应用辐照应用整体解决方案：提供从辐照站选址、设计、建造、供源、运营、退役等整体解决方案及全过程服务，大型辐照装置设计建设市场占有率超过80%，并已出口到东南亚等国家。辐照灭菌：依托9座辐照站，提供医疗器械、药品、食品、农产品、宠物用品等的辐射灭菌和消毒，以及食品和农产品保鲜、农药残留降解等服务，产业规模全国前三。核素制造放射性同位素：利用秦山重水堆在浙江海盐建设医用放射性同位素生产基地，生产60Co、14C、131I、89Sr、99Mo等同位素；在四川成都建设177Lu、68Ge-68Ga发生器等新型核素规模化生产基地。稳定同位素：设计建造年产500kg高丰度13CO气体产品生产线，采用低温精馏方式生产13CO气体。进出口贸易辐照应用整体解决方案落地马来西亚，多座商业伽玛辐照站出口海外。碘131I化钠口服液等三种规格放药产品首次在海外市场印度尼西亚获得进口经销准入许可。与GE医疗战略合作推进新型放射性示踪剂注射液在国内的临床试验。智慧核医疗为助力国家“一县一科”发展战略，中国同辐适时成立核医学发展中心，打造领先的智慧核医疗全周期整体解决方案，提供涵盖智慧科室规划与设计、智慧化场地建设EPC、智慧化设备配套、放药供应与智慧管理、三废管理等9项全周期智慧化服务，助力分级诊疗，实现大病（肿瘤）不出县，以及“早筛”“早诊”“早治”。中国放射性药物领域部分公司介绍 中国同辐中国同辐八大核心业务介绍中国放射性药物及其应用服务的开创者，中国规模最大的诊断及治疗用放射性药物供应与服务商中国最早的放射免疫诊断试剂供应商中国唯一具备钴60Co伽玛刀放射源生产能力的供应商中国仅有的三个钴60Co放射源辐照EPC服务资质牌照中，中国同辐拥有两个中国唯一具备油田测井、探伤、测厚等多场景工业应用放射源生产能力的供应商全球首家为临床提供肿瘤介入治疗“一站式”解决方案的服务平台，碘125I占有率近50%同辐八大核心业务12345678来源：公司年报，沙利文分析7475中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023同位素医药中心全国网络化布局鉴于短寿命放射性药物存在半衰期短，配送范围有限，公司持续开展正电子药物生产线以及医药中心项目的建设工作，逐步实现对国内大中型城市以及省会城市全面覆盖的发展规划，既满足现代核医学发展的必要需求，又响应“健康中国”的国家发展战略。截止至2023年11月，中国同辐共投产医药中心达到26家，另有5家处于建设或取证阶段，3家处于项目前期阶段，全国性医药中心网络布局日益完善。华北/上海/华南分子靶向诊疗药品生产基地建设项目公司作为中国放射性同位素药物研发生产的龙头企业，建设多个高起点、高标准、品种齐全的放射性药品研发生产基地，以满足市场需求、稳定市场供应，对核医学产业持续发展以及人民群众健康保障具有积极意义。坪山医药生产基地为解决企业生产、研发、经营场所严重不足的问题，坪山医药生产基地拥有年产尿素13C原料药500kg、尿素13C呼气试验药盒1500万份、尿素14C原料药50居里、尿素14C呼气试验药盒3500万份的生产能力，具有较好的社会效益和经济效益。放射源研发生产基地建设项目为实现建设国际一流放射源研发生产基地的发展目标，公司整合放射源产业资源，希望能够建立一个品种多、数量大、质量优的放射源产品生产加工基地，同时开展放射源倒装、放射性物质运输、退役放射源回收、核技术利用设施退役等核技术服务，并逐步向石油化工、水利水电、矿产资源、环境保护等行业提供探伤、井间示踪测试等服务进行拓展，将公司打造为国际一流的放射源及相关应用服务一体化供应的龙头企业。核素批量化生产及自主可靠供应桐城高丰度碳13CO气体富集项目为打破国外13CO气体的生产垄断，填补我国在稳定同位素工业化生产方面的空白，实现高丰度13CO气体国产化，满足我国部分市场需求，提升我国稳定同位素产品研发和生产技术能力。核素批量化生产及自主可靠供应秦山同位素生产基地针对目前国际国内放射性核素短缺和市场供应不稳定的现状，本项目旨在打造一个高标准、高质量、国际先进的同位素生产基地，实现14C、89Sr、131I等核素和60Co放射源的批量化生产及自主可靠供应，解决国内同位素产品严重依赖进口的“卡脖子”问题。在满足国内需求的同时，还可供应国际市场，以缓解国际市场放射性核素短缺的问题，为全球放射性药品需求的患者带来福音。中国放射性药物领域部分公司介绍 中国同辐中国同辐产能建设加速，增强产业链韧性和竞争力中国同辐旗下放射性药物研发生产企业中国同辐股份有限公司原子高科股份有限公司成都中核高通同位素股份有限公司宁波君安药业科技有限公司来源：公司年报，沙利文分析7576中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 瑞迪奥来源：公司官网，沙利文分析瑞迪奥在研管线PET诊断药物靶向治疗药物SPECT诊断药物影像设备瑞迪奥致力于提供核医学诊疗整体解决方案分子影像设备创新核医学发展的基础包括影像设备和放射性药物，两者结合才能有效且精准地实现核医学诊断和靶向治疗。相比于PET影像技术，SPECT设备普及率高，药物制备简单，而且检测费用低。推动SPECT设备的创新将使更多中国百姓受益，核医学影像设备的普及也将进一步推动放射性药物的发展。瑞迪奥团队凭借创新性放射性药品的研发突破，成功改变了核医学SPECT/CT影像技术不能用于肿瘤诊断、分期和疗效评价的技术现状，并布局高端医疗影像设备，自主研发高灵敏度核医学SPECT/CT。放射性药物创新核医学是诊疗高度一体化的学科，放射性药品 自 身 的 放 射 性 射 线 可 以 被 PET/CT 或SPECT/CT影像设备捕获进行显像，进而达到可视化诊断和精准治疗的目标。放射性药物的创新和突破也将进一步推动影像设备的发展。2021年，瑞迪奥王凡教授核心团队研制的中国核医学领域首个 l 类创新药99mTc-3PRGD2完成 III 期临床试验。该药物研发历时20年的时间，也是国际上首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像药物。“药械合一”更安全、更经济、更有效核医学产品和服务公司简介广东瑞迪奥科技有限公司（以下简称“瑞迪奥”）以北京大学医学同位素研究中心主任王凡教授团队为核心，专注核医学放射性药物和核医学影像设备的研发；2022年，瑞迪奥与北京大学医学部联合成立“北大医学瑞迪奥核医学分子影像联合实验室”；同年，瑞迪奥凭借自主研发产品的创新性及药械合一的独特性，获得了以“科技创新优化医疗场景”为理念的产业投资集团百洋医药集团的战略投资，多方携手加速核医学药物和设备的研发。瑞迪奥致力于提供核医学分子影像诊疗整体解决方案，专注研发具备自主知识产权的国际水平放射性药物，并以“药械合一”为特色，以药物创新带动设备创新，研发高灵敏度的SPECT/CT设备。目前，瑞迪奥在研管线覆盖SPECT诊断药物、PET诊断药物、放射靶向治疗药物、影像设备等多个领域。来源：公司官网，沙利文分析7677中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023产品优势自主研发高灵敏度核医学SPECT/CT设备中国放射性药物领域部分公司介绍 瑞迪奥瑞迪奥重点产品介绍瑞迪奥在放射性药物和核医学影像设备领域均有创新产品布局。在放射性药物方面，瑞迪奥自主研发的SPECT/CT肿瘤显像剂99mTc-3PRGD2为中国首个自主研制的核医学 l 类创新药，目前已完成用于肺部肿瘤良恶诊断及淋巴结转移诊断的III期临床试验。与18F-FDGPET/CT的“头对头”研究结果显示，在肺部病灶的良恶性鉴别方面与18F-FDG PET/CT无显著性差异，在肺部肿瘤淋巴结转移诊断的特异性和准确性方面显著高于18F-FDG PET/CT。不仅在肺癌诊断领域，作为一种全身广谱肿瘤显像剂，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT在多种癌症中均有应用潜力，包括乳腺癌、食道癌、甲状腺癌、黑色素瘤等。在核医学影像设备领域，瑞迪奥基于自身在高端医疗影像设备领域的领先专利技术，自主研发高灵敏度SPECT/CT，在提升分辨率的同时有效缩短检查时间。目前SPECT/CT的检查费用约为400-1000元/次（PET/CT检查费用约为6000-10000元/次），瑞迪奥“药械合一”的创新突破有望显著降低肿瘤临床检查费用，提升诊疗可及性。77来源：公司官网，沙利文分析中国首个自主研制的核医学 l 类创新药：99mTc-3PRGD2“药械合一”，以药物创新推动设备创新全球首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像药物靶向放射性核素偶联药物（RDC）产品优势拥有更高分辨率有效提高诊疗水平检查所需时间更短改变核医学SPECT/CT影像技术不能用于肿瘤诊断、分期和疗效评价的现状显著降低肿瘤临床检查费用能够区别肿瘤和炎症78中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 辐联科技公司简介辐联科技是一家全面整合的国际化放射性治疗公司，在比利时、德国和中国均设有办事处。辐联科技致力于打造拥有放射性药物研发、生产和商业化的全产业链放射性药品公司，以造福全球患者，并计划通过针对未来治疗方法的创新研究来解决目前影响放射性药物研发的核心问题。公司拥有RDC候选药物发现平台UniRDCTM和基于平台开发的14款在研管线，主要产品225Ac-FL-020目前已获得人体初步的安全性数据，计划在2024年初在欧洲及美国开展针对转移性去势抵抗性前列腺癌的一期临床试验。2023年12月，公司在比利时让布卢市开工建设其符合生产质量管理规范（GMP）的放射性药物生产设施，旨在关键物流枢纽区域布局放射性药物生产设施，从而推进辐联科技全产业链解决方案，确保能够及时将药品配送至全球患者。辐联科技在研管线肿瘤适应症同位素发现阶段临床前首次人体实验一期临床二期临床 PSMA前列腺癌 SSTR2CCK2R神经内分泌瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌 NTSR-1胃肠道癌、头颈部鳞癌 GCC结直肠癌、胃癌、胰腺癌 10 早期项目癌症225Ac177Lu225Ac225Ac225Ac225Ac177Lu辐联科技研发平台UniRDCTM介绍来源：公司官网，沙利文分析UniRDCTM为辐联科技研发的专有平台，旨在提高RDC候选药物的发现效率。该平台从初始目标到获得有人体生物分布数据的RDC候选药物，其开发周期不超过18个月。UniRDCTM平台始于辐联科技完善的筛选能力，涵盖小分子、环肽和纳米抗体等一系列模式。它以一套丰富的专有合成化学和蛋白质工程工具包为核心，其中包括 Clear-XTM连接子和Res-XTM修饰方法。在将亲和力成熟的结合体快速转化为治疗上具有最佳生物分布特性的开发候选物的过程中，这些工具包已被证明能起到关键作用。苗头药物生成亲和力优化生物分布特征优化FIH影像研究7879中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 辐联科技来源：公司官网，沙利文分析辐联科技放射性药物生产&临床转化平台辐联科技公司优势全产业链布局/Fully-Integrated整合产业链辐联科技打通了从放射性药物研发到放射性药物生产的全产业链，在欧洲自建GMP级别放射性药物生产设施，解决放射性药品开发中“卡脖子”的问题；大幅降低成本并实现放射性药物的稳定供应，满足从研发、临床到商业化的全流程需求。真正能出海的团队和经验丰富的管理团队，创始人有成功的创业和退出经验联合创始人、董事长兼首席执行官孙沛淇先生创立的Silicon Therapeutics 2021年被Roivant以20亿美元收购；首席科学官刘发博士创立的Focus-X于2022年底被辐联科技收购，刘博士曾在Novo Nordisk（诺和诺德）担任研发化学部门负责人并主导多肽和蛋白药物的发现工作；欧洲总经理Philippe van Put先生及其比利时团队拥有多年的核素工厂生产、运营和RDC临床药物配送的实操经验；首席医学官Steffen Heeger博士曾在Merck和全球领先的生物科技公司任职，带领团队成功完成欧美的多项临床试验；丁航海博士和黄仲廉博士此前创立的位于上海的放射性药品研发公司NanoMab，成功将三个产品推进到欧洲临床，并以五千万美元Out-license给澳大利亚放射性药品开发公司RadioPharm（RAD）；核心技术团队来自Eli Lilly、Novartis、Roche、NorthStar，IRE等国际知名药企或核工业公司。全球化布局的放射性药品临床开发能力公司依托欧洲丰富的放射性药品优势建立了临床团队，通过同情用药(compassionate use)进行IND之前的人体试验，而后递交欧美IND，推进管线从早期研发到临床研究的快速转化。国际化的临床开发平台在欧洲设立的临床团队拥有丰富的行业经验，成功将多款放射性药品/肿瘤产品推进到临床后期精确的诊疗一体化辐联科技同时开发同靶点的诊断&治疗核素药物，在诊断性放射性药品中真正获得人体PKPD数据，从而有效挑选适合辐联产品的患者，实现精准肿瘤的治疗在比利时瓦隆大区购买土地，建造符合GMP级别的放射性药物生产设施，充分确保放射性药物的产能可以支持辐联的临床开发保证放射性药物产能团队具有丰富的临床物流经验，为放射性药物的供应提供了保障，以满足不断扩大的创新管线的临床需求放射性药物的物流供应放射性药物生产平台放射性药物临床转化平台创新的临床管线225Ac-FL-020即将进入一期临床试验，目标适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（“mCRPC”）。该临床试验预计将于2024年初在欧洲和美国同步开展。超过10 款多样化早期管线产品7980中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 通瑞生物来源：公司官网，沙利文分析公司简介通瑞生物成立于2021年，由业内知名的生物医药风险投资机构通和毓承及产业方九瑞健康发起并投资约8200万美元设立，致力于打造：立足中国、面向全球、创新驱动的放射性药物研发、生产、商业化垂直一体的平台企业。公司于2021年在中国成都医学城内投资建设“通瑞生物成都温江研发生产基地项目”，致力于建造全球一流的放射性药物研发中心和符合美国FDA、欧盟EMA及中国NMPA法规要求的cGMP生产基地，并获得甲级辐射安全许可证。公司已布局了超过10条研发管线，覆盖了多种诊疗核素64Cu、177Lu和225Ac等、小分子/多肽/改造抗体等多种配体类型、多个实体肿瘤，多个管线为拥有自主知识产权的全球创新分子。公司在北京、上海同时设有研发中心和办公室，目前全职员工130余人，覆盖研发早期发现、工艺开发、非临床评价、临床研究、生产、注册及商业化的全链条环节和职能，其中研发人员占比超过60%，硕博比例超过40%。公司基础设施和资质的获取、团队的搭建及能力的建立，不仅为公司研发管线推进、临床用药及未来商业化提供坚实基础，也成为行业的“产学研用”开放式的CRDMO服务的平台，赋能并推动放射性药物行业的发展。通瑞生物发展历程2021年通瑞生物成立，首轮约8200万美元融资成都温江投资意向签约完成研发、生产、临床、注册、商业化全产业链条职能团队的初步搭建，并在北京、苏州等地建立研发合作实验室，与国外上游核素供应商建立供应关系，推动低风险管线研发进展2022年成都温江研发生产基地一期年初获得环评批复、年底主体结构封顶早期研发团队和非临床研究团队持续搭建和完善，多个原研创新靶点项目立项和推进2023年上海张江研发实验室落地启用，多个研发创新战略合作签约成都温江研发生产基地一期项目正式获得甲级辐射安全许可证和实验动物使用许可证抗体及多肽方面的资深海归研发专家加盟，多个项目开展IIT研究，建立快速发现、快速验证的研发体系多个CRDMO项目开展合作商议8081中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023通瑞生物聚焦肿瘤的诊疗管线布局通瑞生物在上海张江、成都、苏州、四川多个城市等多地均有布局及合作的研发实验室，重点布局肿瘤诊疗，围绕临床实际需求，开发基于全新靶点、多种配体、新型核素的诊疗一体化靶向药物，其中包括针对多发的前列腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、胰腺癌等恶性肿瘤，开展18F、68Ga、64Cu、89Zr等标记的诊断药物研发，以及177Lu、225Ac等核素标记的治疗药物研究。通过放射性药物创新分子的快速开发及验证能力，目前已有10个以上的研发管线布局，多个项目为拥有自主知识产权的全球创新分子，并已通过IIT研究产生了积极的FIH数据，也在积极开展国内外的合作。管线适应症类型研发阶段目标市场TR0471前列腺癌治疗FIH 临床申报准备中中国TR0288前列腺癌骨转移治疗临床申报准备中中国TRD-2205前列腺癌治疗FIH 准备中全球TRD-2205前列腺癌诊断FIH 临床申报准备中中国TR0529神经内分泌瘤诊断FIH 临床申报准备中中国TRD-2201泌尿系统肿瘤治疗早期研究全球TRD-2201泌尿系统肿瘤诊断早期研究全球TRD-2202实体肿瘤治疗早期研究全球TRD-2203泛实体肿瘤诊断FIH 准备中全球TRD-2204泌尿系统肿瘤治疗早期研究全球TRD-2204泌尿系统肿瘤诊断早期研究全球其他创新靶点实体肿瘤治疗早期研究全球其他创新靶点实体肿瘤诊断早期研究全球中国放射性药物领域部分公司介绍 通瑞生物通瑞生物在研管线前体发现与设计平台聚焦设计肿瘤高表达，正常组织低表达或不表达；亲和力强，特异性高，稳定性好；内吞强、肿瘤浸润快；无免疫原性；用量少，成本低的多肽、抗体前体分子。GLP like非临床评价技术平台按照GLP体系建立非临床研究中心，并获取了实验动物许可证，具备小动物超过2600只、以及兔、猪、狗、猴等大动物约260只的饲养和冷热药实验容量，有高效稳定的动物PEC/CT设备，建立了高通量分子影像筛选技术平台。自动化智能化生产线公司与技术领先的合作伙伴联合开发的自动化智能化放射性药物生产线，已获取超过10项的专利授权，可实现放射性药物生产全流程自动化，行业内首次实现了自动灯检和贴标，减少人员受照剂量，并提高了产品质量和稳定性，开创了行业内自动化智能化规模化生产创新放射性药物的先河。64Cu核素生产制备已经完成64Cu核素生产制备工艺开发、质量控制等研究，实现了从手动到自动、从低产能到高批次产能的高质量64Cu核素的生产与制备，关键技术指标完全符合 IAEA 标准，并通过IIT产生FIH数据，极大验证了64Cu的临床价值及潜力。特色研发创新及技术平台差异化创新体系建设公司致力于“立足中国，面向全球”，成为全球范围内第一家基本通过自主研发拥有全部类型差异化前体的公司，目前主要核心技术均为自主研发，同时兼具与生态圈不同靶向分子类型公司进行合作开发。聚焦核素、靶点、创新分子前体、多发适应症、自动化智能化生产等方面进行全方位差异化创新体系建设。目前已经搭建了从前体设计及改造、创新核素生产、螯合剂及连接子设计筛选、高通量分子影像筛选和验证、自动化/智能化/规模化制备技术及装备开发的能力及技术平台。来源：公司官网，沙利文分析8182中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 通瑞生物通瑞生物成都研发与生产基地来源：公司官网，沙利文分析总用地面积100亩，已进行项目一期建设，并取得甲级辐射安全许可证可操作20 种核素，包括177Lu、225Ac、64Cu、68Ga、89Zr、99mTc、18F、223Ra、90Y等可提供放射性药物工艺开发、质量研究、临床前评价、临床研究样品生产到商业化生产全流程、一体化服务可实现国内、国际供药：48小时以内可覆盖90%中国人口，3天覆盖亚太区域2800m2 生物、化学、放射性标记工艺、分析、质检等综合性研究实验室2800m2 体内/体外药效、药代、安全性评价研究中心（参照GLP标准建设），可操作小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、实验用猪、猴等实验动物2800m2的中试生产及联动线5000m2放射性药物自动化生产线（参照国际GMP标准建设），含放射性药物生产、18MeV回旋加速器、加速器核素制备及预组装无菌西林瓶制备等设备和设施通瑞生物战略优势战略定位创新驱动，立足中国，面向全球，开展新药研发和产业运营，从管线布局、关键技术、人才队伍，基础设施建设等多个方面，致力于推动中国放射性药物创制达到国际先进水平。人才团队逾130人的跨学科、复合型人才团队，具备全球视野和本土运营的研发及企业管理经验，团队涵盖生物学、化学、放射化学、核技术应用、医学和药学等相关学术和管理经验。设施和体系以cGMP国际标准（FDA/EU/NMPA）建设研发及生产基地，获得新生代放射性药物企业中首张甲 级 辐 射 安 全 许 可证。合作协同拥有2个自建实验室，4个合作实验室，20余家合作伙伴，紧密联系行业上下游企业、单位，整合多方资源、实现优势互补，全方位支持放射性药物的研发和临床转化。管线布局聚焦肿瘤诊疗领域，建立风险收益平衡的管线开发策略，提前布局新一代诊断核素及核素相关技术平台及管线开发。8283中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 艾博兹医药公司简介艾博兹医药成立于2021年，在上海、北京、成都三地设有办公室，秉持“为中国患者提供创新且可及的靶向放射治疗药物”为自身使命，致力于通过持续创新，提供安全、有效、患者可及的靶向放射性疗法（Targeted Radionuclide Therapy,TRT）。艾博兹医药于21年从RayzeBio(NASDAQ：RYZB)公司分拆，致力于结合国内外战略伙伴的合作与自研TRT管线能力的建设，成为中国新兴的TRT市场领导者和首选合作伙伴，开启中国靶向放射治疗新篇章。目前，公司拥有多款候选放射性疗法药物，其中一款产品针对GPC3靶点，该药物基于PeptiDream公司PDPS技术平台进一步开发而成，在临床前研究中展示出优异试验数据，能够精确定位肝脏肿瘤组织以减少正常组织富集，提高治疗效果并降低副作用，具有巨大临床潜力，有望填补中国肝癌治疗需求空白。除此之外，公司同时正在搭建可持续创新的自有TRT管线发现平台。83守正创新，艾博兹医药发展历程A轮融资公司成立产品管线技术落地来源：公司官网，沙利文分析上海管理办公室成立2021年初，RayzeBio参股的艾博兹医药从前者分拆成立，专注于针对肿瘤靶点的创新靶向放射性治疗药物（TRT）的开发和商业化北京办公室成立2021年末，公司设立北京办公室，作为临床及注册业务中心7500万美元2021年末，公司完成7,500万美元的A轮融资，由顶级跨境投资机构维梧资本和尚珹资本共同领投，南丰生命科学、鼎丰生科资本、venBioPartners、Samsara BioCapital和Venrock Healthcare Capital Partners等机构参与投资基于核素和核素的系列创新性靶向放射性药物2023年，公司从RayzeBio获取包括GPC-3在内的多款候选产品许可，进行大中华地区临床开发及商业化。此产品的成功授权是公司与RayzeBio多层次、宽领域合作的一部分；公司亦同步推进多个肿瘤治疗及诊断产品的研发工作；其他合作及自研管线处于临床前研究阶段研发生产中心建设2022年6月，公司与成都市温江区正式达成战略协议首个40亩技术生产基地将落地于成都并覆盖多区域供应链，一期实验室及生产中心预计规模20,000平米，全面部署本地化可持续性战略能力2022年7月，公司设立成都办公室，作为研发和生产业务中心2023年9月，公司放射性药物研发生产甲级基地项目（一期）获四川省生态环境厅批复，为高规格产业生态协同打下坚实基础上海 管理办公室北京 临床注册办公室成都 研发生产中心84中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域公司介绍 艾博兹医药踔厉奋发，立足行业领军企业艾博兹医药与RayzeBio合作，推进RayzeBio相关管线在大中华区域的研发及商业化，并在多肽TRT研发领域获得关键技术平台使用权。艾博兹医药融合海外原研创新技术与本土资源，积极推动创新靶向放射性治疗产品在中国市场的研究和商业化，有效确保可持续性创新，着力推动放射药物未来在中国的发展和进步，以新质生产力为公司和行业带来新的发展动能。84来源：公司官网，沙利文分析行稳致远，执行团队定义行业新标杆艾博兹医药的创始团队与管理团队在生命科学领域拥有丰富的经验，在包括TRT在内的肿瘤治疗的基础研究、产业转化、临床前研发、临床研究、商业化、投融资方面均有充分的专业知识和执行经验。这些深厚的背景和资历，正在极大促进艾博兹医药的战略发展和研发创新。艾博兹医药的目标鼓舞和驱动着全体成员，以科学为基础、为患者带来改变生活的突破创新，通过拯救生命，为人类的健康创造一个可持续的未来。踏浪前行，顶尖机构积极参与艾博兹医药的主要投资方，既包括Rayz Investments，也有国内外顶尖生命科学投资财团加盟，维梧资本（Vivo Capital）和尚珹资本（AdvanTech Capital）共同领投，南丰生命科学（Nan Fung Life Sciences）、鼎 丰 生 科 资 本（PivotalBioventure Partners China）、venBio Partners、SamsaraBioCapital，以及Venrock Healthcare Capital Partners等机构参与投资。勇毅前行，领导中国靶向放射治疗新篇章2023年9月，艾博兹医药顺利获得四川省主管部门批复，获准在成都市建设研发生产基地，预计投资规模约1亿美元。该项目将主要用于多个在研TRT产品的研发和生产，批复涵盖了包括Ac-225、Lu-177在内的的多种核素。这一生产基地的落成运行为中国患者提供了靶向放射性疗法的新选择。2022年12月，艾博兹医药与永核药业双方就系列靶向放射治疗药物的研发和委托生产签署合作协议，永核作为艾博兹医药的CDMO合作伙伴，为其提供靶向放射治疗药物从临床前阶段到临床阶段的研发与cGMP生产服务。主要投资方85中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023公司简介 远大医药远大医药（股票代码：00512.HK）是一家集制药科技、放射性药物抗肿瘤诊疗及心脑血管精准介入诊疗科技、生物科技于一体的科技创新型国际化医药企业。在放射性药物抗肿瘤诊疗板块，远大医药已实现研发、生产、销售、监管资质等多个环节的全方位布局，建立了完整的产业链。目前已储备10多款创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在內6种核素，覆盖肝癌、前列腺癌、脑癌等在内的8个癌种。远大医药的钇90Y微球注射液于2022年获NMPA批准上市，用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移(mCRC)患者。远大医药放射性药物产品管线公司简介 东诚药业 烟台东诚药业集团股份有限公司成立于1998年，2012年5月在深交所上市（股票代码002675），现已成为一家覆盖原料药、制剂、核医疗、大健康四大领域，融药品研发、生产、销售于一体的大型制药企业集团。公司已建成国内领先的放射性药品生产配送网络；在售产品已实现“筛查诊断治疗”全覆盖；在研的多个创新品种处于临床前和临床试验阶段；目前已初步形成稳定核素供应平台、药物孵化平台、转化服务平台、生产配送平台、诊疗营销平台五大平台，基本完成从原料供应、研发、临床转化、生产、销售的核医疗全产业链布局，构建了完整的东诚药业核医疗生态圈。核医学板块子公司包括成都云克药业、上海益泰医药、GMS（中国）、安迪科、东诚欣科、东诚益泰、米度生物等。高技术壁垒的全产业链核医药生态网络丰富的产品线布局 公司在核医药领域初步完成了产品线的布局，聚焦于肿瘤、神经退行性疾病、心脑血管疾病等重点领域，形成“筛查诊断治疗”放射性药品全覆盖。现有产品覆盖了国内主流核医药品种。中国放射性药物领域部分公司介绍 远大医药、东诚药业85来源：公司官网，公司年报，沙利文分析放射性药物分类产品同位素适应症研发状态治疗用放射性药物钇90Y微球注射液90Y结直肠癌肝转移国内、海外均已批准上市TLX250镥177Lu吉伦妥昔单抗（177Lu-girentuximab）177Lu肾透明细胞癌海外II期临床TLX101（131I-IPA）碘131I-IPA注射液131I脑胶质瘤国内I期临床/海外II期临床TLX591（177Lu-rosopatamab）177Lu前列腺癌海外II期临床ITM-11（177Lu-Edotreotide）177Lu神经内分泌瘤国内I期临床/海外III期临床诊断用放射性药物TLX591-CDx（68Ga-PSMA-11）68Ga前列腺癌国内III期临床海外已批准上市TLX250-CDx 锆89Zr吉伦妥昔单抗（89Zr-girentuximab）89Zr肾透明细胞癌国内III期临床/海外III期临床TLX599-CDx（99mTc-iPSMA）99mTc前列腺癌海外I期临床TOCscan（68Ga-Edotreotide）68Ga神经内分泌瘤海外III期临床掌握学术前沿信息公司加强与及时了解国际核素药物研发新动态，加强与国际知名核素药物企业合作，共同促进核医药产业的发展；学术前沿信息的掌握，为公司的核心竞争力的提升奠定了基础网络化生产布局驱动截止2023年8月，公司正电子类放射性药物生产中心投入运营2个，截止到披露日，公司已投入运营7个以单光子药物为主的放射性药物生产中心，20个正电子为主的放射性药物生产中心，2个其他运营中心。86中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023公司简介 先通医药北京先通国际医药科技股份有限公司（简称“先通医药”）是中国创新放射性药物领域领先企业，专注于放射性药物研发创新及落地应用以改善患者的健康水平。先通医药于2014年正式开展新一代放射性药物研发，总部位于北京，在上海设有研发中心，在江苏、广东、四川建设有现代化放射性药物智能生产基地；同时，在美国设有分支机构，并与十几家跨国药企达成战略合作。全球放射性药物主要应用于神经、心血管、肿瘤三大疾病领域，先通医药已实现全面布局，并拥有20 精准诊断和靶向治疗放射性药物研发管线。凭借自身研发优势，先通医药获得了投资机构的青睐，2020年4月至今，已成功募资超20亿元人民币，未来不久将登陆主要资本市场，成为中国放射性药物领域的创新力量。先通医药业务简介先通医药采取“治疗为主，诊断先行，风险收益平衡”的药物开发策略，已率先布局了20 靶向治疗和精准诊断的创新放射性药物管线，多个管线进入临床阶段并在快速推进中。2023年，先通医药的A-PET显像剂欧韦宁氟18F贝他苯注射液获NMPA批准，可实现早期、精准、无创的AD诊断，填补了我国在AD领域A-PET诊断显像剂的市场空白。放射性药物产品布局先通医药已在四川、广东、江苏建立了自己的现代化放射性药物智能生产基地，生产配送网络覆盖全国主要地区。目前，先通医药已与国内具有核医学科的约200家医院建立了合作关系，并组建了放射性药品领域国内首支专业的学术推广队伍，以药物特性和临床医学使用价值为核心，通过学术科普、专家合作、论坛沙龙等多样化的方式，为放射性药物在我国的临床应用创造新的机会。放射性药物生产布局中国放射性药物领域部分公司介绍 先通医药、智核生物来源：公司官网，沙利文分析86项目靶点同位素适应症商业化权益 临床前IND阶段 临床I期临床II期 临床III期BLA核医学相关药物SNA001TSHR无甲状腺癌放射性碘治疗全球甲状腺癌放射性碘诊断全球肿瘤诊断放射性显影剂SNA002PD-L168Ga实体瘤全球SNA006CD868Ga实体瘤全球SNA018Her299mTC/68Ga乳腺癌/胃癌中国肿瘤治疗放射性药物SNA004-177Lu实体瘤全球诊疗一体化SNA011-68Ga 177Lu实体瘤全球SNA017-68Ga 177Lu实体瘤全球公司简介 智核生物智核生物成立于2015年，致力于为全球患者提供创新性的放射性核素诊疗药物，产品覆盖甲状腺癌、乳腺癌、肿瘤放射性核素诊断药物与治疗药物等领域。首个针对甲状腺癌放射性碘治疗的重组人促甲状腺激素(SNA001)已递交新药上市申请并获得正式受理，预计2024年一季度获批上市，填补中国大陆用药空白。此外，多个创新的针对肿瘤的放射性显影药物已经逐步进入临床，其中首个自主研发的靶向PD-L1的放射性核素标记的显影剂（SNA002)已获得中美临床试验申请批准，并已开展临床I期试验。多个国内研究机构正在开展关于靶向CD8T细胞的放射性核素标记的显影剂（SNA006）相关IIT试验。智核生物产品管线87中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023中国放射性药物领域部分公司介绍 晶核生物、核欣医药来源：公司官网，沙利文分析87公司简介 核欣医药核欣医药于2020年8月在太仓生物医药产业园注册成立，2021年3月完成天使轮融资，于2021年7月在七溪生物硅谷建成1500的研发中心，致力于成为国内外领先的靶向诊断治疗一体化放射性药物创新企业。2023年1月，公司获得超亿元A轮投资。核欣医药汇集了国内外创新放射性药物研发与转化的专家，拥有丰富新药开发成功经验的运营团队，员工平均从业经验14年以上。核欣医药研发产品的主要适应症是多种复发及难治性肿瘤，拥有全球首创的双靶点放射诊断治疗一体化专利技术，首个产品68Ga-HX01项目已于2022年6月获得了国家药监局（NMPA）的药物临床试验通知书，是全球首个获得临床批件的双靶点放射性药物产品、国内首批创新性68Ga药物，其配套的靶向治疗产品177Lu-HX02正在开展IIT研究，计划于2024年底提交IND。第2对诊疗一体化产品，针对胃肠道肿瘤，正在进行IIT研究。其他多个管线处于早期研发中。核欣医药进入临床试验阶段的研发管线药物名称靶点适应症研发状态68Ga-HX01整合素v3/CD13用于正电子发射断层显像（PET），靶向表达整合素v3和/或CD13受体的肿瘤临床I期公司简介 晶核生物晶核生物成立于2021年，是一家专注可视化诊疗一体靶向放射性核素疗法（TRT）开发的创新型药企。联合创始团队来自知名国际药企，具有多个创新核药开发并成功上市的经验。公司已建立起J-Linker多功能偶联平台;配体筛选平台;同位素标记平台及分子影像评价平台，加速创新核药的研发。公司产品管线中，进展最快的JH02项目已于2023年6月获得CDE和FDA 临床试验批准，进入临床开发阶段。后续多个项目进入IND申报阶段。晶核生物在研管线项目类别配体类型分子筛选PCC分子INDI期临床前列腺癌JH02治疗药多肽/小分子实体瘤JH03诊断药JH04治疗药实体瘤JH0X1诊断药JH0X2治疗药实体瘤JH0X3诊断药JH0X4治疗药88中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023参考资料881核医学第三版；作者：张永学,高再荣；ISBN：97870304819862 Filippi L,Chiaravalloti A,Schillaci O,et al.Theranostic approaches in nuclear medicine:current status and future prospectsJ.Expert Rev Med Devices,2020,17:331-343.doi:10.1080/17434440.2020.17413483 Jokar N,Assadi M,Yordanova A,et al.Bench-to-Bedside Theranostics in Nuclear MedicineJ.Curr Pharm Des,2020,26:3804-3811.doi:10.2174/662002181043134陈跃.我国诊疗一体化核素及放射性药物临床应用与展望J.协和医学杂志,2022,13(2):187-191.doi:10.12290/xhyxzz.2021-05575 Chapter IFood and Drug Administration Department of Health and Human Services Subchapter Ddrugs for humanuseDB/OL20170805.https:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=310.3.6 Neels,O.,Patt,M.&Decristoforo,C.Radionuclides:medicinal products or rather starting materials?.EJNMMI radiopharm.chem.4,22(2019).https:/doi.org/10.1186/s41181-019-0074-37 EDQM.European Pharmacopoeia 9th edition.General text 5.19.Extemporaneous preparation of radiopharmaceuticals.2019.8EuropeanMedicinesAgency.GuidelineonRadiopharmaceuticals,https:/www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-radiopharmaceuticals-revision-1_en.pdf.Accessed 29 Apr 2019.9 Fanti 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and the Council of the European Union.Regulation 536/2014 of the European Parliament and of theCouncil of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use.Off J Eur Union.2014:L158/176 https:/eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02014R&from=EN.Accessed 29 Apr 2019.14 黄立群,许文黎,尹晶晶,等.美国FDA放射性药物管理体系简介 J.中华核医学与分子影像杂志,2018,38(12):810-812.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2018.12.00989中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书|2023参考资料8915 US.Food and Drug Administration.Guidance for industry developing medical imaging drug and biological products part 1:conducting safety assessments S.MD:FDA,2004.16 US.Food and Drug Administration.Guidance for industry developing medical imaging drug and biological products part 2:clinical indications S.MD:FDA,2004.17 GorovetsA,MarzellaL,RievesD,et al.Efficacy considerations for U.S.Food and Drug Administration approval of diagnosticradiopharmaceuticalsJ.J Nucl Med,2013,54(8):1479-1484.DOI:10.2967/jnumed.112.117804.18 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敬请参阅最后一页特别声明 1 核心观点 药店行业药店行业需求刚性，需求刚性，整体规模稳步增长。整体规模稳步增长。药店行业属于医药产业链的下游，直接面对消费者，主要负责药品的零售和分销，提供药学服务，并.

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2 0 2 3 年深度行业分析研究报告Contents0101细胞培养基品类众多，显著影响生物制品的生产成本细胞培养基品类众多，显著影响生物制品的生产成本0404生物药生产“降本增效”开启国产培养基出. 

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